達(dá)比加群酯聯(lián)合替格瑞洛片治療老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛的效果觀察

袁源 李和平

（河南省滎陽(yáng)市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科二病區(qū) 滎陽(yáng) 450100）

心房顫動(dòng)是一種室上性、快速性心律失常，以無(wú)序、快速的心房電活動(dòng)為主要特點(diǎn)，心電圖主要表現(xiàn)為RR間期絕對(duì)不規(guī)則、小f波[1]。不穩(wěn)定型心絞痛是一種介于急性心肌梗死及慢性穩(wěn)定性心絞痛的急性冠狀動(dòng)脈綜合征，典型癥狀以突然的胸部疼痛或不適、銳痛、擠壓感等為主。二者合并時(shí)常會(huì)增加心力衰竭、急性心肌梗死等諸多不良心血管事件發(fā)生率，甚至危及患者生命健康[2～3]。目前，對(duì)于心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛患者臨床常采用抗凝聯(lián)合抗血小板聚集治療，以控制病情進(jìn)展，避免血栓形成。替格瑞洛屬于一種新型強(qiáng)效抗血小板藥，可抑制血栓形成，快速緩解心絞痛癥狀[4]。達(dá)比加群酯為新型抗凝藥，2011年房顫治療指南中指出，達(dá)比加群酯可替代華法林用于非瓣膜性房顫患者預(yù)防卒中和系統(tǒng)性栓塞的治療[5]。本研究探討達(dá)比加群酯聯(lián)合替格瑞洛片治療老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛的效果。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年5月至2021年2月就診于醫(yī)院的152例老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床資料，按治療方案不同將患者分為兩組。對(duì)照組80例，男48例，女32例；年齡60～79歲，平均（68.63±3.75）歲；病程1～8個(gè)月，平均（4.24±1.28）個(gè)月；肌酐清除率（CCr）為（105.74±16.34）%；心房顫動(dòng)血栓危險(xiǎn)度評(píng)分（CHA2DS2-VASc）為（3.02±0.48）分；合并癥，糖尿病32例，高血壓37例。研究組72例，男43例，女29例；年齡61～80歲，平均（67.96±3.84）歲；病程1～7個(gè)月，平均（4.03±1.33）個(gè)月；CCr為（104.86±15.58）%；CHA2DS2-VASc評(píng)分（2.97±0.43）分；合并癥，糖尿病31例，高血壓34例。兩組一般資料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)河南省滎陽(yáng)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)。符合《老年人非瓣膜性心房顫動(dòng)診治中國(guó)專家建議》[6]、《高齡老年冠心病診治中國(guó)專家共識(shí)》[7]中心房顫動(dòng)、不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡60～80歲；心房顫動(dòng)出血評(píng)分系統(tǒng)（HASBLED）評(píng)分＜3分；CHA2DS2-VASc評(píng)分＞2分；臨床資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)。有出血傾向；入組前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)嚴(yán)重卒中或14 d內(nèi)發(fā)生過(guò)卒中；無(wú)法堅(jiān)持監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）；嚴(yán)重心臟瓣膜疾?。话橛衅渌穆墒Сｎ愋?，包括病態(tài)竇性綜合征、預(yù)激綜合征、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯等；慢性傳染??；肝腎功能損傷；對(duì)本研究用藥過(guò)敏；治療期間出現(xiàn)大出血。

