基于Citespace的人參皂苷治療乳腺癌可視化分析

常 穎， 隋金沅， 韓金松， 金鐵峰， 張美花,4*

(1.延邊大學(xué)附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，吉林 延吉 133000；2.延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究中心，吉林 延吉 133000；3.延邊大學(xué)信息化中心，吉林 延吉 133000；4.延邊大學(xué)附屬醫(yī)院健康體檢中心，吉林 延吉 133000)

乳腺癌是全球范圍內(nèi)女性患病率最高的惡性腫瘤，也是我國(guó)女性癌癥死亡的最常見原因[1]。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)揭示，女性乳腺癌已超過肺癌成為發(fā)病率最高的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例達(dá)到230萬[2]。近年來，人參皂苷作為乳腺癌治療的新興方法之一，其高效低毒等特點(diǎn)引起當(dāng)代醫(yī)學(xué)界的重視[3]。目前，人參皂苷的抗腫瘤作用已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，比如參一膠囊是我國(guó)基于腫瘤抗血管生成治療理論的自主研發(fā)的口服中藥，主要成分為人參皂苷Rg3，已取得較好的臨床效果[4]。Citespace軟件是由陳超美教授開發(fā)的一款信息可視化分析軟件，能夠顯示科學(xué)知識(shí)的發(fā)展進(jìn)程與結(jié)構(gòu)關(guān)系，通過可視化的知識(shí)圖形，按照時(shí)間劃分為不同片段，然后在每個(gè)片段中形成共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，從而形成可視化網(wǎng)絡(luò)圖譜。Citespace軟件可以把某一研究領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)、特點(diǎn)和分布情況通過可視化知識(shí)圖譜的方式呈現(xiàn)出來，為深層次挖掘該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)及發(fā)展前沿提供參考[5]。本研究基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，以Citespace軟件對(duì)Web of Science數(shù)據(jù)庫中有關(guān)人參皂苷作用于乳腺癌的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行全面可視化分析[5-6]，探討人參皂苷對(duì)乳腺癌研究現(xiàn)狀、研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)，旨在為研究者提供有意義的參考。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 查詢美國(guó)科學(xué)情報(bào)研究所出版的Web of Science數(shù)據(jù)庫，主題詞為“ginsenoside”“breast cancer”，時(shí)間為2005年至2021年。結(jié)果，共檢索到171篇核心合集文獻(xiàn)[7]。

1.2 研究方法 將171篇核心合集文獻(xiàn)，從Web of Science數(shù)據(jù)庫上以純文本格式導(dǎo)出，以文獻(xiàn)記錄中的“全記錄與引用的參考文獻(xiàn)”為待處理的源數(shù)據(jù)。采用Citespace5.8.R1軟件分析核心合集文獻(xiàn)中的作者(author)、機(jī)構(gòu)(institution)、關(guān)鍵詞(keywords)、參考文獻(xiàn)(reference)作為節(jié)點(diǎn)，進(jìn)行共現(xiàn)分析、聚類分析，繪制Timezone圖譜，設(shè)置時(shí)間跨度為2005年至2021年，時(shí)間段(time slice)設(shè)置為1年，主題詞來源選擇標(biāo)題(title)、摘要(abstract)、author keywords(DE)、keywords plus(ID)，圖譜修剪方式選擇pathfinder和pruning sliced networks，運(yùn)行軟件進(jìn)行分析[8]。圖譜中節(jié)點(diǎn)分別代表作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞和核心引文，節(jié)點(diǎn)的圓圈大小代表頻次，圓圈直徑越大，節(jié)點(diǎn)頻次越高；圓圈色階代表內(nèi)容出現(xiàn)的不同年份，圓圈寬度代表不同的年份相關(guān)內(nèi)容出現(xiàn)的頻次；節(jié)點(diǎn)間連線代表共現(xiàn)頻次，線條越粗，共現(xiàn)頻次越高，關(guān)系越密切；節(jié)點(diǎn)和連線的色階代表相應(yīng)文獻(xiàn)的發(fā)表年份。

2 結(jié)果

2.1 相關(guān)論文發(fā)表總體情況

2.1.1 年發(fā)文量 對(duì)171篇核心合集文獻(xiàn)按發(fā)表時(shí)間進(jìn)行年發(fā)文量統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見圖1。由此可知，2005年至2009年關(guān)于人參皂苷與乳腺癌的研究較少，年均發(fā)文4.3篇；2010年至2015年，年均發(fā)文8.8篇；2016年至2021年，年均發(fā)文17.5篇，逐漸增多，于2018年達(dá)到最高值，為25篇。值得關(guān)注的是，近5年的發(fā)文量占比高達(dá)54.97%，即已成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

