血清C 反應(yīng)蛋白水平在抑郁癥的研究及應(yīng)用進展

明旭，馮映雪，彭怡靜，李靜

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科，重慶 400000)

0 引言

抑郁癥(major depressive disorder，MDD)是心境障礙中的一種臨床分型，以顯著而持久的情緒低落、思維遲緩、意志活動減退等癥狀為臨床基本特征。全球范圍內(nèi)超過3.5 億人患有抑郁癥，抑郁癥的共病率較高，造成部分患者出現(xiàn)心理、社會和軀體功能的損害，是造成全球疾病負擔(dān)的主要因素之一。目前抑郁癥的治療以抗抑郁藥物治療為主，輔以心理治療、物理治療，但總體有效率仍不超過50%，有近一半的MDD 患者出現(xiàn)慢性化或難治性的特點。與如此龐大的患病人群和疾病負擔(dān)形成對比的是，迄今為止我們對這一疾病還缺乏行之有效、簡便可靠的客觀診斷及療效預(yù)測方法。

抑郁癥發(fā)病的具體機制尚不完全明確，目前主要的機制包括：遺傳效應(yīng)假說、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡假說、神經(jīng)內(nèi)分泌假說、中樞結(jié)構(gòu)與功能的抑郁障礙學(xué)說、免疫炎癥學(xué)說?；谧钚卵芯考皞鹘y(tǒng)抗抑郁藥物治療效果欠佳的事實，免疫炎癥學(xué)說備受關(guān)注。近年來越來越多研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)過程與抑郁癥關(guān)系密切，IL-1β、IL-6、TNF-α 等促炎性細胞因子，以及IL-2、IL-4 等抗炎性細胞因子在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。近期研究發(fā)現(xiàn)免疫炎癥通過影響神經(jīng)生化等參與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展，或可為抑郁癥的治療及療效評估提供新的方向，受到研究者們的廣泛關(guān)注。

血清C 反應(yīng)蛋白(CRP)是一種急性時相反應(yīng)蛋白，主要是在IL-6 等細胞因子調(diào)節(jié)下由炎性淋巴因子刺激肝臟和上皮細胞合成，能夠更直接、客觀的反映體內(nèi)炎癥活動。Felger 等人發(fā)現(xiàn)血清CRP 是慢性外周炎癥最常見的生物標(biāo)志物，最近也被證明是中樞炎癥的良好生物標(biāo)志物。近年來越來越多研究也發(fā)現(xiàn)CRP 與抑郁癥關(guān)系密切，有研究者認為CRP 可能是MDD 中最有前途和最具有臨床實用價值的標(biāo)記物[1]。

1 血清C 反應(yīng)蛋白與抑郁癥的關(guān)系

近年來研究人員發(fā)現(xiàn)慢性炎癥可能參與了抑郁癥的發(fā)生過程，Marin M 發(fā)現(xiàn)壓力的相互作用和在這些應(yīng)激源后IL-6 和CRP 水平活動的變化是青少年抑郁嚴重程度的預(yù)后危險因素[2]。壓力可能是解釋IL-6 和CRP 與青少年抑郁癥發(fā)生之間聯(lián)系的一個重要解釋因素[3]。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)大約四分之一的抑郁癥患者表現(xiàn)出輕度炎癥的跡象，超過半數(shù)的患者表現(xiàn)出輕微的CRP 水平升高，在病人和匹配的健康對照組之間，輕度炎癥的發(fā)生率有顯著差異，這些發(fā)現(xiàn)表明炎癥可能與大量抑郁癥患者有關(guān)[4]。部分研究發(fā)現(xiàn)CRP 升高與腹側(cè)紋狀體與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層連接度降低有關(guān)，而這又與快感缺乏癥的增加有關(guān)[5]。值得注意的是，一項中介分析揭示了CRP 對大腦功能區(qū)域連通性的影響在CRP 和快感缺乏癥以及運動遲緩之間起著重要的中介作用。JC Felger 同時發(fā)現(xiàn)CRP 是一種反映外周和中樞炎癥的外周生物標(biāo)志物，很適合指導(dǎo)抑郁癥患者針對TNF 和IL-6 的免疫治療[6]。這些發(fā)現(xiàn)表明，改善炎癥可以增加抑郁癥患者的動機和興趣活動。G.Fond 發(fā)現(xiàn)CRP 可能是精神分裂癥患者在抗抑郁藥物治療下嚴重抑郁和緩解的特異性標(biāo)志物，CRP 水平的升高與抗抑郁藥物治療后的不緩解相關(guān)，并表示在這種人群中，抗炎策略可能特別有用[7]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，而血清CRP 水平增高可能是變異率和家族遺傳性抑郁癥發(fā)病的影響因素[8]。但目前關(guān)于慢性炎癥與抑郁癥關(guān)系的相關(guān)機制仍不明確。

