枳術(shù)丸化學(xué)成分及治療消化系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

鄭 威， 臧彬如， 于穎琦， 李 麗， 高 慧， 單國順

(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 大連 116600)

枳術(shù)丸是由金代著名的“易水學(xué)派”創(chuàng)始人張元素所創(chuàng)，但該方在張元素本人的著作中并未見明確記載，首見于其弟子李東垣的《內(nèi)外傷辨惑論》[1]，初名為“易水張先生枳術(shù)丸”，由麩炒枳實(shí)、白術(shù)以1∶2的比例組成，用荷葉裹燒飯為丸，具有治痞、消食、強(qiáng)胃的功效。全方補(bǔ)重于消，寓消于補(bǔ)，充分體現(xiàn)了張元素“養(yǎng)正以胃氣為本”“養(yǎng)正積自除”的治療思想。枳術(shù)丸雖藥味精簡，卻功效顯著，也成為臨床上常用的消食劑，并被2020年版《中國藥典》所收載。近年來，關(guān)于枳術(shù)丸的源流、理論剖析、化學(xué)成分、臨床應(yīng)用以及藥效作用機(jī)制的研究多有報道。為了更好的使用和發(fā)展枳術(shù)丸，本文對枳術(shù)丸化學(xué)成分、治療消化系統(tǒng)疾病的藥效作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為枳術(shù)丸的臨床合理應(yīng)用及后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究提供參考。

1 化學(xué)成分

枳術(shù)丸在2020年版《中國藥典》中仍用于消化系統(tǒng)疾病的治療，卻將生白術(shù)改為麩炒白術(shù)，荷葉裹燒飯為丸改為荷葉煎汁泛丸[2]。目前，枳術(shù)丸的現(xiàn)代方劑為麩炒枳實(shí)與麩炒白術(shù)以1∶2的比例混合，經(jīng)荷葉汁泛丸而成。中藥經(jīng)炮制及配伍后，其化學(xué)成分會發(fā)生一系列復(fù)雜的化學(xué)變化，這也為中藥復(fù)方的化學(xué)成分研究帶來了一定的困難。雖然目前有關(guān)麩炒枳實(shí)及麩炒白術(shù)的化學(xué)成分研究較多，但有關(guān)枳術(shù)丸化學(xué)成分研究的文獻(xiàn)報道相對較少。羅尚鳳等[3]在對枳術(shù)丸的化學(xué)成分進(jìn)行研究的過程中發(fā)現(xiàn)，白術(shù)在加熱過程中會導(dǎo)致蒼術(shù)酮氧化成蒼術(shù)內(nèi)酯(白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ)和羥基蒼術(shù)內(nèi)酯(白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ),而使其含量下降。然而，在與枳實(shí)配伍后，枳實(shí)中的某種物質(zhì)可阻止蒼術(shù)酮的氧化，并將蒼術(shù)內(nèi)酯和羥基蒼術(shù)內(nèi)酯重新還原為蒼術(shù)酮。臧彬如等[4]研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)經(jīng)麩炒后白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ同樣具有增長趨勢，但與枳實(shí)配伍后其含量明顯下降。此外，枳實(shí)經(jīng)麩炒后黃酮苷類成分及辛弗林的含量明顯降低，黃酮苷元類成分含量明顯升高，但與白術(shù)配伍后黃酮苷類成分及辛弗林的含量明顯升高，黃酮苷元類成分含量明顯降低，上述研究也解析了中藥炮制與配伍的科學(xué)內(nèi)涵。

