鼻咽癌放療并發(fā)分泌性中耳炎的治療策略研究進(jìn)展

何婷 孫宇

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)的全球發(fā)病率為每100 000人中1.2人，其發(fā)病高峰集中在東南亞和我國(guó)(每10萬(wàn)人中2.1～9.4人)[1]。常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括頸部淋巴結(jié)腫大、鼻衄、鼻塞、聽(tīng)力障礙、頭痛和復(fù)視。由于腫瘤壓迫或咽鼓管功能障礙(eustachian tube dysfunction，ETD)，超過(guò)40% 的鼻咽癌患者可能會(huì)出現(xiàn)分泌性中耳炎 (otitis media with effusion，OME) 。放射治療是鼻咽癌的主要治療方式，放療相關(guān)的分泌性中耳炎在鼻咽癌患者中很常見(jiàn)，且往往長(zhǎng)期存在。放療后分泌性中耳炎的治療仍然存在困難和爭(zhēng)議，中國(guó)多數(shù)醫(yī)院仍采用治療普通分泌性中耳炎的方法來(lái)治療放療相關(guān)的分泌性中耳炎，如鼓膜切開(kāi)引流、鼓膜置管、鼓膜激光打孔等，以期能迅速改善耳悶脹感、聽(tīng)力下降等癥狀，而忽略了這些常規(guī)治療方法給患者預(yù)后所帶來(lái)的影響，如反復(fù)耳漏、慢性化膿性中耳炎等，這些并發(fā)癥都會(huì)引起患者生活質(zhì)量的下降。目前尚沒(méi)有共識(shí)指導(dǎo)鼻咽癌相關(guān)分泌性中耳炎的管理，缺乏預(yù)防鼻咽癌放療后分泌性中耳炎發(fā)生的有效方法。本文綜述了近年來(lái)國(guó)際上關(guān)于鼻咽癌放療后并發(fā)分泌性中耳炎相關(guān)治療措施的研究進(jìn)展，為臨床治療鼻咽癌放療后分泌性中耳炎提供參考，未來(lái)更多的多中心前瞻性研究值得進(jìn)一步開(kāi)展。

1 鼓膜切開(kāi)、穿刺抽吸和鼓膜置管

Charusripan等的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了鼓膜切開(kāi)術(shù)加鼓膜置管在放療后分泌性中耳炎中的作用，結(jié)果表明該手術(shù)可改善患者聽(tīng)力，并發(fā)癥較少[2]。Ho等(1999)回顧了163例鼻咽癌患者鼓膜切開(kāi)和鼓膜置管術(shù)后長(zhǎng)期隨訪并發(fā)癥的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)持續(xù)耳漏(49%)和穿孔(29%)發(fā)生率較高，他們認(rèn)為鼓膜切開(kāi)術(shù)和鼓膜置管不應(yīng)該常規(guī)提供給有分泌性中耳炎的鼻咽癌患者。Xu等進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，對(duì)治療放療后分泌性中耳炎的三種方法進(jìn)行了比較，包括鼓膜切開(kāi)、鼓膜穿刺抽吸、鼓膜置管術(shù)，結(jié)果顯示鼓膜切開(kāi)加穿刺抽吸和鼓膜置管術(shù)之間有效率沒(méi)有顯著差異，但鼓膜置管的并發(fā)癥發(fā)生率高于其他組；建議分泌性中耳炎的治療應(yīng)逐步進(jìn)行，從鼓膜切開(kāi)加穿刺抽吸術(shù)開(kāi)始，只有在穿刺抽吸無(wú)效時(shí)才考慮其他方法[3]。

一項(xiàng)前瞻性研究將108例放療前的鼻咽癌患者隨機(jī)分組并評(píng)估聽(tīng)力情況：一組無(wú)干預(yù)對(duì)照觀察，而另一組給予預(yù)防性鼓膜置管，在放療前、放療后和連續(xù)4年的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行純音測(cè)聽(tīng)，不同的時(shí)間間隔測(cè)試氣導(dǎo)閾值和骨氣導(dǎo)差，結(jié)果表明在放療前置入鼓膜通氣管對(duì)降低鼻咽癌放療后并發(fā)分泌性中耳炎沒(méi)有任何獲益(Ho,2002)。Morton等(1994)研究發(fā)現(xiàn)鼓膜置管的患者持續(xù)耳漏和鼓膜穿孔的發(fā)生率更高，放療前還是放療后置管對(duì)改善分泌性中耳炎預(yù)后沒(méi)有差異。多項(xiàng)對(duì)鼻咽癌放療患者的長(zhǎng)期隨訪研究顯示：鼓膜置管帶來(lái)的好處可能被持續(xù)性耳漏所抵消，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)鼓膜置管給聽(tīng)力帶來(lái)任何長(zhǎng)期的好處，因此，反復(fù)進(jìn)行鼓膜切開(kāi)術(shù)和穿刺抽吸可能比鼓膜置管更可取[4，5]。推測(cè)其病理生理機(jī)制機(jī)制可能是鼓膜置管雖可以改善中耳通氣，但同時(shí)會(huì)使咽鼓管(eustachian tube，ET)開(kāi)放，使鼻咽部分泌物回流到中耳腔，從而不可避免地導(dǎo)致“反流中耳炎”，鼻咽部分泌物污染中耳腔并產(chǎn)生耳漏[4]。