2 血清C 反應(yīng)蛋白在抑郁癥發(fā)病中的可能作用機制

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)途徑

近年來免疫炎癥學(xué)說研究逐步發(fā)展，大量研究發(fā)現(xiàn)炎癥細胞因子對血清素、多巴胺及谷氨酸鹽都活性均產(chǎn)生影響，與抑郁癥狀相關(guān)。傳統(tǒng)抗抑郁藥物的研發(fā)便是以神經(jīng)遞質(zhì)為基礎(chǔ)，主要以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的功能達到抗抑郁效果，Haroon 等人發(fā)現(xiàn)外周血CRP 的增加與基底神經(jīng)節(jié)谷氨酸逐步增加呈線性相關(guān)，而抑郁癥患者的基底神經(jīng)節(jié)谷氨酸鹽依次與快感減退和精神運動遲滯有關(guān)[9]。最近的數(shù)據(jù)表明，MDD 患者血漿CRP 濃度升高也與獎賞回路內(nèi)功能連接降低以及與快感缺乏癥狀相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)谷氨酸升高有關(guān)[10]。在血漿CRP 水平較高的MDD 患者中，這些發(fā)現(xiàn)與外周給予炎癥刺激對獎賞回路神經(jīng)活動和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)(如谷氨酸和多巴胺)的影響極為相似[11,12]。關(guān)于外周CRP 水平對神經(jīng)遞質(zhì)的具體影響機制還需進一步的研究。

2.2 腦結(jié)構(gòu)及神經(jīng)回路途徑

越來越多的數(shù)據(jù)表明，MDD 患者的內(nèi)源性炎癥也與獎賞和運動相關(guān)的皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的功能和結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[10,13,14]，但MDD 與腦結(jié)構(gòu)及腦功能改變之間的關(guān)聯(lián)的生物學(xué)過程仍知之甚少，其中炎癥細胞因子除對神經(jīng)遞質(zhì)對代謝產(chǎn)生影響外，包括炎癥細胞因子在內(nèi)的炎癥刺激被發(fā)現(xiàn)對大腦中調(diào)節(jié)行為的回路和腦功能區(qū)產(chǎn)生影響，大部分集中在基底節(jié)炎癥刺激效應(yīng)及其在動機和運動活動中的作用。

研究發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，MDD 患者的CRP 水平顯著升高，且前額葉皮質(zhì)和腦島的灰質(zhì)體積顯著減少，兩者之間存在顯著相關(guān)性，強調(diào)灰質(zhì)體積減少和外周輕度炎癥是MDD 關(guān)聯(lián)的生物學(xué)過程[15]。此外，既往使用靜息狀態(tài)功能磁共振成像(rfMRI)進行的研究表明，血漿CRP 濃度(以及炎癥細胞因子及其可溶性受體) 在全腦分析中，與快感喪失和運動減慢相關(guān)的多巴胺能皮質(zhì)紋狀體獎賞和運動回路的功能連接性(functional connectivity，F(xiàn)C)呈負相關(guān)[16]。采用有針對性的方法減少左腹側(cè)紋狀體(VS)和右背側(cè)尾殼核(dcP)與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(vmPFC) 之間的FC，并與CRP 相關(guān)[5]。涉及VS 的皮質(zhì)性FC 與無快感相關(guān)，無快感是抑郁癥的核心癥狀，而dcP 中的FC 預(yù)測運動減慢，這是抑郁癥和其他精神疾病的突出癥狀?？旄袦p退和運動減慢的癥狀與涉及基底節(jié)和前額葉皮質(zhì)的獎賞和運動回路的改變和炎癥有關(guān)。

2.3 協(xié)同代謝紊亂共同作用

炎癥和代謝功能障礙之間的雙向關(guān)系可能有助于抑郁癥等精神疾病的病理學(xué)。代謝紊亂會導(dǎo)致炎癥，而炎癥反過來會加劇包括胰島素抵抗在內(nèi)的代謝結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)糖代謝相關(guān)的血漿標(biāo)志物(非空腹血糖、胰島素、瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素濃度) 的復(fù)合評分(血糖綜合評分) 與腹側(cè)紋狀體(VS)-vmPFC 呈負相關(guān)和背側(cè)尾殼核(dcP)-vmPFC，有趣的是在這些關(guān)系中，觀察到葡萄糖相關(guān)綜合評分與CRP 之間的相互作用，其中僅在血漿CRP 較高(＞3mg/L)的患者才發(fā)現(xiàn)血糖相關(guān)代謝標(biāo)志物與FC 之間存在顯著相關(guān)性。在主要成分分析中，胰島素和抵抗素分別是最能預(yù)測VS-vmPFC和dcP-vmPFC 的個體標(biāo)記物，胰島素、抵抗素和CRP 聚集在一起與VS-vmPFC 和dcP-vmPFC 相關(guān)。血漿炎癥和代謝標(biāo)記物共同導(dǎo)致抑郁癥患者皮層獎賞和運動通路中FC 的降低[5]。在探索性全血基因表達分析也證實，與FC 呈負相關(guān)的基因探針在炎癥和代謝途徑中均富集[5]。激活的炎癥和代謝細胞內(nèi)信號通路可能反映了表現(xiàn)出高CRP 和代謝紊亂的抑郁癥患者維持低級別外周炎癥的過程，從而導(dǎo)致影響大腦多巴胺信號的細胞因子釋放，從而引發(fā)與運動缺陷和精神運動減慢相關(guān)的癥狀[5,17]。此外，有證據(jù)表明多巴胺能神經(jīng)元可能對代謝信號敏感，這些信號可能與外周代謝狀態(tài)的重要信息有關(guān)，以指導(dǎo)獎賞相關(guān)決策[18]。