1.3 治療方法 患者入院后均接受他汀類藥物、β受體阻滯劑等常規(guī)藥物治療。對(duì)照組采用華法林鈉片（注冊(cè)證號(hào)H20171095）口服，起始劑量3 mg/次，每周復(fù)查1次INR，以INR值2.0～3.0為目標(biāo)對(duì)用藥量進(jìn)行調(diào)整，每次增加0.75 mg，直至維持穩(wěn)定劑量，1次/d；替格瑞洛片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20183320）口服，90 mg/次，2次/d。研究組采用達(dá)比加群酯（國(guó)藥準(zhǔn)字H20203098）口服，110 mg/次，2次/d；替格瑞洛片口服，90 mg/次，2次/d。兩組均治療12個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。治療后心房顫動(dòng)、心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間降低＞80%，臨床癥狀、體征大部分消失為顯效；心房顫動(dòng)、心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間降低50%～80%，臨床癥狀、體征部分好轉(zhuǎn)為有效；心房顫動(dòng)、心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間降低＜50%，臨床癥狀、體征未見(jiàn)緩解，或病情加重為無(wú)效?？傆行橛行c顯效之和。（2）凝血功能、心肌損傷標(biāo)志物。采集患者治療前、治療12個(gè)月后4 ml空腹肘靜脈血，枸櫞酸鈉抗凝，室溫下靜置30 min，制備血漿，置于-80℃冰箱中保存?zhèn)溆?。通過(guò)全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、血漿活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、INR，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿N端氨基腦鈉肽前體（NT-proBNP）、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）水平。正常參考值：PT為12～16 s，APTT為22～38 s，TT為11～14 s，INR為0.8～1.5，NT-proBNP為0～400 pg/ml，cTnⅠ為＜0.1μg/L。（3）不良心血管事件發(fā)生情況。觀察兩組治療12個(gè)月內(nèi)患者是否出現(xiàn)急性心肌梗死、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作等不良心血管事件。（4）輕微出血事件發(fā)生情況。判斷標(biāo)準(zhǔn)：尿常規(guī)鏡顯示陽(yáng)性；大便常規(guī)鏡檢潛血陽(yáng)性；影像學(xué)診斷與臨床體征可見(jiàn)出血，包括牙齦出血、皮膚黏膜瘀血瘀斑；血紅蛋白下降5.0 g/L以內(nèi)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 研究組治療總有效率（94.44%）高于對(duì)照組（83.75%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組凝血功能指標(biāo)對(duì)比 治療前兩組PT、APTT、TT水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后PT、APTT、TT水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組凝血功能指標(biāo)對(duì)比（s，±s）

表2 兩組凝血功能指標(biāo)對(duì)比（s，±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

TT治療前 治療后對(duì)照組研究組組別 n PT治療前 治療后APTT治療前 治療后80 72 t P 14.32±2.24 13.92±2.19 0.083 0.934 33.62±4.32*12.52±4.36 29.935 0.000 27.63±4.02 26.95±3.84 1.064 0.289 59.26±5.21*55.02±6.32*4.530 0.000 18.65±4.21 17.86±3.96 1.188 0.237 79.56±5.18*54.82±6.34*26.448 0.000

2.3 兩組心肌損傷標(biāo)志物與INR水平對(duì)比 治療 前兩組cTnⅠ、NT-proBNP、INR水平對(duì)比無(wú)顯著差異（P＞0.05）；研究組治療后cTnⅠ、NT-proBNP、 INR水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組心肌損傷標(biāo)志物與INR水平對(duì)比（±s）

表3 兩組心肌損傷標(biāo)志物與INR水平對(duì)比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

INR治療前 治療后對(duì)照組研究組組別 n cTnⅠ（μg/L）治療前 治療后NT-proBNP（pg/ml）治療前 治療后80 72 t P 0.31±0.08 0.32±0.07 0.816 0.416 0.26±0.05*0.18±0.04*10.814 0.000 311.84±42.29 310.76±43.38 0.155 0.877 275.63±30.19*251.54±27.51*5.122 0.000 1.24±0.38 1.29±0.34 0.851 0.396 2.32±0.37*1.38±0.24 18.357 0.000

2.4 兩組不良心血管事件發(fā)生情況對(duì)比 研究組不良心血管事件發(fā)生率2.78%，與對(duì)照組的5.00%相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良心血管事件發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

2.5 兩組輕微出血事件發(fā)生情況對(duì)比 研究組輕微出血事件發(fā)生率4.17%，低于對(duì)照組的13.75%（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組輕微出血事件發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

華法林屬于維生素K抑制劑，可通過(guò)阻止肝臟合成凝血因子而達(dá)到抗凝目的[8]。盡管循證醫(yī)學(xué)確定了華法林在心房顫動(dòng)抗凝治療中的地位，但受需反復(fù)監(jiān)測(cè)INR、治療窗較窄、藥理學(xué)特性復(fù)雜、劑量反應(yīng)個(gè)體差異大等因素影響，患者遵醫(yī)行為差，華法林臨床應(yīng)用受限[9～10]。因此，尋找一種安全性高、療效好的抗凝治療方案對(duì)于預(yù)防血栓栓塞發(fā)生、抑制病情進(jìn)展意義重大。

