腦安膠囊聯(lián)合尼莫地平、認知訓練對腦小血管病伴輕度認知障礙患者的臨床療效

劉海順， 饒凱華， 黃文新， 饒旺福

(江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330000)

腦小血管病是一類重要的腦血管疾病綜合征，其發(fā)生率約占腦血管疾病的20%～25%，主要累及腦血管的終末結(jié)構(gòu)，是導致腦血管網(wǎng)微循環(huán)障礙的主要原因，病理改變以腦白質(zhì)和深部腦灰質(zhì)缺血性或出血性損傷為主[1]，同時本病也是導致血管性認知功能障礙和癡呆以及腦卒中的重要原因[2-3]。目前，對腦小血管病所致認知障礙暫無特效藥物，西醫(yī)以擴張微循環(huán)、糾正腦缺血、對癥處理為主，其中尼莫地平是一種Ca2+通道阻滯劑，通過阻止Ca2+進入細胞內(nèi)、抑制平滑肌收縮來達到解除血管痙攣和缺血的目的[4]，從而在延緩認知障礙的進展過程中發(fā)揮重要作用[5]；中成藥對缺血性腦血管疾病、腦小血管病及血管性認知障礙的治療中也有較好療效，其中腦安膠囊主要由川芎、當歸、紅花、人參、冰片組成，具有活血化瘀、益氣通絡的功效，臨床上廣泛用于治療腦血栓患者[6]，但在腦小血管病以及認知障礙防治中缺乏有力臨床證據(jù)。因此，本研究考察腦安膠囊聯(lián)合尼莫地平、認知訓練對腦小血管病伴輕度認知障礙患者的臨床療效及對血清細胞因子、腦血流動力學、磁共振彌散張量成像(DTI)參數(shù)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用臨床前瞻性對照研究，即根據(jù)中央隨機系統(tǒng)產(chǎn)生1個隨機序列將患者隨機分配成2組，對受試者、醫(yī)生、數(shù)據(jù)收集人員均實施盲法，上述人員均不知曉分組實際情況，盲底一式2份，分別由主要研究者和機構(gòu)保存。選擇2019年10月至2021年3月在江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院并首次確診的118例腦小血管病伴輕度認知障礙患者，隨機數(shù)字法分為對照組和觀察組，每組59例，其中對照組男性27例，女性32例；年齡51～74歲，平均年齡(61.2±8.4)歲，而觀察組男性26例，女性33例；年齡50～75歲，平均年齡(61.4±8.3)歲，2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療期間共脫落5例，其中對照組3例(2例未按時復診，1例外傷住院)、觀察組2例(1例未按時復診，1例到外地工作)，最終2組分別納入56、57例。研究經(jīng)江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準 參照腦小血管病相關認知障礙中國診療指南(2019)[7]，(1)存在認知功能障礙；(2)存在腦小血管病；(3)確定腦小血管病是引起認知功能障礙的主要因素。

1.3 納入標準 (1)年齡40～75歲；(2)符合腦小血管病相關認知障礙中國診療指南，其中輕度認知障礙采用蒙特利爾評定量表(MoCA)評估，總分<26分；(3)首次接受臨床藥物治療，根據(jù)分組要求完成規(guī)定療程；(4)患者了解本研究，簽署知情同意書，臨床和隨訪資料完整。

1.4 排除標準 (1)合并腦卒中、腦出血、腦血管疾病、腦腫瘤等腦源性疾病；(2)合并原發(fā)認知功能障礙，如阿爾茨海默??；(3)合并嚴重認知障礙、血管性或者混合性癡呆；(4)合并嚴重精神性疾病，如抑郁焦慮；(5)合并嚴重心肺肝腎等功能障礙、自身免疫性疾病、營養(yǎng)代謝性疾病。

1.5 治療手段

1.5.1 對照組 采用尼莫地平(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字H20003010，30 mg×30 s)口服，每天3次，每次30 mg，并由專業(yè)康復治療師指導進行科學的認知訓練，療程12周。

1.5.2 觀察組 在對照組基礎上采用腦安膠囊(安徽譽隆亞東藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20194060，0.4 g×10 s×2板)口服，每天2次，每次2粒，療程12周。

1.6 指標檢測

1.6.1 MoCA評分 包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力共8個領域11個項目，滿分30分，總分≥26分為正常。

1.6.2 血清細胞因子水平 采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)檢測腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、白介素-6(IL-6)水平，相關試劑盒均購自美國Sigma公司，根據(jù)說明書操作步驟進行。

1.6.3 腦血流動力學參數(shù) 采用多普勒超聲診斷儀(美國Natus Sonara公司)，探頭置于雙側(cè)顳側(cè)檢測顱內(nèi)血流，設定頻率為2 MHz，深度為40～65 mm，檢測雙側(cè)大腦中動脈平均血流速度(Vm)、搏動指數(shù)(PI)。