3 血清C 反應(yīng)蛋白水平對抗抑郁治療對指導(dǎo)意義

證據(jù)表明，治療無反應(yīng)可能與炎癥加劇有關(guān)。系統(tǒng)研究抑郁癥患者炎癥反應(yīng)和治療抵抗之間關(guān)系的薈萃分析發(fā)現(xiàn)無論是作為預(yù)測標(biāo)志物還是在疾病維持方面，前瞻性確定的治療耐藥性與炎癥持續(xù)升高有關(guān)[19]。越來越多的證據(jù)表明炎癥標(biāo)志物具有預(yù)測抗抑郁藥物治療結(jié)果的潛力[20]。同時研究還發(fā)現(xiàn)對抗抑郁藥物治療無反應(yīng)的患者具有更高水平對血清CRP 水平。CRP 基因多態(tài)性與抗抑郁療效的研究發(fā)現(xiàn)CRPrs2794521 顯性等位基因會導(dǎo)致啟動子區(qū)轉(zhuǎn)錄活性增加，其轉(zhuǎn)錄活性高于含有隱性等位基因的CRP 基因啟動子，同時具有該顯性基因的抗抑郁療效較低且更易表現(xiàn)出耐藥性，推測其轉(zhuǎn)錄活動的增加導(dǎo)致高CRP 水平[21]。既往研究發(fā)現(xiàn)不同濃度水平的CRP 患者對抗抑郁藥物治療應(yīng)答程度不同，在低水平CRP(＜1mg/L)的患者中，對SSRI 類抗抑郁藥物治療效果較好，而在較高水平CRP(＞1mg/L)的患者中，對安非他酮聯(lián)用SSRI 反應(yīng)效果較好。近期Manish 及Zhang 等研究證實 MDD 患者基線血清 CRP 水平可預(yù)測抗抑郁治療效果，CRP 水平較高的患者療效差[22,23]。提示基線血清CRP 水平在臨床選擇抗抑郁藥物類型中有重要意義。

4 討論與展望

目前癥狀學(xué)因子仍是臨床上評估抗抑郁治療療效的主要工具。但癥狀學(xué)量表缺乏客觀性，因此也有越來越多的研究在探索其他評估治療療效及早期預(yù)測療效的手段。因此也有越來越多的研究在探索其他評估治療療效及早期預(yù)測療效的手段。比如在莫昭奇等人研究的靜息態(tài)fMRI 網(wǎng)絡(luò)模塊動態(tài)交互對抑郁癥治療的評估[24]，侯正華等人對首發(fā)抑郁癥患者抗抑郁劑早期療效預(yù)測的功能影像學(xué)研究中從腦血流量和局部活性、腦網(wǎng)絡(luò)水平的特征性改變以及多位點基因多態(tài)性與局部腦血流量改變的交互效應(yīng)對于MDD 患者早期療效的影響，從治療前到用藥后較為全面地探尋在早期抗抑郁劑治療過程中可用于早期療效判斷和預(yù)測的影像遺傳學(xué)指標(biāo)[25]。余娟等人發(fā)現(xiàn)治療后好轉(zhuǎn)的抑郁癥患者腦血流灌注明顯改善，因此可通過腦血流灌注顯像評估抗抑郁治療的療效[26]。雖然對大腦功能影像學(xué)研究較多，但其結(jié)論復(fù)雜，結(jié)果差異較大，且對于大腦功能影像學(xué)檢查費用昂貴，且部分醫(yī)院無法開展此項目，在臨床應(yīng)用上暫無法普及。然而CRP 檢測屬于常規(guī)檢測，在各級醫(yī)院均能檢測，價格低廉，采集血液樣本可操作性更高，患者接受度高。但考慮血清CRP 水平特異性較低，比如急性感染、慢性免疫介導(dǎo)性炎癥疾病以及心臟梗死及腦血管疾病均可引起CRP 水平的升高，且最近一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，CRP 與抑郁癥發(fā)病率和持續(xù)性之間沒有關(guān)聯(lián)[27,28]，一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者在治療后TNF-α 水平降低及IL-6 水平降低，CRP水平在治療和治療后不受影響[20]。關(guān)于血清hs-CRP 與抑郁癥仍存在爭議，Andre RBrunoni 認為目前關(guān)于外周免與抑郁癥的研究多是橫截面的，CRP與抑郁癥關(guān)系缺乏前瞻性研究，CRP 作為抑郁癥的預(yù)測指標(biāo)還需大量研究證明[29]。CRP 水平與其他生物學(xué)指標(biāo)結(jié)合起來可能有助于提高未來的治療個性化和診斷準(zhǔn)確性。