嘌呤P2X7受體在視網(wǎng)膜變性類疾病中的作用研究進(jìn)展△

祁玉麟 葉河江

視網(wǎng)膜變性類疾病[如視網(wǎng)膜色素變性(RP)、年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)等]、青光眼等眼病共同的病理改變?yōu)楦泄饧?xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞等視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞的損傷和變性凋亡[1-2]。目前，三磷酸腺苷(ATP)及嘌呤能離子通道型7(P2X7)受體在神經(jīng)性疼痛、阿爾茨海默病、帕金森病、脊髓損傷及多發(fā)性硬化等神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用而成為研究的焦點(diǎn)[3-6]，P2X7受體介導(dǎo)的信號異常表達(dá)或激活與神經(jīng)退行性及炎癥疾病的病變過程相關(guān)。視網(wǎng)膜作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)向外延伸的一部分，P2X7受體在視網(wǎng)膜多種類型的細(xì)胞中表達(dá)，ATP通過對P2X7受體的作用來調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜中一系列細(xì)胞功能。P2X7受體功能異?？赡軐?dǎo)致青光眼和遺傳性視網(wǎng)膜退化中神經(jīng)元細(xì)胞喪失，以及AMD和DR視網(wǎng)膜的炎癥反應(yīng)[7-9]，而調(diào)控P2X7受體功能可能在防止視網(wǎng)膜神經(jīng)元喪失、減輕與視網(wǎng)膜疾病相關(guān)的炎癥或改變免疫細(xì)胞吞噬作用等方面發(fā)揮作用。本文對近年來嘌呤P2X7受體在視網(wǎng)膜變性類疾病中的作用進(jìn)行綜述。

1 P2X7受體的結(jié)構(gòu)及功能

ATP及其降解產(chǎn)物是體內(nèi)重要的信息傳遞分子，在應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)高濃度的ATP被釋放到胞外環(huán)境中，作用于配體門控離子通道(P2X1-7)受體[10]和代謝型G蛋白連接的嘌呤能受體(P2Y12,4,6,11-14)[11]。作為P2嘌呤家族受體的成員之一，P2X7受體由595個(gè)氨基酸殘基組成，具有兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)、一個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)由N端和C端組成[12]，C端區(qū)在P2X受體家族中最長，與其他蛋白無同源性，帶有蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的結(jié)合基序，此特殊結(jié)構(gòu)使P2X7受體具有獨(dú)特的分子功能，能通過擴(kuò)展N端的胞質(zhì)尾區(qū)引起質(zhì)膜滲透障礙，導(dǎo)致細(xì)胞毒性及凋亡[13]。P2X7受體是P2X受體家族的最后一個(gè)成員，與嘌呤家族其他配體門控離子通道不同，其獨(dú)特之處在于：首先，P2X7受體是對ATP敏感性最低的亞型，相較于其他P2X受體需要更高濃度的ATP來激活，其可根據(jù)ATP激活的濃度和持續(xù)時(shí)間來介導(dǎo)不同的功能[14]；其次，P2X7是唯一不僅可滲透小分子陽離子，還可以通過應(yīng)用激動劑暫時(shí)打開滲透無機(jī)大分子的亞型。P2X7受體的最初激活可導(dǎo)致非選擇性胞膜孔道的開放，允許Na+、Ca2+內(nèi)流和K+外流，對Ca2+具有顯著的滲透性[15]。在低二價(jià)陽離子或持續(xù)性刺激活化則可導(dǎo)致跨膜孔道的形成，可通過相對分子質(zhì)量低于900的親水性分子參與相應(yīng)的病理生理過程[16-17]。

2 P2X7受體在視網(wǎng)膜中的分布

細(xì)胞中ATP代謝介導(dǎo)視網(wǎng)膜的病理過程，在視網(wǎng)膜中也檢測到幾種P2受體的表達(dá)[18]。研究顯示，P2X7受體可在視網(wǎng)膜多種類型的細(xì)胞中表達(dá)，包括神經(jīng)元細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞和血管細(xì)胞[4,8]。在成年鼠視網(wǎng)膜的內(nèi)核層和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層的許多細(xì)胞上均可檢測到免疫標(biāo)記的P2X7受體，也發(fā)現(xiàn)其存在于視桿及雙極細(xì)胞中[8]。視網(wǎng)膜神經(jīng)元包括感光細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)和腺分泌細(xì)胞，它們均表達(dá)P2X7受體[8]。有研究者通過應(yīng)用P2X7激動劑BzATP[19]或敲除小鼠基因[8]進(jìn)一步證明了P2X7受體在感光細(xì)胞中的表達(dá)及作用。