2 激光鼓膜造孔

Hwang等[6]認(rèn)為鼻咽癌患者激光鼓膜造孔遺留持續(xù)穿孔風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，對(duì)鼻咽癌并發(fā)分泌性中耳炎治愈率較低。對(duì)于有嚴(yán)重分泌性中耳炎癥狀的早期鼻咽癌患者，可考慮開(kāi)展這種手術(shù)。而Kuo等[7]認(rèn)為激光鼓膜造孔比單純的鼓膜切開(kāi)術(shù)能提供更長(zhǎng)的通氣時(shí)間，且療效和并發(fā)癥發(fā)生率與單純鼓膜切開(kāi)術(shù)相似；由于類(lèi)固醇類(lèi)激素可以加速放療后分泌性中耳炎積液的消退，明顯緩解癥狀，使用激光鼓膜造孔后，可以制造一個(gè)持久的干性鼓膜穿孔，鼓室內(nèi)類(lèi)固醇注射治療，使鼻咽癌放療后分泌性中耳炎患者立即緩解癥狀并可長(zhǎng)期獲得滿(mǎn)意療效。

3 激光咽鼓管成形術(shù)和咽鼓管球囊成形術(shù)

放療會(huì)引起咽鼓管的瘢痕攣縮，牽拉咽鼓管軟骨，限制其彈性，導(dǎo)致咽鼓管功能障礙[8]，而由咽鼓管功能不良導(dǎo)致的難治性分泌性中耳炎通過(guò)反復(fù)多次鼓膜置管不足以預(yù)防鼓膜和中耳并發(fā)癥。咽鼓管球囊擴(kuò)張術(shù)旨在改善咽鼓管的順應(yīng)性和中耳通氣功能，機(jī)械擴(kuò)張咽鼓管軟骨，改善黏膜組織的炎癥，從而改善放療相關(guān)分泌性中耳炎的預(yù)后[9,10]。

Poe等(2003)提出了激光咽鼓管成形術(shù)即對(duì)咽鼓管軟骨進(jìn)行腔內(nèi)手術(shù)治療咽鼓管功能不良導(dǎo)致的難治性分泌性中耳炎。使用激光對(duì)咽鼓管后墊和后腔內(nèi)壁進(jìn)行軟組織和軟骨消融，以減少軟組織和軟骨彈簧的體積，促進(jìn)咽鼓管瓣膜的擴(kuò)張。這種手術(shù)的早期經(jīng)驗(yàn)表明，其對(duì)大多數(shù)患者有效，而且療效可持續(xù)超過(guò)12個(gè)月，同時(shí)并發(fā)癥相對(duì)較少，但需要長(zhǎng)期隨訪。由于激光咽鼓管成形術(shù)造成咽鼓管侵入性損傷，Poe等[11]報(bào)道了內(nèi)窺鏡下咽鼓管球囊擴(kuò)張術(shù)(balloon dilation eustachian tuboplasty,BDET)，可以在內(nèi)窺鏡下準(zhǔn)確找到咽鼓管，相對(duì)簡(jiǎn)便安全。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床醫(yī)生也嘗試用咽鼓管球囊擴(kuò)張術(shù)治療難治性分泌性中耳炎，結(jié)果證明了咽鼓管球囊擴(kuò)張術(shù)治療分泌性中耳炎的安全性和有效性。對(duì)于由咽鼓管功能不良引起的分泌性中耳炎，廣泛認(rèn)為這是一種合理有效的手術(shù)方式和合適的干預(yù)措施[8，10,12-14]。Sun等共納入58例(74耳)接受BDET治療的鼻咽癌放療后難治性O(shè)ME患者，以咽鼓管七項(xiàng)評(píng)分(ETS-7)、鼓室導(dǎo)抗圖類(lèi)型和氣骨導(dǎo)間距評(píng)價(jià)療效，并計(jì)算總有效率，發(fā)現(xiàn)BDET手術(shù)可以提高EST-7評(píng)分及C型和A型鼓室導(dǎo)抗圖的百分比，并減小氣骨導(dǎo)間距，提示BDET手術(shù)可以改善放療相關(guān)分泌性中耳炎[8]。McMurran等[15]對(duì)25例(36耳)咽鼓管功能障礙患者進(jìn)行了為期三年的球囊咽鼓管成形術(shù)，術(shù)前和術(shù)后記錄有關(guān)癥狀和體征、聽(tīng)力檢查結(jié)果、鼓室壓測(cè)量和咽鼓管七項(xiàng)評(píng)分，至少隨訪一年，發(fā)現(xiàn)球囊咽鼓管成形術(shù)可以改善咽鼓管功能障礙的主觀和客觀測(cè)試結(jié)果，并提供更長(zhǎng)期的解決方案。張楠等[16]前瞻性的探討自動(dòng)咽鼓管吹張聯(lián)合球囊擴(kuò)張術(shù)治療鼻咽癌放療患者分泌性中耳炎的臨床效果，結(jié)果觀察組治療后的有效率(94.74%)明顯高于對(duì)照組(76.19%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組患者術(shù)后3、6、12個(gè)月的ETQR-7評(píng)分均較治療前明顯下降，觀察組患者同期ETQR-7評(píng)分顯著低于對(duì)照組;兩組患者術(shù)后3、6、12個(gè)月的Valsalva評(píng)分低于術(shù)前，其中觀察組同期Valsalva評(píng)分明顯低于對(duì)照組;觀察組治療后的并發(fā)癥發(fā)生率(7.89%)明顯低于對(duì)照組(42.86%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此認(rèn)為自動(dòng)咽鼓管吹張聯(lián)合球囊擴(kuò)張術(shù)治療鼻咽癌放療患者分泌性中耳炎效果顯著，可有效改善患者咽鼓管功能障礙以及臨床癥狀，復(fù)發(fā)率低，安全性高，值得推廣應(yīng)用。但咽鼓管球囊擴(kuò)張術(shù)治療鼻咽癌合并分泌性中耳炎的長(zhǎng)期療效及安全性還需要較長(zhǎng)時(shí)間考證。