通過文獻(xiàn)查閱，整理枳術(shù)丸中化合物的相關(guān)信息，詳見表1。

表1 枳術(shù)丸化學(xué)成分

續(xù)表1

目前，從枳術(shù)丸中鑒定得到萜烯類(1～25)、醇類(26～36)、酸類(37～38)、酯類(39～45)、酮類(46～51)、醛類(52～54)、氧化物(55～60)、其他烴類(61～63)化合物均為枳實(shí)、白術(shù)揮發(fā)油類化合物，結(jié)構(gòu)式見圖1～5。然而藥材的產(chǎn)地、采收期、儲藏方式、提取方式以及檢測方法不同對總揮發(fā)油及各揮發(fā)性成分含量有較大影響，并且部分揮發(fā)性成分在麩炒枳實(shí)及麩炒白術(shù)中同時存在，如化合物1、3、5～6、8、10、21～24、31[8-11]。除揮發(fā)性成分以外，枳術(shù)丸中還鑒定得到少量生物堿類(64～65)、香豆素類(66～67)化合物，主要為枳實(shí)生物堿、枳實(shí)香豆素以及荷葉生物堿類化合物，結(jié)構(gòu)式見圖5；此外，鑒定得到的黃酮類化合物均為枳實(shí)中黃酮類化合物，根據(jù)其母核的不同又可分為二氫黃酮類(68～74)、多氧基黃酮類(75～78)、其他黃酮類(79～82)化合物，結(jié)構(gòu)式見圖6。由此可見，枳術(shù)丸中的化學(xué)成分并非麩炒白術(shù)與麩炒枳實(shí)所含化合物的簡單相加，相關(guān)研究仍有待開展。

2 枳術(shù)丸治療消化系統(tǒng)疾病的藥效作用機(jī)制

2.1 促胃腸動力 胃腸動力障礙是導(dǎo)致消化系統(tǒng)疾病的重要發(fā)病機(jī)制之一，枳術(shù)丸可通過調(diào)節(jié)腦腸肽水平、胃腸道運(yùn)動相關(guān)細(xì)胞及其信號通路、神經(jīng)遞質(zhì)水平以及調(diào)節(jié)胃腸電活動等作用，發(fā)揮促胃腸動力的作用。

2.1.1 調(diào)節(jié)腦腸肽水平 腦腸肽是一種在腦和胃腸道中雙重分布的肽類，在調(diào)節(jié)胃腸功能中起重要作用。按調(diào)控形式可分為2類，一類是興奮性腦腸肽，包括P物質(zhì)(SP)、胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)、胃促生長素等，可促進(jìn)胃腸運(yùn)動，加快胃排空；另一類是抑制性腦腸肽，包括膽囊收縮素(CCK)、生長抑素(SS)、血管活性腸肽(VIP)等，具有延遲胃排空的作用。研究表明，枳術(shù)丸可通過升高肝郁脾虛功能性消化不良小鼠體內(nèi)的SP、MTL、GAS、CCK及其受體水平，改善胃腸動力障礙[12]；還可以通過升高脾虛便秘小鼠體內(nèi)SP水平，降低VIP、SS水平，發(fā)揮促胃腸動力作用[13-14]。

2.1.2 調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動相關(guān)細(xì)胞及其信號通路 Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)是參與神經(jīng)傳導(dǎo)的胃腸動力起搏細(xì)胞，與胃腸動力障礙性疾病等諸多消化系統(tǒng)疾病的發(fā)病有關(guān)。c-Kit是ICC的特異性標(biāo)志物，干細(xì)胞生長因子(SCF)作為c-Kit的內(nèi)源性配體，可與其組成SCF/c-Kit信號通路，參與ICC的生長發(fā)育，維持ICC細(xì)胞形態(tài)[15]。枳術(shù)丸可通過升高脾虛STC小鼠體內(nèi)c-Kit、SCF水平，改善ICC的數(shù)量及分布，促進(jìn)胃腸運(yùn)動[16]；還可以通過調(diào)節(jié)c-Kit/SCF的下游信號通路——磷脂酶C-γ(PLC-γ)通路，改善胃腸功能障礙[17]。

2.1.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平 血漿乙酰膽堿(Ach)作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，具有加快胃腸蠕動，促胃腸動力的作用。研究發(fā)現(xiàn)，血漿乙酰膽堿的水解酶(AchE)則是顯示Ach的方法，理論上AchE活性的增強(qiáng)，可促使Ach釋放增加。有研究證實(shí)，枳術(shù)丸可提高STC小鼠結(jié)腸組織中AchE陽性表達(dá)，促進(jìn)腸道運(yùn)動[18]。