除了在神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)外，P2X7受體在視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞中也有表達(dá)。視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞對維持視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，在疾病過程中具有關(guān)鍵作用。研究表明，視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞中也表達(dá)P2X7受體[8,20-21]，激活P2X7受體可調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞膠質(zhì)增生改變和功能障礙。同樣，P2X7受體激動劑可增加視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞激活及釋放白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)損傷視網(wǎng)膜細(xì)胞。在病理?xiàng)l件下，P2X7受體的表達(dá)上調(diào)使視網(wǎng)膜神經(jīng)元易于受損，因此靶向 P2X7 受體可作為治療視網(wǎng)膜疾病的手段[22]。

3 P2X7受體在視網(wǎng)膜變性類疾病中的作用

3.1 P2X7受體介導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞的損傷及凋亡

3.1.1 感光細(xì)胞感光細(xì)胞包含視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞，二者感知并傳遞光刺激，在視覺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中具有重要作用。視網(wǎng)膜嘌呤能信號異?？赡軙绊懜泄饧?xì)胞的完整性和功能。ATP是P2X7受體的內(nèi)源性激動劑[23]，在正常生理?xiàng)l件下,細(xì)胞外二價(jià)陽離子濃度和細(xì)胞外低濃度的ATP維持低水平的P2X7受體活性[24]。P2X7受體在低濃度ATP中不激活，而應(yīng)激狀態(tài)下RPE細(xì)胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞均可釋放大量ATP激活RPE細(xì)胞及感光細(xì)胞上的P2X7受體[24-25]。一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)，加入P2X7受體激動劑BzATP后視網(wǎng)膜感光細(xì)胞出現(xiàn)死亡率的增加[19]，伴隨Caspase-8/-9的激活和促凋亡因子的形成及轉(zhuǎn)移。同樣在動物實(shí)驗(yàn)中，于嚙齒動物或貓的玻璃體內(nèi)注射高濃度ATP導(dǎo)致其視網(wǎng)膜感光細(xì)胞快速及持續(xù)性丟失[26-27]。

感光細(xì)胞表達(dá)P2X7受體，P2X7受體激活介導(dǎo)了感光細(xì)胞凋亡，而敲除P2X7受體或采用P2X7拮抗劑治療則抑制其視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的死亡[19]。在RP小鼠模型感光細(xì)胞變性期間，視網(wǎng)膜中P2X7受體mRNA表達(dá)上調(diào)[28]。玻璃體內(nèi)注射ATP導(dǎo)致大鼠視網(wǎng)膜中感光細(xì)胞的持續(xù)凋亡，而使用P2X7受體拮抗劑則明顯減少感光細(xì)胞凋亡。在RP模型rd1小鼠中使用嘌呤能拮抗劑吡哆醛衍生物(PPADS)可減少約30%的感光細(xì)胞死亡[26]。同樣，滲出型AMD中感光細(xì)胞丟失伴隨視網(wǎng)膜下出血，在視網(wǎng)膜下出血小鼠模型中采用P2X7受體拮抗劑Brilliant Blue G(BBG)治療可起到保護(hù)作用，阻止晚期AMD視網(wǎng)膜下出血引起的感光細(xì)胞死亡[29]。這些研究結(jié)果表明，P2X7受體在感光細(xì)胞死亡中的作用及其受體拮抗劑可能具有一定的保護(hù)作用。

3.1.2 RPE細(xì)胞RPE細(xì)胞在視網(wǎng)膜外層形成血-視網(wǎng)膜屏障，其向內(nèi)緊鄰視網(wǎng)膜光感受器的外段，為相鄰的光感受器提供多種支持功能，向外則與脈絡(luò)膜供血相鄰[30]。RPE細(xì)胞損傷是AMD病理改變的始動環(huán)節(jié)。研究表明，P2X7受體參與AMD氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等過程，P2X7受體激活引起Ca2+穩(wěn)態(tài)失常也是AMD形成的可能原因[31]。也有研究指出，老年P(guān)2X7受體敲除小鼠表現(xiàn)出受體活性的改變以及早期AMD的特征[9]。當(dāng)組織受到炎癥、損傷、感染等刺激時(shí)會引起細(xì)胞外的ATP釋放增加，P2X7受體激活膜孔形成導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流，RPE細(xì)胞凋亡；同時(shí)，激活P2X7受體，釋放ROS刺激慢性氧化應(yīng)激發(fā)生，促使RPE細(xì)胞老化導(dǎo)致AMD發(fā)生。也有研究表明，P2X7受體介導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活引起RPE細(xì)胞死亡和地圖樣萎縮，參與干性AMD的發(fā)生[32]。此外，在ABCA4-/-RP小鼠模型中，激活P2X7受體導(dǎo)致RPE細(xì)胞通過涉及Ca2+流入的過程釋放IL-6，在細(xì)胞外高ATP濃度條件下增加RPE細(xì)胞中的炎癥或保護(hù)性信號傳導(dǎo)，而使用P2X7R拮抗劑 A438079、A839977及AZ10606120 則抑制IL-6的釋放[33]。因此，阻斷P2X7受體的激活可能對RPE細(xì)胞的功能起到保護(hù)作用。

