角膜生物力學分析儀及微視野計在原發(fā)性開角型青光眼患者早期診斷與病情評估中的應用△

劉 欣 楊 琳 譚鳳玲 劉 暢 尚 玥 呂 勇

青光眼是一組以視網膜神經節(jié)細胞變性為特征的進行性視神經病變[1]，最常表現(xiàn)為視盤的凹陷性萎縮和視野的特征性缺損。原發(fā)性開角型青光眼(POAG)起病隱匿，早期常無明顯的臨床癥狀，很多患者首診時視覺功能損害已達到中、晚期階段，且青光眼引起的視神經損害是不可逆的，故早期診斷和密切隨訪尤為重要。目前，視野檢查仍為青光眼診斷的金標準，但有研究表明，在視野檢測到異常之前，患者已經有25%～35%的視網膜神經節(jié)細胞死亡[2]，此外，視野檢查屬于主觀檢查，即心理物理學檢查，受多種因素的干擾，其敏感性及可靠性欠佳。因此，臨床上需要找到診斷青光眼更為敏感和可靠的方法，從而幫助我們實現(xiàn)對青光眼的早期診治。

由于角膜與鞏膜由相似的細胞外基質成分組成，其膠原纖維鞘相互連接，故角膜生物力學參數(shù)能體現(xiàn)篩板及盤周鞏膜的生物力學特征，從而反映出視神經損傷的程度[3]。Corvis ST是一種新型角膜生物力學分析儀，能實時動態(tài)記錄角膜形變的過程并測量活體角膜生物力學參數(shù)，其可靠性與可重復性已得到證明[4-5]。以前學界認為早期青光眼僅損害周邊視野，中心視功能晚期才受到損害，而近年研究提示，青光眼患者早期就出現(xiàn)了黃斑區(qū)視網膜神經節(jié)細胞的丟失和中心視功能的損害[6]。微視野計是一種評估視功能的新型技術，它能夠在直視眼底情況下評估視敏度，并具有動眼追蹤功能，能夠記錄眼球注視時的微小移動，從而定性、定量評估固視穩(wěn)定性[7]。微視野計能比標準自動視野計發(fā)現(xiàn)更細微的青光眼視敏度的損害[8]。本研究將探索角膜生物力學分析儀及微視野計兩種新型技術在POAG患者早期診斷與病情評估中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性臨床研究。選取2021年3月至10月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院眼科就診的POAG患者68例102眼為POAG組，同期健康體檢者30例30眼為對照組。納入標準：(1)POAG組：①未用降眼壓藥物情況下24 h眼壓峰值>21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)(高眼壓型)或眼壓≤21 mmHg(正常眼壓型);②眼底存在青光眼特征性損傷(視盤和視網膜神經纖維層形態(tài)改變)和(或)視野出現(xiàn)青光眼性損傷；③房角鏡檢查顯示房角開放。(2)對照組：①未用降眼壓藥物情況下24 h眼壓峰值≤21 mmHg；②視盤形態(tài)正常且視網膜神經纖維層無缺損；③視野檢查結果正常；④房角鏡檢查顯示房角開放。排除標準：(1)年齡<18歲；(2)最佳矯正視力<0.4；(3)球鏡度數(shù)>6.0 D,柱鏡度數(shù)>3.0 D；(4)患有黃斑相關病變者；(5)患有圓錐角膜、視神經疾病等可能影響角膜生物力學參數(shù)或視野的眼部疾病者；(6)有內眼手術病史或3個月內有抗青光眼激光治療史者；(7)近2個月有配戴角膜接觸鏡史者；(8)患糖尿病、自身免疫性疾病等可能影響視功能的全身疾病者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，患者均知情同意，并已通過鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(批文號：2021-KY-0895-001)。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)檢查對所有納入病例詳細詢問病史，并進行常規(guī)眼科檢查，包括最佳矯正視力(BCVA)、屈光度、Goldmann眼壓檢查、裂隙燈檢查、房角鏡檢查、眼底檢查。