5-HT是一種重要的腦腸型神經(jīng)遞質(zhì)，在人體中分布廣泛，可促進(jìn)腸神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)元釋放Ach，從而推進(jìn)腸道運(yùn)動，它的受體數(shù)目龐大，至少有7個類型以及15個亞型，其中5-HT7R在消化道中主要分布于胃腸黏膜下的平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞，具有松弛胃腸平滑肌的作用，過度激活5-HT7R將會導(dǎo)致胃腸運(yùn)動功能紊亂[19-21]；而激活5-HT4R可促進(jìn)Ach、SP等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而促進(jìn)胃腸運(yùn)動[22]。研究表明，枳術(shù)丸可降低脾虛STC小鼠體內(nèi)5-HT7R的表達(dá)[18]，升高脾虛便秘小鼠體內(nèi)的5-HT4R的表達(dá)[14]，從而發(fā)揮促胃腸動力作用。

2.1.4 調(diào)節(jié)胃腸電活動 胃腸平滑肌電活動是胃腸動力的基礎(chǔ)，能夠反映胃腸運(yùn)動功能，主要表現(xiàn)為慢波電位(又稱基本電節(jié)律)和動作電位這2種電活動，胃腸電波的異常改變與胃腸功能障礙性疾病的發(fā)病密切相關(guān)[23]。研究發(fā)現(xiàn)，枳術(shù)丸揮發(fā)油可通過糾正STC大鼠異常的結(jié)腸慢波，促進(jìn)STC大鼠結(jié)腸運(yùn)動[24]。

2.2 降低內(nèi)臟高敏感性 內(nèi)臟高敏感也是消化系統(tǒng)疾病的重要病理生理機(jī)制之一。降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)是一種廣泛分布于人體各個系統(tǒng)的內(nèi)源性多肽。已有研究證實(shí)，功能性消化不良(FD)患者的胃高敏感性與CGRP水平呈正相關(guān)[25]。枳術(shù)丸可升高FD大鼠外周血中Ghrelin、5-HT水平，降低CGRP水平，加快胃排空，降低內(nèi)臟高敏感性，從而改善功能性消化不良癥狀[26]。

2.3 調(diào)節(jié)水通道蛋白 水通道蛋白(AQP)是位于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)，而分布于腸黏膜的AQP可介導(dǎo)腸腔中水液的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。研究證實(shí)，AQPs的異常表達(dá)會影響腸道對水分的吸收以及腸液的分泌，在便秘的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用[27]。枳術(shù)丸可以通過降低脾虛STC小鼠體內(nèi)AQP4和AQP8的表達(dá)，減少結(jié)腸對水分的重吸收，減輕便秘的癥狀[18]。

2.4 修復(fù)胃黏膜損傷 胃黏膜受損與氧自由基產(chǎn)生密切相關(guān)，大量的氧自由基可引起胃黏膜的脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致供血障礙，最終形成潰瘍。超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平均是反映生物體內(nèi)氧自由基以及脂質(zhì)過氧化代謝的重要指標(biāo)[28]。研究發(fā)現(xiàn)，枳術(shù)丸可通過降低胃蛋白酶活性，促進(jìn)胃黏膜保護(hù)因子NO的合成與釋放，降低SOD、MDA水平，提高胃黏膜抵抗氧自由基的能力等，修復(fù)胃黏膜損傷，發(fā)揮其抗胃潰瘍作用[29]。

