阿莫西林在獸醫(yī)臨床的應用研究進展

孔 博，尹相吉，錢常歡，施宇博，龐維鵬，溫路路，孟小賓，栗棲鳳，李亞玲，劉愛玲，崔 平

［1.河北北方學院，河北 張家口 075000；2.天津渤海農(nóng)牧產(chǎn)業(yè)聯(lián)合研究院有限公司，天津 300300；3.瑞普（天津）生物藥業(yè)有限公司，天津 300302］

阿莫西林（amoxicillin，AMO）是一種在天然青霉素的基礎(chǔ)上人工合成的半合成抗生素， 是氨芐西林對羥基同系物［1］。 阿莫西林較傳統(tǒng)的注射青霉素應用更為普遍， 對革蘭陰性菌的抗菌活性強于青霉素。 因其具有耐酸性強、殺菌效果好、抗菌譜廣、易溶于水、劑型多樣等優(yōu)點，被廣泛應用于獸醫(yī)臨床。 目前，在動物生產(chǎn)領(lǐng)域，存在重復使用單一種類抗菌藥物或多種抗菌藥物混合使用不科學、不合理的情況，增加了動物源細菌耐藥性產(chǎn)生和傳播的風險， 給動物細菌感染性疾病治療帶來了困擾，同時也對公共衛(wèi)生安全造成了嚴重威脅，因此，在獸醫(yī)臨床中，抗菌藥物的使用應科學、合理，從而避免抗菌藥物的濫用以及細菌耐藥。筆者結(jié)合國內(nèi)外研究現(xiàn)狀， 從動物用阿莫西林的理化特性、抗菌機理、安全性以及在獸醫(yī)臨床的應用效果等方面進行綜述， 以期為該抗菌藥物在獸醫(yī)臨床的科學合理使用提供參考。

1 理化特性

阿莫西林是一種半合成青霉素類抗生素，又稱羥氨芐青霉素，呈白色粉末狀，可微溶于水，不溶于乙醇，味微苦。 化學成分分析表明，其結(jié)構(gòu)為腺嘌呤核糖核苷酸，側(cè)鏈苯環(huán)上多一個羥基，與腺嘌呤核糖核苷酸藥物性質(zhì)基本相同， 屬于有氨基側(cè)鏈的青霉素。

2 藥理作用及機理

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物因抗菌譜廣、抗菌活性顯著，被認為是獸醫(yī)臨床最常用的抗菌藥物［2］。 在該類藥物中， 臨床應用較多的是阿莫西林， 耐酸性強，口服吸收效果好，對胃腸道無明顯副作用，藥物代謝達峰時間為1～2 h，在體內(nèi)吸收迅速、分布廣泛、代謝快、生物利用度高。 阿莫西林是通過抑制細菌細胞壁的合成發(fā)揮殺菌作用， 對大多數(shù)的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有殺滅作用， 包括肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌等。

阿莫西林耐酸性強， 口服后在胃腸道內(nèi)吸收效果好［3］。 在抗菌治療中，6-氨基青霉烷酸是阿莫西林的主要成分之一，含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，可抑制細菌細胞壁內(nèi)酶的活性， 選擇性地結(jié)合細胞壁上的靶分子青霉素結(jié)合蛋白， 并抑制細菌細胞壁黏肽的合成［4］。 部分青霉素結(jié)合蛋白屬于自溶酶，該酶一旦被激活會使菌體細胞裂解。 阿莫西林屬于繁殖期殺菌劑，通過抑制這些自溶酶，使細胞分裂延遲［5］，干擾細菌細胞壁黏肽的合成［6］。 阿莫西林穿透細胞壁的能力強，動物在服用阿莫西林后，藥物可穿透細菌的細胞壁，進入菌體內(nèi)部，藥物中的內(nèi)酰胺基迅速水解，形成肽鍵，有效抑制細胞壁黏肽合成酶的活性［7］，從而抑制細菌細胞壁肽聚糖的合成，繼而抑制細菌合成細胞壁。 同時，細菌由于無法形成細胞壁，滲透屏障遭到破壞，水分大量滲入細菌內(nèi)部， 細菌因大量吸水而出現(xiàn)膨脹、裂解，從而發(fā)揮有效滅菌作用［8-9］。

3 安全性

馬衍平［10］通過開展阿莫西林克拉維酸鉀對小鼠的急性毒性試驗， 測定了阿莫西林克拉維酸鉀的半數(shù)致死量。 按照0.4 mL/（10 g·BW）給小鼠灌胃不同濃度的阿莫西林，連續(xù)給藥7 d 后，小鼠未死亡且內(nèi)臟器官未發(fā)生病變， 測得其最大耐受量為5 000 mg/（kg·BW）， 相當于臨床推薦劑量的400 倍。 試驗結(jié)果表明，阿莫西林克拉維酸鉀無明顯的毒性，是一種安全、低毒的藥物。