達(dá)比加群酯屬于一種非肽類凝血酶抑制劑，是繼華法林后第一個(gè)上市使用于臨床的新型口服抗凝藥，口服給藥后可被血清酯酶迅速轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，從而具有直接抗凝活性[11～12]。研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于傳統(tǒng)口服抗凝藥物華法林，達(dá)比加群酯的生物利用度高，具有起效快、半衰期短、口服期間無(wú)需監(jiān)測(cè)常規(guī)凝血指標(biāo)、雙通道代謝、不同個(gè)體劑量差異小的特點(diǎn)[13～14]。隨著達(dá)比加群酯廣泛應(yīng)用，其抗凝療效、不良反應(yīng)受到醫(yī)學(xué)界高度關(guān)注。本研究中，相比對(duì)照組，研究組治療總有效率更高，治療后cTnⅠ、NT-proBNP水平與輕微出血事件發(fā)生率更低，但兩組不良心血管事件發(fā)生率差異不顯著，表明老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛患者采用達(dá)比加群酯聯(lián)合替格瑞洛片治療的效果明顯，可減輕心肌損傷，預(yù)防出血事件發(fā)生，且不會(huì)增加不良心血管事件發(fā)生率。

本研究中，兩組治療后APTT、TT水平均上升，但研究組上述指標(biāo)水平低于對(duì)照組，表明達(dá)比加群酯聯(lián)合替格瑞洛片可改善患者凝血功能，抑制血栓形成。其機(jī)制可能為達(dá)比加群酯口服用藥吸收后在肝臟、血漿中可迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榭赡嫘浴?qiáng)效的達(dá)比加群，通過(guò)對(duì)凝血因子Ⅱa產(chǎn)生直接抑制作用，從而阻斷體內(nèi)內(nèi)外源性兩條凝血途徑，抑制凝血瀑布鏈與凝血酶產(chǎn)生；同時(shí)，達(dá)比加群酯可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合纖維蛋白的特異性結(jié)合點(diǎn)，阻止纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白。作為一種P2Y12抑制劑，替格瑞洛可直接與血小板P2Y12受體可逆性結(jié)合，快速發(fā)揮抑制血小板聚集的作用；此外，替格瑞洛可通過(guò)抑制紅細(xì)胞上平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體-1對(duì)腺苷的攝取，從而抑制血小板活性、改善冠狀動(dòng)脈血流、減輕冠狀動(dòng)脈痙攣，達(dá)到減少心絞痛發(fā)作頻率的作用。因此，達(dá)比加群酯聯(lián)合替格瑞洛可從抗凝、抗血小板兩種不同作用機(jī)制，達(dá)到有效治療老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛的目的。但研究組用藥前后PT、INR水平無(wú)明顯差異，可能原因?yàn)?，外源性凝血系統(tǒng)啟動(dòng)時(shí)會(huì)促使凝血酶原復(fù)合物分泌諸多活化了的凝血因子X(jué)（FXa），進(jìn)一步誘發(fā)大量凝血酶產(chǎn)生，激活諸多輔酶，從而啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑；而達(dá)比加群酯抑制FXa的作用不明顯，故在血漿中加入達(dá)比加群時(shí)，外源性、內(nèi)源性凝血鏈生成的大量凝血酶超出達(dá)比加群的結(jié)合能力，故達(dá)比加群酯抗凝治療的PT、INR水平變化不明顯。孫磊等[15]研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)比加群酯用于老年非瓣膜性心房顫動(dòng)治療的抗凝效果明顯，但用藥后INR、PT水平變化不明顯，這與本研究結(jié)果相似。

綜上所述，采用達(dá)比加群酯聯(lián)合替格瑞洛片治療老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛患者的效果明顯，可減輕患者心肌損傷，改善凝血功能，減少出血事件發(fā)生率，且不會(huì)增加不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。