4 藥物治療

Young等(1997)隨訪鼻咽癌患者放療后10年間咽鼓管功能的變化，發(fā)現(xiàn)放療后6個(gè)月出現(xiàn)咽鼓管梗阻和功能障礙；5年后部分患者咽鼓管動(dòng)力功能恢復(fù)，可能是炎癥反應(yīng)消退所致；10年后耳漏等并發(fā)癥消退，可能與咽鼓管擴(kuò)張有關(guān)，因此作者認(rèn)為，由于放療后的炎癥是可逆的，控制耳及鼻部的炎癥反應(yīng)是最關(guān)鍵的因素。隨后，Young等研究了鼻咽癌患者放療后咽鼓管的功能，發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者放療后中耳并發(fā)癥的發(fā)生是由咽鼓管功能不良和局部炎癥引起的，鼻竇炎等會(huì)加重分泌性中耳炎。既往研究認(rèn)為，放療前的分泌性中耳炎由腫瘤的機(jī)械性壓迫、阻塞可能性較小，主要是由鼻咽腫瘤對(duì)周?chē)M織的浸潤(rùn)、侵犯，引起周?chē)M織的變態(tài)炎癥反應(yīng)；放療后的分泌性中耳炎，是由于鼻咽和中耳的免疫和粘膜變化，鼻部隱藏的感染灶會(huì)通過(guò)異常開(kāi)放的咽鼓管到中耳腔，因此，無(wú)論是放療前還是放療后的分泌性中耳炎，治療鼻部炎癥感染灶與中耳積液引流一樣重要，控制鼻部的炎癥，可以降低放療誘導(dǎo)的分泌性中耳炎發(fā)病率[4,17]。

Liang等[18]比較了接受保守治療、鼓膜穿刺抽吸術(shù)和鼓膜置管術(shù)的患者分泌性中耳炎治愈率，發(fā)現(xiàn)三組間分泌性中耳炎治愈率沒(méi)有顯著差異。Morton等(1994)回顧性研究鼻咽癌患者的自然病程和鼓膜置管對(duì)分泌性中耳炎治愈率的影響，發(fā)現(xiàn)鼓膜未置管者與置管者的分泌性中耳炎治愈率沒(méi)有明顯差異，但鼓膜置管患者耳漏和持續(xù)穿孔的發(fā)生率顯著增高，因此鼻咽癌患者的分泌性中耳炎應(yīng)考慮保守治療。Tang等(1992)認(rèn)為分泌性中耳炎是鼻咽癌放療前后常見(jiàn)的并發(fā)癥，38%的患者在放療前發(fā)現(xiàn)有積液，9%的患者在放療后出現(xiàn)積液。鼓膜置管與耳漏的高發(fā)病率(26%)有關(guān)，而耳漏通常較難治療。鑒于并發(fā)癥的高發(fā)生率，治療這些患者的分泌性中耳炎時(shí)，觀察等待可能是合適的策略。