De Sousa 等［11］通過評估不同濃度的阿莫西林對黑腹果蠅上皮腫瘤的致癌和遺傳毒性， 將100只幼蟲轉(zhuǎn)移到裝有1.5 g 馬鈴薯和5 mL 不同濃度阿莫西林的小瓶中，作用48 h 后，果蠅全部存活且未體現(xiàn)致癌效應， 表明阿莫西林無致癌或遺傳毒性。

4 獸醫(yī)臨床應用

4.1 阿莫西林治療動物鏈球菌感染

阿莫西林可以用于治療和控制豬鏈球菌性全身感染及敗血癥， 空氣接觸或扁桃體感染多引起10～21 日齡仔豬發(fā)病，感染部位多發(fā)于關(guān)節(jié)、腦膜或心臟瓣膜，嚴重者可導致敗血癥［12］。豬鏈球菌的血清型有35 種，對家畜進行某一血清型的疫苗接種較為困難， 使用抗菌藥物治療鏈球菌病是目前主要的治療方法。 阿莫西林對豬鏈球菌的最小抑菌濃度為0.06 μg/mL， 表明豬鏈球菌對阿莫西林等青霉素類抗菌藥物較為敏感。因此，臨床上病豬多使用注射用青霉素進行治療， 部分豬場通過阿莫西林飲水給藥進行治療。 由于阿莫西林在酸性環(huán)境中比較穩(wěn)定， 采用酸化的阿莫西林對豬鏈球菌病進行早期治療效果較好， 有效率為95.0%～96.6%，治愈率為92.1%～93.3%［13］。 對于關(guān)節(jié)炎型豬鏈球菌病來說，病程長，不易治愈，可使用阿莫西林注射劑對病豬關(guān)節(jié)腔進行局部注射給藥，療效顯著。

4.2 阿莫西林治療大腸桿菌引起的腸道感染

在獸醫(yī)臨床上， 阿莫西林多與其他藥物聯(lián)合應用。 阿莫西林與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)用不僅可以降低細菌產(chǎn)生耐藥性的概率， 還可增加藥物療效。 陳志華等［14］研究了阿莫西林聯(lián)合舒巴坦對鴨大腸桿菌病的臨床療效， 通過體外抑菌試驗和體內(nèi)療效試驗， 證實阿莫西林與舒巴坦聯(lián)用能夠使最小抑菌濃度明顯下降， 最小抑菌濃度較阿莫西林降低了64 倍， 藥物增效幾十倍甚至幾百倍，同時會使產(chǎn)酶菌株重新恢復對藥物的敏感性， 治愈率可達92.5%。 舒巴坦屬β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過與阿莫西林結(jié)合可形成乙?；笍秃衔铮?使細菌內(nèi)部酶失活，快速、有效地殺滅細菌，達到抗菌消炎的效果［15］。 耿雅麗等［16］對臨床上致病性大腸桿菌病，如仔豬黃痢、仔豬白痢以及水腫病進行研究， 與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸鉀聯(lián)合使用，對仔豬6～9 mg/kg（以阿莫西林計）連續(xù)5 d 肌內(nèi)注射，結(jié)果表明，阿莫西林克拉維酸鉀可以有效治療大腸桿菌引起的仔豬腹瀉， 抗菌效果顯著。 此外， 阿莫西林對于動物出血性胃腸炎具有一定的治療效果。 Unterer 等［17］對患有出血性胃腸炎的犬使用阿莫西林克拉維酸鉀進行治療效果顯著，治療后患病犬體溫恢復正常，嘔吐、腹瀉等癥狀明顯改善，食欲恢復且無不良反應，有效抑制了腸道病原微生物的繁殖。

4.3 阿莫西林治療細菌性奶牛乳房炎

細菌性奶牛乳房炎的病原主要有金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和無乳鏈球菌等［18］，在患病乳區(qū)注射抗菌藥物可使感染部位獲得高濃度藥物， 進而達到更好的治療效果，并防止健康組織殘留。阿莫西林單獨或聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對治療細菌性乳房炎具有較高的應用價值［19］。 隋國燕等［20］通過使用復方阿莫西林乳房注入劑對感染乳區(qū)進行注射給藥，停藥后，病原清除率高達94%，說明阿莫西林對病原菌具有較好的清除作用。 復方阿莫西林乳房注入劑由阿莫西林、 舒巴坦及潑尼松龍復合而成，能夠有效抑制病原菌，增強阿莫西林的抗菌活性和敏感性， 有效緩解由乳房炎引起的紅腫熱痛現(xiàn)象，對乳房炎具有良好的治療效果。