1.2.2 標準視野計檢查使用HFA標準自動視野計(Humphrey Visual Field Analyzer,德國Carl Zeiss公司750i)SITA 24-2程序進行測試，記錄假陽性率、假陰性率、平均偏差(MD)及固視丟失率。每位受檢者均進行重復視野檢查直到出現(xiàn)2次可靠的結果，選取第2次檢查結果分析。同時滿足以下條件者認為結果可靠：假陽性率<15%、假陰性率<15%、固視丟失率<20%。根據HPA分級標準[9]將 POAG 患者進一步分為3組：(1)輕度POAG組(45眼)：MD≥-6.0 dB；(2)中度POAG組(36眼)：-12.0 dB≤MD<-6.0 dB；(3)重度POAG組(21眼)：MD<-12.0 dB。

1.2.3 角膜生物力學檢查使用Corvis ST角膜生物力學分析儀(德國 Oculus 公司)進行檢測，在空氣脈沖的作用下使角膜發(fā)生形變，Scheimpflug相機將其可視化的形變過程以視頻的方式輸出，并經系統(tǒng)軟件分析后將角膜生物力學參數(shù)顯示于控制面板，記錄中央角膜厚度(CCT)、生物力學矯正眼壓(bIOP)、第一壓平時間(A1T)、第一壓平長度(A1L)、第一壓平速度(A1V)、第二壓平時間(A2T)、第二壓平長度(A2L)、第二壓平速度(A2V)、最大壓陷時間(HCT)、最大壓陷幅度比(DAratio)、最大壓陷曲率半徑(CCR)、最大壓陷峰值距離(PD)、角膜硬度參數(shù)(SP-A1)，各指標意義參見文獻[10]。每位受檢者每眼均重復測量至出現(xiàn)3次可靠的結果(有效參數(shù)顯示為OK)，并取各參數(shù)平均值納入分析。

1.2.4 MP-3微視野計檢查使用 MP-3微視野計(日本Nidek公司)進行檢測，選擇Macula-10deg模式；背景光為白色，亮度為31.4 asb；固視目標為紅色圓圈，1°大小;刺激光標為GoldmannⅢ白色光斑，持續(xù)時間為200 ms;光敏感度的閾值范圍為0～34 dB。黃斑區(qū)10°區(qū)域內共40個刺激點呈內、中、外同心圓分布，距黃斑中心2°內環(huán)為中央區(qū)域，6°中環(huán)和10°外環(huán)分為鼻上、顳上、顳下、鼻下4個區(qū)域(排除交界線數(shù)值)，分別計算各區(qū)域及總體的視網膜平均光敏感度(MS)。同時記錄2°和4°固視率，即固視點落在以固視點為圓心的2°和4°的圓內的比率，分別記為P1、P2。系統(tǒng)自動分析固視穩(wěn)定性，并分為3級:固視穩(wěn)定(P1≥75%)、固視相對不穩(wěn)定(P1<75%，P2≥75%)、固視不穩(wěn)定(P2<75%)。

2 結果

2.1 研究對象的基線資料輕度、中度、重度POAG組患者和對照組受試者間年齡、性別構成、等效球鏡度以及bIOP差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，BCVA差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，其中，對照組受試者的BCVA優(yōu)于輕度POAG組患者(P<0.001)，輕度POAG組患者的BCVA優(yōu)于中度POAG組患者(P=0.009)，中度和重度POAG組患者的BCVA相似(P>0.05)。4組受試者間MD兩兩比較差異均具有統(tǒng)計學意義(均為P<0.001)。重度POAG組患者應用的降眼壓藥物種類數(shù)多于輕度、中度POAG組患者(均為P<0.001)，輕度和中度POAG組患者應用的降眼壓藥物種類數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P=0.904)(表1)。