1.6.4 DTI參數(shù) 采用3.0T MR儀(德國Siemens公司，配套標準頭線圈掃描)，設定64個擴散梯度，b值為1 000 s/mm2，檢查序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、DTI，在T1和T2序列勾勒感興趣區(qū)(ROI)，面積為16 mm2，在彩色編碼FA圖像上檢測雙側(cè)各項異性分數(shù)(FA)、平均彌散率(MD)。

1.6.5 安全性 考察治療期間2組不良反應發(fā)生情況。

1.7 療效評價 根據(jù)MoCA量表使用指南，(1)顯效，MoCA評分升高≥10%；(2)有效，MoCA評分升高5%～9%；(3)無效，MoCA評分升高<5%或降低?？傆行?[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較[例(%)]

2.2 MoCA評分 治療后，2組MoCA評分升高(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表2。

表2 2組MoCA評分比較(分，

2.3 BDNF、NSE、IL-6水平 治療后，觀察組BDNF、NSE水平升高(P<0.05)，IL-6水平降低(P<0.05)，并比對照組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組BDNF、NSE、IL-6水平比較

2.4 Vm、PI 治療后，2組Vm升高(P<0.05)，PI降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表4。

表4 2組Vm、PI比較

2.5 FA、MD 治療后，觀察組FA升高(P<0.05)，MD降低(P<0.05)，并比對照組更明顯(P<0.05)，見表5。

表5 2組FA、MD比較

2.6 安全性 2組均未出現(xiàn)嚴重藥物不良反應，如血細胞減少、骨髓抑制、嚴重消化道反應、嚴重肝腎損傷等，均能遵醫(yī)囑完成規(guī)定療程。

3 討論

腦小血管病伴輕度認知障礙已成為臨床重點關注人群，約有30%～65%的患者伴認知功能障礙[8-9]。尼莫地平能擴張腦血管，具有一定的腦保護和促進記憶康復的作用[10]。腦安膠囊是治療腦血管疾病的重要中成藥，主要組方藥材包括川芎、當歸、紅花、人參、冰片，發(fā)揮活血化瘀、益氣通絡的功效，在缺血性腦血管病、血管性認知障礙治療中發(fā)揮一定的療效[11]，方中川芎為血中之氣藥，主要發(fā)揮行氣開郁、活血化瘀止痛功效，其所含的川芎嗪可降低腦缺血再灌注損傷，改善認知功能[12]；當歸具有改善血液循環(huán)、對抗氧化應激、抑制神經(jīng)炎性反應等功效，同時對血小板聚集有明顯的抑制作用，可減少血栓形成[13]；紅花具有活血通經(jīng)的功效，能增加腦灌注，保護缺血缺氧的腦神經(jīng)元，恢復記憶力，從而改善認知功能；人參、冰片起到補氣益腎、調(diào)理脾胃功效，其中前者主要活性成分人參皂苷對認知、記憶功能減退有明顯的改善作用，是腦安膠囊發(fā)揮相關藥理作用之要藥[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組MoCA評分高于對照組，而且未出現(xiàn)嚴重不良反應，表明腦安膠囊具有較好的有效性和較高的安全性。

BDNF、NSE是反映腦血管損傷、缺血或出血性病變及神經(jīng)感染性疾病的重要功能因子，具有較好的組織特異性和敏感性，其水平往往與疾病嚴重程度有較高的相關性[15-16]。IL-6是反映神經(jīng)炎癥的關鍵介質(zhì)，也是促炎癥反應的樞紐[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清BDNF、NSE水平高于對照組，IL-6水平更低，表明尼莫地平對改善神經(jīng)活性因子表達、抑制神經(jīng)炎癥因子釋放可能不突出，而腦安膠囊可發(fā)揮較好的上述效果，推測可能是方中多種中藥成分具有多靶點、多途徑的特點，影響了腦血管和神經(jīng)組織功能。

腦小血管病主要影響微循環(huán)的功能，也是認知障礙發(fā)生的重要原因[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組Vm高于對照組，PI低于對照組，提示腦安膠囊可改善腦血流動力學，這也是改善認知功能的重要基礎，其改善腦血流的機制可能為抑制血小板聚集、改善血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)血脂和血糖代謝、增加腦細胞缺血缺氧耐受性等[19]。

磁共振DTI是目前評估白質(zhì)纖維束的結(jié)構(gòu)和功能最準確的檢查工具，通過FA、MD值定量評估靶病變部位的白質(zhì)纖維束，被證實與認知功能具有較好的內(nèi)在聯(lián)系[20-21]，尤其海馬旁回處白質(zhì)纖維束與長程記憶力、認知能力密切相關[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組FA顯著高于對照組，MD更低，提示腦安膠囊相對于尼莫地平在改善中樞白質(zhì)纖維束的功能方面潛力更大。

綜上所述，腦安膠囊聯(lián)合尼莫地平、認知訓練能改善腦小血管病伴輕度認知障礙患者認知功能，提高臨床療效，可能與提高血清BDNF和NSE水平、降低IL-6水平、改善腦血流動力學和白質(zhì)纖維束密切相關。

利益沖突：本文無利益沖突。