現(xiàn)有文獻(xiàn)所報道的枳術(shù)丸治療消化系統(tǒng)疾病作用機(jī)制的研究，多采用功能性消化不良、STC、脾虛便秘、胃潰瘍等動物模型，通過考察促胃腸動力作用、降低內(nèi)臟高敏感性、調(diào)節(jié)水通道蛋白以及修復(fù)胃黏膜損傷作用來解析枳術(shù)丸的治療作用。但是，以上研究在相關(guān)指標(biāo)的設(shè)定上大多僅有1～2個，無法全面地闡釋枳術(shù)丸的作用機(jī)制。此外，近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的失調(diào)與胃腸功能紊亂、胃腸黏膜損傷、功能性消化不良等多種胃腸疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[30]。枳術(shù)丸方中的白術(shù)含有大量白術(shù)多糖，可促進(jìn)小鼠腸道中雙歧桿菌和乳桿菌兩種有益菌的增殖，減少腸桿菌數(shù)量，具有很好的調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的作用[31-33]。因此，有必要從改善腸道菌群多樣性的角度來對枳術(shù)丸治療消化系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制進(jìn)行研究。

3 枳術(shù)丸治療消化系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用

枳術(shù)丸是治療脾胃內(nèi)傷疾病的經(jīng)典方劑，方中白術(shù)具有健脾益氣，利水燥濕之功，為靜藥；枳實(shí)具有破氣消積，化痰除痞之功，為動藥；荷葉可升發(fā)中焦清陽之氣，又具有調(diào)節(jié)脾胃升降的作用。全方雖藥味精簡，卻配伍巧妙，一動一守，一升一降，補(bǔ)而不滯，消不傷正，具有治痞、消食、強(qiáng)胃之功，臨床常用枳術(shù)丸及其加減方或枳術(shù)丸與化學(xué)藥聯(lián)合使用，用于治療功能性消化不良、便秘、消化性潰瘍、胃下垂、胃食管反流病等消化系統(tǒng)疾病。

3.1 功能性消化不良 功能性消化不良是一種表現(xiàn)為腹脹、早飽、噯氣、上腹痛等上腹不適癥狀的功能性胃腸疾病，功能性消化不良可持續(xù)或反復(fù)發(fā)作，且病程較長，嚴(yán)重影響患者的健康，在全球和國內(nèi)的發(fā)病率高達(dá)19%～41%和18%～45%[34]。由于功能性消化不良的病因復(fù)雜、發(fā)病機(jī)制尚不明確，始終缺乏確切有效的治療方法。中藥及復(fù)方可通過促胃腸動力、降低內(nèi)臟高敏感性以及調(diào)節(jié)腸道菌群等多靶點(diǎn)途徑，發(fā)揮治療功能性消化不良的作用[35]。近年來，諸多學(xué)者開展枳術(shù)丸治療功能性消化不良的臨床療效觀察研究。丁蔚等[36]對已確診為痞滿證的90、45例患者分別采用枳術(shù)沖劑(枳術(shù)丸的改革劑型)和枳術(shù)丸治療，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，枳術(shù)沖劑治療組總有效率為97.8%，枳術(shù)丸治療組總有效率為77.8%。張越穎[37]通過臨床觀察研究證實(shí)，枳術(shù)丸能明顯改善功能性消化不良患者脘腹痞滿、胃脘疼痛及噯氣等癥狀。劉富林等[38-39]發(fā)現(xiàn)，不同劑型的枳術(shù)丸均可顯著改善脾虛氣滯型功能性消化不良患者癥候群。由此可知，枳術(shù)丸治療功能性消化不良具有很好的應(yīng)用前景。