表1 不同程度POAG組患者和對照組受試者的基線資料

2.2 角膜生物力學參數(shù)分析4組受試者間CCT、A1L、A2L、A2V、HCT、DAratio、PD的差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，A1T、A1V、A2T、CCR、SP-A1的差異均具有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)(表2)。兩兩比較結果顯示，輕度POAG組患者與對照組受試者相比，A1T較長(P=0.002)、A1V較慢(P=0.028)、A2T較短(P<0.001)、CCR較大(P=0.001)，但SP-A1差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；重度POAG患者的A1T長于輕度、中度POAG組患者(均為P<0.001)，輕度、中度POAG組患者間A1T差異無統(tǒng)計學意義(P=0.846)，輕度POAG組患者的CCR、SP-A1均大于重度POAG組患者(P=0.001、0.037)，中度POAG組患者與輕度、重度POAG 組患者相比，CCR、SP-A1差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)；3組POAG患者間A1V和A2T相比差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。

表2 不同程度POAG組患者和對照組受試者的角膜生物力學參數(shù)比較

將對照組受試者與POAG組患者比較有顯著差異的5項角膜生物力學參數(shù)納入ROC曲線分析，結果見表3?？梢?，A2T對POAG預測的敏感度為0.842，特異度為0.903，是對POAG預測價值較高的指標，而SP-A1的預測效果較低。

表3 角膜生物力學參數(shù)的POAG預測性能

2.3 黃斑區(qū)視敏度及固視分析各象限及總體MS在對照組受試者及輕度、中度、重度POAG組患者間均呈逐漸降低趨勢(均為P<0.05)。輕度、中度、重度POAG組患者視網膜中央MS均較周圍其他區(qū)域低(均為P<0.05)。四個象限間相比，輕度POAG患者顳下象限的MS受累最嚴重(均為P<0.05)，中度POAG患者鼻下、顳下象限的MS受累較重，顳下象限最重(均為P<0.05)，重度POAG組患者四個象限MS相比差異無統(tǒng)計學意義(P=0.705)(表4)。

表4 不同程度POAG組患者和對照組受試者的黃斑區(qū)MS

固視分析結果顯示，輕度POAG組45眼中固視穩(wěn)定者32眼，相對不穩(wěn)定者13眼；中度POAG組36眼中固視穩(wěn)定者24眼，相對不穩(wěn)定者12眼；重度POAG組21眼中固視穩(wěn)定者9眼，相對不穩(wěn)定者12眼；對照組30眼均固視穩(wěn)定。對照組受試者和輕度、中度、重度POAG組患者的P1分別為(95.93±0.98)%、(82.91±12.90)%、(80.33±13.09)%、(71.00±15.90)%，P2分別為(98.30±1.12)%、(96.62±3.69)%、(96.22±3.07)%、(92.43±4.81)%。經統(tǒng)計學處理，輕度、中度POAG組患者P1值均低于對照組受試者(均為P<0.05)，P2值與對照組受試者相比差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.210、0.079)，重度POAG組患者的P1、P2值均低于對照組受試者和輕度、中度POAG組患者(均為P<0.05)。

2.4 POAG患者角膜生物力學參數(shù)與黃斑區(qū)MS相關性分析POAG組患者A1T、A1V、A2T、CCR、SP-A1與各象限及總體MS的相關性分析結果見表5。其中，A2T與顳下象限MS呈正相關(P=0.010)，CCR與各象限及總體MS均呈正相關(均為P<0.05)，SP-A1與鼻上象限MS呈正相關(P=0.012)，A1T、A1V與各象限及總體MS均無相關性(均為P>0.05)。POAG組患者與對照組受試者無差異的角膜生物力學參數(shù)(CCT、A1L、A2L、A2V、HCT、DAratio、PD)與各象限及總體MS均無相關性(均為P>0.05)。

表5 POAG組患者角膜生物力學參數(shù)與黃斑區(qū)MS相關性分析 (r，P)