4.4 阿莫西林治療尿路感染

細菌性尿路感染是寵物常見的臨床疾病，寵物犬發(fā)病較多，貓發(fā)生尿路感染相對較少［21］。在犬和貓上， 由于動物機體泌尿生殖系統(tǒng)異?；蛘邉游餀C體免疫力較差， 大腸桿菌等致病菌侵入泌尿系統(tǒng)，造成尿路感染。大多數(shù)尿路感染由單一的細菌病原體引起，大腸桿菌最為常見［22］。阿莫西林對于患有散發(fā)性細菌性膀胱炎的犬和貓效果顯著，但單獨使用阿莫西林效果欠佳，臨床上多將阿莫西林和克拉維酸鉀聯(lián)合應用對其進行治療［23］。

4.5 阿莫西林治療呼吸道感染

Litster 等［24］比較了阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢菌素和強力霉素對貓上呼吸道感染的臨床療效，按照藥物種類分為3 個治療組，阿莫西林克拉維酸鉀和強力霉素組的貓臨床好轉(zhuǎn)情況及攝食量等各項指標均優(yōu)于頭孢菌素組， 表明阿莫西林克拉維酸鉀和強力霉素對治療貓上呼吸道感染均具有良好的效果。此外，使用阿莫西林對患有胸膜肺炎放線桿菌、 多殺性巴氏桿菌等感染引起的豬呼吸道疾病的病豬進行治療，也具有良好的效果，表明阿莫西林能有效殺滅胸膜肺炎放線桿菌、 多殺性巴氏桿菌等多種致病菌， 阿莫西林在治療和預防細菌性呼吸道感染中發(fā)揮著重要作用， 對于高水平耐藥菌來說， 阿莫西林可結(jié)合克拉維酸鉀聯(lián)合應用進行治療［12］。

4.6 阿莫西林治療其他細菌感染性疾病

國外獸醫(yī)將阿莫西林作為預防牛剖腹產(chǎn)手術(shù)術(shù)后感染的主要藥物，通過對牛感染區(qū)局部給藥，使藥物在感染區(qū)發(fā)揮作用從而達到快速抗菌消炎的效果［25］。大腸桿菌、豬鏈球菌和腸球菌是引起臍帶感染常見的細菌， 對新生仔豬使用高劑量的阿莫西林，可預防仔豬早期臍帶感染，降低臍帶疝的發(fā)病率。此外，對于敏感菌引起的疾病能直接使用阿莫西林進行治療。 蔣增海等［26］在進行育肥豬急性豬丹毒感染的診治研究中， 通過對病豬肌肉注射青霉素以及在飼料中添加阿莫西林可溶性粉，豬急性豬丹毒病癥得到了有效控制， 有效降低了豬場的損失。青霉素類藥物因半衰期較短，采用肌肉注射的方式，藥物作用時間快，同時在飼料中添加阿莫西林可溶性粉，增加了復配藥物，可以有效延長和增強藥效。

5 阿莫西林對腸道微生物群的影響

Connelly 等［27］開發(fā)了β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物在豬體內(nèi)的腸道微生物模型， 給豬口服阿莫西林，觀察腸道微生物的變化。 結(jié)果顯示，阿莫西林可誘導豬腸道微生物群顯著變化，引起腸道生態(tài)菌群失調(diào)，出現(xiàn)抗菌藥物耐藥性基因群體。 口服阿莫西林的豬，糞便中共生乳桿菌、糞桿菌、巨球藻和草酸桿菌屬的豐度降低，嗜酸乳桿菌、約氏乳桿菌、普拉梭菌、艾氏乳桿菌等變化最大，嗜酸乳桿菌水平降低了2.5 倍，其他菌也有所降低。 有研究報道［28］，健康成年犬口服阿莫西林4～7 d 后，糞便微生物群中大腸桿菌表現(xiàn)出多種抗菌藥物的耐藥性。 以上研究結(jié)果表明，在動物機體健康狀態(tài)下，服用阿莫西林會導致腸道生態(tài)平衡向革蘭陰性菌群轉(zhuǎn)變，造成生態(tài)菌群失調(diào)，進而導致微生物系統(tǒng)紊亂。

6 小結(jié)

無論是阿莫西林單方藥物還是復方藥物，在臨床上進行疾病治療時，發(fā)揮作用的主要成分仍然是阿莫西林， 對敏感菌引起的各種細菌感染性疾病都具有較好的預防和治療效果， 但應注意對癥治療，避免因不合理用藥導致耐藥現(xiàn)象的發(fā)生。