2.1.2 作者合作網(wǎng)絡(luò)分析 利用Citespace軟件對(duì)核心作者及其合作網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，繪制共現(xiàn)圖譜，以反映該領(lǐng)域的核心研究人員、團(tuán)隊(duì)及其合作關(guān)系，結(jié)果見圖2，可知圖譜密度為0.009 5，節(jié)點(diǎn)數(shù)為364個(gè)，連接線為627條。發(fā)文量前7的核心作者見表1，可知代表為DAIDI FAN、FANG ZHOU、MANSAU WONG等，其中DAIDI FAN文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量最多，為6篇。但該領(lǐng)域的研究尚存在一些問題：①人參皂苷研究團(tuán)隊(duì)相對(duì)分散，暫無影響力大、貢獻(xiàn)突出的領(lǐng)軍人物出現(xiàn)；②不同研究團(tuán)隊(duì)之間合作交流較少，優(yōu)勢(shì)資源及研究進(jìn)展不能得到良好的整合與利用；③暫無關(guān)于人參皂苷治療惡性腫瘤相關(guān)高分文獻(xiàn)的發(fā)表[9]。

表1 作者發(fā)文量(排名前7)

2.2 核心引文分析 采用共被引網(wǎng)絡(luò)確定中藥的有效成分人參皂苷與乳腺癌研究的關(guān)鍵文獻(xiàn)，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)設(shè)定參考文獻(xiàn)(引文)，繪制文獻(xiàn)共被引網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果見圖3，可知圖譜密度為0.011 4，節(jié)點(diǎn)數(shù)為460個(gè)，連接線為1 200條，表明各引文參考文獻(xiàn)較分散，核心引文見表2，可知Kim等[10]于2015年發(fā)表的文章最高，發(fā)現(xiàn)人參皂苷可通過調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞中的細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，使乳腺癌細(xì)胞發(fā)生周期阻滯，增加細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的凋亡，抑制其增殖和轉(zhuǎn)移。

表2 核心引文(排名前5)

2.3 關(guān)鍵詞可視化分析

2.3.1 共現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞是對(duì)文獻(xiàn)研究主題和核心內(nèi)容的高度概括，基于關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析，可以了解某一領(lǐng)域不同研究熱點(diǎn)的分布及發(fā)展情況[11]。為了進(jìn)一步分析中藥有效成分人參皂苷與乳腺癌之間的研究熱點(diǎn)，本研究繪制關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果見圖4，可知圖譜密度為0.022 9，節(jié)點(diǎn)數(shù)為342個(gè)，連接線為1 337條，熱點(diǎn)關(guān)鍵詞有促進(jìn)凋亡、人參皂苷、激活相關(guān)信號(hào)通路、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、抗血管生成、化療藥物聯(lián)合使用耐藥、細(xì)胞毒性等，顯示出中藥的有效成分人參皂苷近年研究的熱點(diǎn)內(nèi)容，提示中藥有效成分人參皂苷可通過上述途徑發(fā)揮抗腫瘤活性。

2.3.2 聚類分析 聚類分析是對(duì)具有多項(xiàng)指標(biāo)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分類的一種統(tǒng)計(jì)方法，根據(jù)指標(biāo)間的相似程度進(jìn)行類別劃分，實(shí)現(xiàn)指標(biāo)分類，以發(fā)現(xiàn)中藥有效成分人參皂苷與乳腺癌的主要研究方向[12]，在關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行聚類，得到中藥的有效成分人參皂苷在乳腺癌中的抗腫瘤作用機(jī)制關(guān)鍵詞聚類圖譜，結(jié)果見圖5，可知共形成13種聚類，圖譜密度為0.022 9，節(jié)點(diǎn)數(shù)為342個(gè)，連接線為1 337條，Q值為0.556 1，平均silhouette值為0.789(范圍為0～1)，表明該聚類結(jié)果能反映真實(shí)情況、同質(zhì)性高[13]；人參皂苷治療乳腺癌的研究方向主要集中在8個(gè)方面，按照頻次由高到低依次為抗血管生成、促進(jìn)凋亡、抗癌活性、人參皂苷Rg3、人參皂苷Rg1、雌激素受體、人參藥理及代謝作用、細(xì)胞周期等。