3 討論

高眼壓是青光眼最重要的危險因素，目前控制眼壓仍是降低青光眼發(fā)生和進展的最有效方法。近些年來，許多學者開始關注角膜生物力學參數(shù)的影響，尤其是CCT已經被確定為青光眼發(fā)生和發(fā)展的獨立危險因素[11]。角膜生物力學特性可能與眼后極部組織，如盤周鞏膜和篩板的黏彈性有關，并在某種程度上反映了視盤復合體對高眼壓的耐受性。Reichert眼反應分析儀是第一個能夠確定活體角膜生物力學特性的設備，它通過分析角膜接受脈沖氣流時的形變反應來測量角膜滯后量和角膜阻力因子，從而量化角膜的黏性阻力和彈性阻力[12]。Pillunat等[13]研究證明，角膜滯后量和角膜阻力因子的降低可能是青光眼患者疾病進展的標志，應更積極地治療并頻繁地監(jiān)測眼壓。但Reichert眼反應分析儀無法動態(tài)監(jiān)測角膜形變的全過程，Corvis ST角膜生物力學分析儀是一種測量角膜生物力學的新型設備，它能夠實時記錄角膜受壓形變及恢復的整個動態(tài)過程，經過專業(yè)軟件分析后顯示于控制面板中，并同時獲得角膜生物力學參數(shù)。

本研究得出在等效球鏡度、bIOP和CCT匹配的條件下，對照組受試者及輕度、中度、重度POAG組患者的A1T、A1V、A2T、CCR、SP-A1的差異均有統(tǒng)計學意義。對視野改變不明顯的輕度POAG患者而言，與對照組受試者相比，其A1T較長、A1V較慢、A2T較短、CCR較大，這為POAG的早期診斷提供一定幫助。Wang等[14]研究顯示，不易形變的角膜到達第一壓平的速度較慢(A1T和A1L較長、A1V較慢)，最大壓陷時凹面更小(PD和CCR較大)，達到第二壓平的速度較快(A2T較短，A2L較長，A2V較快)。結合本研究結果可見，POAG患者的角膜形變能力低于對照組。Downs等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在慢性眼壓升高的早期患眼便會出現(xiàn)盤周鞏膜硬度的增加(上象限和下象限)。Quigley等[16]研究顯示，彈性蛋白和膠原蛋白形態(tài)和功能的改變可能影響了盤周鞏膜和篩板的生物力學特性，而角膜與鞏膜的膠原纖維鞘相互連接，所以可推測角膜的形變能力也會變差。本研究結果顯示，重度POAG患者的A1T長于輕度、中度POAG患者，CCR、SP-A1小于輕度POAG患者。Jung等[17]認為，重度POAG患者角膜性質發(fā)生變化，使角膜更易形變，并且重度POAG患者常有更長的病程及應用更多的抗青光眼藥物，這都會導致其角膜最大壓陷幅度的增加，促使A1T的延長和CCR的減小。Vinciguerra等[3]研究發(fā)現(xiàn)，POAG患者角膜硬度學參數(shù)SP-A1顯著降低，特別是正常眼壓青光眼患者，且角膜硬度小的患者更易出現(xiàn)視野的丟失。AUC作為預測模型的評價標準，其值越接近于1證明指標預測的真實性越高。本研究結果顯示，A2T的AUC為0.873，其預測效果較好，而Miki等[18]進行ROC分析得出A1T和CCR具有更好的預測性能。由于角膜生物力學參數(shù)受多種因素的影響，我們不建議臨床中使用單一參數(shù)作為POAG的診斷指標，但角膜生物力學參數(shù)可以更準確地輔助診斷青光眼。

HFA標準視野計在POAG的診斷中具有不可替代的應用價值，然而它依賴于眼球穩(wěn)定的中央固視，具有顯著的測量變異性，患者的配合程度以及測量過程中眼球的運動均影響結果的可靠性[19]。MP-3微視野計是一種新型視功能檢查設備，較標準自動視野計有以下優(yōu)勢：其一，具有動眼追蹤功能，尤其是對于旁中心固視或者固視不穩(wěn)定的患者，它能夠通過眼位跟蹤器不斷調整偏心固視和固視缺失，并校正固視中刺激位置的變化，同時分析固視穩(wěn)定性[20]；其二，能夠在評估MS的同時直觀地觀察眼底，并將測得的MS疊加于眼底照相中，將黃斑區(qū)結構上的病理改變和功能改變精確對應[21]；其三，MP-3微視野計與傳統(tǒng)視野計測得的MS具有顯著相關性，但微視野計能夠更精確地定位，且靈敏度與準確性更高，能夠更早地分辨光敏感度的細微變化，從而幫助發(fā)現(xiàn)早期病變[9]。既往研究多認為青光眼早期僅影響周邊視功能，而近些年早期青光眼患者黃斑區(qū)的損傷逐漸受到關注[22]。Huang等[23]研究認為,早期青光眼患者便存在黃斑區(qū)視網膜神經節(jié)細胞的丟失，此時標準視野計可能無法檢測到異常，而微視野計在中央2°內便有8個檢測位點，其敏感度顯著提高，故MP-3微視野計在青光眼的管理方面具有好的應用前景。目前微視野計多用于眼底病，尤其是黃斑區(qū)疾病的診斷與評估，但其在青光眼中的應用研究較少。