3.1.3 RGC細(xì)胞外ATP濃度改變和P2X7受體激活可導(dǎo)致RGCs的病理性喪失和視網(wǎng)膜功能障礙[34-37]。在DR模型鼠中Müller細(xì)胞釋放ATP通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞上P2X7受體及其隨后炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)RGCs凋亡[38]。RGCs損傷死亡也與青光眼患者視力喪失密切相關(guān)，有研究指出ATP誘導(dǎo)的P2X7受體活化是青光眼的發(fā)病機(jī)制[39]，ATP水平伴隨眼壓的增加而上升，進(jìn)而激活RGCs上P2X7受體表達(dá)對RGCs產(chǎn)生有害作用[4]。P2X7受體介導(dǎo)缺氧或高眼壓誘導(dǎo)的RGCs死亡[7,40]，其活化后可促進(jìn)IL-18和IL-6等炎癥因子的釋放參與RGCs死亡，而RGCs的死亡可伴隨眼壓增高，進(jìn)而加劇P2X7受體的活化，導(dǎo)致炎癥因子表達(dá)上調(diào)，加速RGCs的死亡[37]。P2X7受體的激活增加可能與其他因素一起導(dǎo)致視網(wǎng)膜功能的變化和 RGCs的死亡[40]。此外，P2X7受體的異常激活通過依賴于細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加的方式導(dǎo)致RGCs死亡[34]，對年齡相關(guān)性青光眼神經(jīng)變性的遺傳小鼠(DBA/2J小鼠)模型采用P2X7受體拮抗劑治療，可顯著改善PERG信號，同時(shí)降低視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞激活，對RGCs具有神經(jīng)保護(hù)作用[41]。通過P2X7受體阻斷或基因敲除可延遲細(xì)胞死亡和減少吞噬小膠質(zhì)細(xì)胞的增加，保護(hù)RGCs免受視神經(jīng)的擠壓，因此阻斷P2X7受體激活對RGCs具有神經(jīng)保護(hù)作用。

3.2 P2X7受體調(diào)控視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞的作用

3.2.1 小膠質(zhì)細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞作為眼內(nèi)主要的固有免疫細(xì)胞，其過度激活促進(jìn)神經(jīng)毒性因子的釋放，如TNF-α、IL-1β、氧和氮自由基以及 Fas-配體，從而導(dǎo)致神經(jīng)元和感光細(xì)胞變性凋亡。Vessey等[8]在小鼠視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)P2X7受體，Gu等[25]也在靈長類動物眼的小膠質(zhì)細(xì)胞上檢測到P2X4和P2X7受體表達(dá)，兩種受體一旦被激活可能會導(dǎo)致先天吞噬作用的喪失并使個(gè)體易患AMD。在小鼠激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管(CNV)模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞累積激活并表達(dá)嘌呤能受體P2X4、P2X7、P2Y2和 P2Y12，運(yùn)用P2受體抑制劑可以顯著影響小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，抑制CNV的形成[21]。P2X7受體是ATP刺激視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞活化并分泌促炎細(xì)胞因子的關(guān)鍵，P2X7受體介導(dǎo)NLPR3信號通路調(diào)控視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞的活化增殖，促使其產(chǎn)生并釋放一些促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β等，導(dǎo)致RGCs損傷及凋亡[42]。

3.2.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞P2X7受體除了在膠質(zhì)細(xì)胞激活中發(fā)揮作用外，還可增加星形膠質(zhì)細(xì)胞中炎癥因子的啟動。視神經(jīng)盤中星形膠質(zhì)細(xì)胞通過Pannexin半通道釋放機(jī)械敏感性ATP，導(dǎo)致P2X7受體激活并通過NF-κB途徑引發(fā)炎癥信號[43]。P2X7 受體參與視網(wǎng)膜中星形膠質(zhì)細(xì)胞IL-6機(jī)械敏感性的上調(diào)和釋放，P2X7拮抗劑則可阻止星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹誘導(dǎo)的IL-6表達(dá)升高[44]。在慢性青光眼Tg-MYOC(Y437H)小鼠模型中，響應(yīng)于升高的眼壓，通過上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Pannexins半通道引起ATP 釋放，激活P2X7受體，增加視網(wǎng)膜細(xì)胞的死亡[45]