5 高壓氧

高壓氧已被用于治療或預(yù)防放療后的晚期并發(fā)癥，但研究多集中于高壓氧在放射性骨壞死、放射性軟組織損傷中的作用，缺少高壓氧對(duì)放療相關(guān)的分泌性中耳炎的療效的研究。放療會(huì)導(dǎo)致組織細(xì)胞減少、血管密度降低、小血管變細(xì)、纖維化、萎縮，由于成纖維細(xì)胞活性降低和膠原蛋白生成效率降低，缺氧是傷口延遲愈合的主要因素[19]，高壓氧可以刺激成纖維細(xì)胞活動(dòng)，有助于改善放療引起的動(dòng)脈內(nèi)膜炎和缺血，從而改善預(yù)后。Ashamalla等(1996)認(rèn)為對(duì)患有放療引起的骨和軟組織并發(fā)癥的人群使用高壓氧是安全的，并且?guī)缀鯖](méi)有顯著的不良反應(yīng)，是預(yù)防和治療放射相關(guān)并發(fā)癥的潛在的有價(jià)值工具。Chen等首次報(bào)道使用氫氧療法改善鼻咽癌放療并發(fā)癥，他們對(duì)3例鼻咽癌患者進(jìn)行連續(xù) 0.5、1 和 2 個(gè)月的氫氧療法，發(fā)現(xiàn)中耳積液消失，氣導(dǎo)、骨導(dǎo)閾值明顯下降，認(rèn)為其機(jī)制可能是鼻咽癌放療導(dǎo)致的組織缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的水平增加，然后增加多個(gè)信號(hào)通路和分子的表達(dá)，中性粒細(xì)胞活化增加超氧陰離子和活性氧的水平。氫氣可以通過(guò)對(duì)抗這些機(jī)制來(lái)緩解慢性炎癥，高壓氧可促進(jìn)聽(tīng)力恢復(fù)。因此，氫氧混合治療可以改善局部缺氧，減輕炎癥，減少氧化應(yīng)激，幫助細(xì)胞修復(fù)[20]。

6 總結(jié)和展望

由于鼻咽癌放療相關(guān)的分泌性中耳炎的高發(fā)生率，鼓膜切開(kāi)、穿刺抽吸和鼓膜置管術(shù)干預(yù)的作用仍然存在爭(zhēng)議。通過(guò)微刀、化學(xué)燒灼或激光輔助等不同技術(shù)進(jìn)行鼓膜切開(kāi)術(shù)與鼓膜穿刺和抽吸的結(jié)果相似，鼓膜切開(kāi)術(shù)的切口僅保持開(kāi)放1～2天，而激光鼓膜切開(kāi)術(shù)切口可持續(xù)2～6周。相比之下，鼓膜置管的通氣時(shí)間更長(zhǎng)，但化膿性中耳炎、耳漏和非愈合性鼓膜穿孔的并發(fā)癥發(fā)生率更高。BDET是一種針對(duì)慢性咽鼓管功能障礙的微創(chuàng)干預(yù)措施，它旨在通過(guò)咽鼓管軟骨的機(jī)械擴(kuò)張來(lái)改善咽鼓管順應(yīng)性和中耳通氣，但咽鼓管功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚缺乏共識(shí)，咽鼓管球囊擴(kuò)張術(shù)治療和預(yù)防鼻咽癌放療后分泌性中耳炎需要進(jìn)一步研究以證實(shí)其療效和并發(fā)癥。一些作者主張采用更保守的方法包括局部抗炎、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑、血管擴(kuò)張劑、抗氧化劑、細(xì)胞凋亡抑制劑等，但患者必須接受聽(tīng)力下降和耳痛、耳脹悶感等癥狀對(duì)生活質(zhì)量的影響。高壓氧和氫氧療法對(duì)放療相關(guān)的分泌性中耳炎的作用研究較少，作用機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步研究來(lái)確定其安全性和有效性。同時(shí)放療前分泌性中耳炎也是影響放療后分泌性中耳炎預(yù)后的一個(gè)重要因素，放療前存在分泌性中耳炎的患者在放療后更容易出現(xiàn)耳部并發(fā)癥，預(yù)后也較放療前無(wú)分泌性中耳炎的患者差。

放療后分泌性中耳炎的治療仍然存在困難和爭(zhēng)議，目前仍沒(méi)有共識(shí)指導(dǎo)鼻咽癌相關(guān)分泌性中耳炎的管理，缺乏預(yù)防鼻咽癌放療后分泌性中耳炎發(fā)生的有效方法，未來(lái)更多的多中心前瞻性研究值得進(jìn)一步開(kāi)展。