本研究結果顯示，輕度POAG患者的各個象限及總體的MS均低于對照組，隨著青光眼嚴重程度的增加，MS逐漸降低；分析四個象限的MS后得出，輕度POAG患者顳下象限MS下降最明顯，中度POAG患者在其基礎上開始出現(xiàn)鼻下象限MS的下降，重度POAG患者四個象限的MS下降程度相似，而輕度、中度、重度POAG患者的中央MS均受累最重。Phuljhele等[24]研究顯示，早期青光眼患者會出現(xiàn)黃斑中央MS的顯著下降，并且微視野計能發(fā)現(xiàn)標準視野計監(jiān)測不出的早期病變。Huang等[23]同樣證明了POAG患者在早、中期已經出現(xiàn)了MS的下降，且顳下象限受累最重，這與本研究結果相似?？梢娢⒁曇坝嫓y得的黃斑區(qū)MS在POAG的早期診斷及病情評估中具有一定的參考價值，且顳下象限和中央區(qū)為POAG最先受累的區(qū)域，這可能是黃斑區(qū)顳下象限毛細血管密度較低所致[25]。固視穩(wěn)定性是評價視功能的另一個重要指標。本研究結果顯示，輕度、中度POAG患者P1減少，重度患者P1、P2均減少。故輕度POAG患者便會出現(xiàn)2°范圍內固視穩(wěn)定性的降低，而重度POAG患者會出現(xiàn)4°范圍內固視穩(wěn)定性的顯著降低。Shi等[25]研究同樣證明早、中期POAG患者便會出現(xiàn)固視穩(wěn)定性的降低。田甜等[26]研究表明，青光眼患者在微視野計發(fā)現(xiàn)MS損害而標準視野計尚未檢測出視野缺損時即可出現(xiàn)固視穩(wěn)定性的下降。

對POAG患者角膜生物力學參數(shù)與MS進行相關性分析結果顯示，A2T與顳下象限MS呈正相關，CCR與各象限及總體MS均呈正相關，SP-A1與鼻上象限MS呈正相關。杜紹林等[27]研究發(fā)現(xiàn)，角膜生物力學特性與視盤生物力學特性顯著相關，角膜黏彈性的差異會導致青光眼患者對同等眼壓的耐受力不同。角膜黏彈性較差的患者，視網膜對眼壓的耐受力較差，可能會引起視敏度的下降，本研究僅得出少數(shù)角膜生物力學參數(shù)與黃斑區(qū)MS具有相關性，具體機制及更深入的相關性分析有待進一步研究。

本研究存在一定的局限性。首先，未考慮到患者使用抗青光眼藥物的種類、時間，以及患者的病程對結果可能產生的影響。未來應針對用藥及病程情況等對病例進一步分組，從而提高結果的可靠性。其次，未能對患者進行動態(tài)隨訪，本研究僅初步預測角膜生物力學分析儀及微視野計有助于POAG患者的病情評估，但其對病情評估的準確性及實用性還應通過動態(tài)隨訪準確評價。

綜上所述，輕度POAG患者即出現(xiàn)角膜生物力學參數(shù)的改變，其中A1T較長、A1V較慢、A2T較短、CCR較大，A2T是對POAG預測價值較高的指標。POAG患者黃斑區(qū)中央及鼻上、顳上、顳下、鼻下MS均降低，中央和顳下象限下降最明顯，同時出現(xiàn)固視穩(wěn)定性的降低。角膜生物力學分析儀及微視野計檢查均有助于對POAG患者的早期診斷及病情評估。