3.2.3 Müller細(xì)胞Müller細(xì)胞是視網(wǎng)膜上ATP的重要來源，其釋放的ATP是維持視網(wǎng)膜中水動力的關(guān)鍵，而阻止這種釋放會導(dǎo)致視網(wǎng)膜腫脹和水腫[20]。有研究表明，谷氨酸可以通過激活Müller細(xì)胞上的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)及非NMDA受體導(dǎo)致ATP的釋放[46]。P2X7受體激活促使Müller細(xì)胞去極化，從而降低谷氨酸攝取率，導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸水平升高，降低細(xì)胞外滲透壓和神經(jīng)元衍生的滲透劑的攝取，進(jìn)而引起Müller細(xì)胞腫脹和視網(wǎng)膜水腫。在大鼠玻璃體內(nèi)注射I 型代謝型谷氨酸受體激動劑(S)-3,5-二羥基苯基甘氨酸(DHPG)誘導(dǎo)Müller細(xì)胞激活增生，導(dǎo)致ATP 釋放增加[47]，可以通過上調(diào)P2X7受體表達(dá)導(dǎo)致RGC-5細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)ATP的有害作用，而加入P2X7受體阻斷劑后可以抑制Müller細(xì)胞激活，減少RGC的凋亡[48-49]。

3.3 P2X7受體調(diào)控視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)P2X7受體參與多種關(guān)鍵細(xì)胞因子分泌和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[50]。作為炎癥反應(yīng)中重要的參與者，炎癥因子在視網(wǎng)膜中異常聚集可能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成組織水腫、滲漏及無灌注區(qū)的形成。此外，炎癥反應(yīng)能夠降解血-視網(wǎng)膜屏障的完整性，進(jìn)而導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管阻塞和局部缺血[51]。P2X7受體的激活誘導(dǎo)Ca2+流入，促使NLRP3炎癥小體激活和IL-1β、IL-18的加速釋放，導(dǎo)致視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)和損傷[52]。研究表明DR復(fù)雜病理情況與病變部位炎癥因子的持續(xù)活化有關(guān)[53]。在DR模型中，P2X7受體激活調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的過度表達(dá)和釋放，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，破壞血-視網(wǎng)膜屏障的完整性，加重視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[54]。P2X7受體又可通過細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平介導(dǎo)周細(xì)胞的收縮，激活P2X7受體導(dǎo)致體外DR大鼠視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞釋放炎癥因子并促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致周細(xì)胞死亡，從而損害血-視網(wǎng)膜屏障的完整性，導(dǎo)致血管滲漏和黃斑水腫[55]。使用P2X7受體拮抗劑OxATP可以明顯減輕P2X7受體激動劑BzATP對視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞的毒性作用，提高細(xì)胞存活率[56]。

3.4 P2X7受體影響新生血管生成血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是視網(wǎng)膜血管損傷發(fā)生和進(jìn)展的核心因素，參與DR、AMD等許多視網(wǎng)膜疾病的發(fā)病機(jī)制。P2X7受體激活或過表達(dá)促進(jìn)VEGF的分泌和累積，從而促進(jìn)疾病過程中新生血管的生成。ATP 水平升高可能會促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和先天性免疫細(xì)胞中 P2X7受體介導(dǎo)的缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)活化，反過來又會促進(jìn)VEGF釋放和血管異常增殖[57]。VEGFA是DR的靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物，P2X7受體激動劑BzATP增加了體外視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中VEGFA mRNA的表達(dá)[58]。此外，P2X7受體激活引起NLRP3過度表達(dá)，在轉(zhuǎn)基因Akimba高血糖小鼠中NLRP3激活失調(diào)導(dǎo)致血管滲漏和視網(wǎng)膜新生血管形成[59]。而在STZ誘導(dǎo)的大鼠高血糖性視網(wǎng)膜病變模型中P2X7受體表達(dá)增加，運(yùn)用兩種不同的P2X7受體拮抗劑A740003或AZ10606120靶向抑制P2X7受體可有效降低血管通透性，減少VEGF和IL-6的釋放[60]。這些研究結(jié)果表明，靶向P2X7受體可能是抑制VEGF釋放的有效途徑。