2.3.3 研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì) 以引文發(fā)表年份為X軸，結(jié)合突現(xiàn)詞對(duì)該領(lǐng)域研究的文獻(xiàn)前沿進(jìn)行可視化分析，構(gòu)建主題演化圖譜[14]，結(jié)果見圖6，可知圖譜密度為0.045 5，節(jié)點(diǎn)數(shù)為342個(gè)，連接線為2 654條，表明化療藥物耐藥性[15]、促凋亡信號(hào)通路[16]、抗腫瘤活性[17]等關(guān)鍵詞的研究依然是2021年的熱點(diǎn)。近5年出現(xiàn)的人參皂苷與乳腺癌研究的熱點(diǎn)關(guān)鍵詞見表3，可知具有代表性的為免疫相關(guān)檢查點(diǎn)阻滯[18]、抗血管生成[19]、納米粒子[20]、化療藥物與中藥聯(lián)合[15]使用是近5年出現(xiàn)的研究熱點(diǎn)關(guān)鍵詞。

表3 近5年熱點(diǎn)關(guān)鍵詞

突現(xiàn)詞是指通過對(duì)詞頻的考察，探測(cè)特定時(shí)間內(nèi)詞頻變化率較高的關(guān)鍵詞，其在某種程度上可以預(yù)測(cè)該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)及未來趨勢(shì)[21]，人參皂苷與乳腺癌研究的突現(xiàn)關(guān)鍵詞見表4，可知“信號(hào)通路”持續(xù)時(shí)間約1年，“人參皂苷Rh2”“納米粒子”為2019年開始出現(xiàn)的最新突現(xiàn)詞，該領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)主要聚焦在納米材料與人參皂苷偶聯(lián)為納米粒子靶向治療腫瘤，也是后續(xù)治療惡性腫瘤的新方向。

表4 突現(xiàn)關(guān)鍵詞

3 討論

目前，乳腺癌是以手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等為其主要治療手段。隨著人們生活質(zhì)量的提高和對(duì)外在形象的注重，乳腺癌患者保乳意愿強(qiáng)烈，單純的手術(shù)切除已不能滿足患者的需求，放化療在治療腫瘤的同時(shí)會(huì)損壞肝腎等器官。人參皂苷在我國(guó)藥用歷史悠久[22]，其對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制作用，能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)腫瘤異常分化，抗腫瘤轉(zhuǎn)移，與化療藥物聯(lián)用能起到增效減毒的作用。本研究以2005年至2021年間Web of Science數(shù)據(jù)庫收錄的有關(guān)中藥有效成分人參皂苷作用于乳腺癌171篇核心合集文獻(xiàn)為研究對(duì)象，通過Citespace軟件中可視化分析、關(guān)鍵詞聚類和時(shí)間線視圖等方法繪制相應(yīng)知識(shí)圖譜，揭示近二十年人參皂苷治療乳腺癌的研究方向，分析發(fā)現(xiàn)，人參皂苷在抗腫瘤血管生成[19]、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[16]、抗腫瘤活性[17]、自噬[23]、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥[24]、增加化療藥物的敏感性[25]等方面已有較為廣泛的研究。其中，人參皂苷Rh2處理的MCF-10A細(xì)胞可通過促進(jìn)線粒體自噬和緩解活性氧以及改善線粒體穩(wěn)態(tài)和功能，預(yù)防乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展[23]；人參皂苷Rg5通過線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和自噬細(xì)胞死亡顯著抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，進(jìn)而抑制乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展[26]；人參皂苷Rh4通過降低Bcl-2表達(dá)、增加Bax表達(dá)和激活caspase-3和PARP體內(nèi)顯著抑制MCF-7腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[27]。然而，由于人參皂苷具有溶解度低、穩(wěn)定性差等理化性質(zhì)，以及半衰期短、易降解等體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性，其臨床應(yīng)用受到限制[20]。Citespace軟件分析最新發(fā)展趨勢(shì)突現(xiàn)詞為“納米粒子”，是通過化學(xué)工藝將某些金屬材料與中藥人參皂苷結(jié)合，形成穩(wěn)定的納米粒子，納米粒子直徑小、具有腫瘤靶向性、高載藥量和更高的血液循環(huán)半衰期，在體外和體內(nèi)比游離藥物具有更大的抗癌作用[28]。最新研究證明，在二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的小鼠肝癌模型中，人參皂苷Rg3與金屬粒子Fe3O4偶聯(lián)形成藥物納米粒子，相較于單獨(dú)使用人參皂苷Rg3，偶聯(lián)組可以減少瘤體的直徑約為55%，抑制肝癌的惡性進(jìn)程同時(shí)也抑制肝癌向肺組織的轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)小鼠的生存期[20]。由此，納米醫(yī)學(xué)提供了一種新型抗腫瘤治療策略。

綜上所述，本研究總結(jié)近些年關(guān)于人參皂苷治療乳腺癌的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)，人參皂苷作為納米載體出現(xiàn)，用于增強(qiáng)抗腫瘤治療是今后研究的熱點(diǎn)方向，有巨大的潛力成為臨床治療惡性腫瘤重要的新手段之一。