4 P2X7受體調(diào)控神經(jīng)元細(xì)胞損傷相關(guān)機(jī)制通路

有研究表明P2X7受體的激活誘導(dǎo)許多細(xì)胞信號通路[61]。細(xì)胞外ATP和P2X7受體相結(jié)合產(chǎn)生寡聚化反應(yīng)，打開離子通道或膜孔后K+外流，這一變化激活重要的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體[62]。NRLP3炎癥小體的激活可增強(qiáng)炎癥及視網(wǎng)膜疾病中細(xì)胞死亡。NRLP3炎癥小體的激活與Caspase-1的裂解和促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-18的釋放有關(guān)。在CNV小鼠模型中，視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞激活并通過P2X7/NLRP3/Caspase-1炎癥小體通路參與CNV生成[63]。P2X7受體可以輔助NLRP3精確聚焦K+流出和Ca2+流入的位置，通過調(diào)節(jié)NLRP3的表達(dá)水平來放大促炎信號[64]。有研究指出P2X7R/NLRP3信號通路可影響視網(wǎng)膜組織導(dǎo)致DR的發(fā)生和進(jìn)展[65]。高糖條件下誘導(dǎo)組織缺血缺氧，可激活RPE細(xì)胞上P2X7受體,從而活化NLRP3炎性復(fù)合體,使其釋放炎性介質(zhì)發(fā)揮生物學(xué)作用[66]，通過下調(diào)DR小鼠視網(wǎng)膜中P2X7R/NLRP3通路蛋白表達(dá)可保護(hù)視網(wǎng)膜細(xì)胞[67]。此外，阻斷P2X7受體通過調(diào)控NLRP3及NF-κB信號通路可降低Caspase-1的表達(dá)，抑制ROS生成以及HIF-1α和VEGF表達(dá)來減輕視網(wǎng)膜炎癥和抑制新生血管形成，保護(hù)視網(wǎng)膜功能[68]；阻斷P2X7/NLRP3/Caspase-1信號及抑制下游IL-1β表達(dá)可減緩眼底玻璃疣沉積物現(xiàn)象，促進(jìn)AMD小鼠視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)恢復(fù)[69]。

此外，P2X7受體可激活小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致釋放溶酶體蛋白酶組織蛋白酶S釋放，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)元趨化因子CX3CL1/CX3CR1的參與并反饋給小膠質(zhì)細(xì)胞，在神經(jīng)元損傷性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用[70]。P2X7R/CX3CL1/CX3CR1信號通路激活小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)p38 MAPK蛋白磷酸化，隨后刺激釋放IL-6和IL-1β?lián)p傷神經(jīng)元細(xì)胞[71-72]，介導(dǎo)神經(jīng)元-小膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用。NMDA受體激活后大量 Ca2+內(nèi)流被認(rèn)為是視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞死亡的一種機(jī)制，P2X7 受體的激活參與了 NMDA受體介導(dǎo)的體內(nèi)大鼠視網(wǎng)膜組織損害和RGCs死亡。使用P2X7受體拮抗劑A438079、BBG防止NMDA誘導(dǎo)的SD大鼠視網(wǎng)膜損傷和抑制膠質(zhì)細(xì)胞對谷氨酸的攝取[73]。

5 小結(jié)

視網(wǎng)膜變性類疾病是嚴(yán)重致盲性眼病，感光細(xì)胞凋亡和視網(wǎng)膜神經(jīng)元進(jìn)行性退化會引起不可逆的視網(wǎng)膜損傷，然而目前尚無有效的治療方法。P2X7受體被認(rèn)為是多種眼部疾病的潛在藥理學(xué)靶點(diǎn)，P2X7受體激活與視網(wǎng)膜神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)，靶向P2X7受體的治療可發(fā)揮保護(hù)視網(wǎng)膜組織功能及神經(jīng)元細(xì)胞的作用。目前，運(yùn)用P2X7受體拮抗劑(如A438079、A839977、BBG和MRS 2540等)可防止視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞的損傷和凋亡[43-44,73-75]，其中BBG 也是眼科手術(shù)中的一種獲批佐劑藥物。阻斷P2X7受體及其介導(dǎo)的相關(guān)信號通路能夠抑制膠質(zhì)細(xì)胞激活，保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞，促使P2X7受體有望成為治療視網(wǎng)膜變性類疾病的一個(gè)重要新靶點(diǎn)。目前已經(jīng)開發(fā)出高選擇性小分子P2X7受體抑制劑，部分已被用于一些慢性炎癥疾病的 I期和II期臨床研究中測試并評估[76]。但是，P2X7受體與視網(wǎng)膜神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)系仍需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)進(jìn)行探索，對于全面認(rèn)識P2X7受體并驗(yàn)證其保護(hù)視網(wǎng)膜變性類疾病的作用及機(jī)制具有重要的意義。