3.2 便秘 便秘是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，其病因復(fù)雜，可持續(xù)或反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。據(jù)調(diào)查，我國正常人群便秘的患病率為8.2%，老年人及兒童便秘的患病率較高，大約為18%[40-41]。中醫(yī)藥可通過促胃腸動力、調(diào)節(jié)水通道蛋白、調(diào)控腸神經(jīng)系統(tǒng)等多靶點(diǎn)作用，調(diào)節(jié)患者的生理及心理癥狀，達(dá)到治療便秘療效[42]。枳術(shù)丸及其加減方或枳術(shù)丸與化學(xué)藥聯(lián)合，可用于治療功能性便秘、脾虛便秘等多種類型便秘[43-45]。王浩[46]篩選同時符合中醫(yī)辨證屬脾虛氣弱的86例老年傳輸便秘患者，試驗(yàn)組患者給予枳實(shí)、白術(shù)不同配伍比例的枳術(shù)丸水煎劑干預(yù)，對照組患者給予琥珀酸普蘆卡必利，通過觀察中醫(yī)證候療效指數(shù)、糞便性狀評分、便秘患者生活質(zhì)量評分、便秘癥狀評分等指標(biāo)進(jìn)行評價，結(jié)果表明，枳術(shù)丸可治療老年傳輸便秘，改善便秘癥狀及患者的生活水平，其療效與白術(shù)的用量呈劑量依賴性。曹菲等[47]收集53例老年功能性便秘患者，分別給予枳實(shí)、白術(shù)不同配伍比例的枳術(shù)丸水煎劑干預(yù)，通過首次排便時間、生活質(zhì)量評分及便秘癥狀環(huán)節(jié)程度等指標(biāo)進(jìn)行評價，結(jié)果表明，96%患者于48 h內(nèi)完成首次排便，經(jīng)1個療程治療后患者的生理癥狀、心理癥狀、擔(dān)憂度和滿意度均有所改善，且隨白術(shù)劑量的增加，排便功能改善更加明顯。由此可知，枳術(shù)丸對老年便秘患者的生理以及心理癥狀均有明顯的改善作用，治療便秘效果確切，且與方中白術(shù)的用量呈劑量依賴性。

3.3 消化性潰瘍 消化性潰瘍是消化系統(tǒng)的多發(fā)病、常見病，臨床上以胃潰瘍和十二指腸潰瘍最為多見，其病變部位多是與胃酸分泌相關(guān)的消化道黏膜[48-49]。中醫(yī)藥可通過抗炎、抗幽門螺桿菌、修復(fù)胃腸道黏膜等作用發(fā)揮治療消化性潰瘍作用，在臨床上可使用枳術(shù)丸及其加減方或枳術(shù)丸與化學(xué)藥聯(lián)用治療消化性潰瘍[50]。黎漢光等[51]收集60例經(jīng)內(nèi)鏡檢查確診為十二指腸潰瘍幽門螺桿菌陽性患者，對照組化妝采用奧美拉唑、阿莫西林、甲硝唑聯(lián)合治療，中藥組患者給予枳術(shù)丸加味湯治療，比較兩組的臨床癥狀改善情況，中藥組患者幽門螺桿菌轉(zhuǎn)陰率為91.6%略優(yōu)于對照組(90%)，提示枳術(shù)丸加味治療幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍有效，且不良反應(yīng)較少。

3.4 胃下垂 胃下垂是指站立時胃的下緣達(dá)盆腔，胃小彎角切跡低于髂嵴連線的病癥，也是臨床的常見病、多發(fā)病，我國人群患病率為9.8%，且女性患病率高于男性[52]。西醫(yī)治療多采用促胃動力藥或胃大部切除術(shù)等，創(chuàng)傷性及不良反應(yīng)較大。劉敏等[53]篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的60例胃下垂患者，治療組患者給予枳術(shù)丸加減方干預(yù)，對照組患者給予補(bǔ)中益氣湯，治療組總有效率為93%明顯高于對照組(77%)，提示枳術(shù)丸加減方治療胃下垂效果確切，且優(yōu)于補(bǔ)中益氣湯。

3.5 胃食管反流病 胃食管反流病是一種上消化道動力障礙性疾病[54]。西醫(yī)治療主要以質(zhì)子泵抑制劑等藥物治療以及外科手術(shù)為主，治療手段有限。中醫(yī)藥治療胃食管反流病具有一定優(yōu)勢，既可緩解胃食管反流病的燒心、反酸等癥狀，同時還能改善患者精神心理狀態(tài)。陳建永等[55]收集63例胃食管反流病患者，治療組患者給予枳術(shù)丸加減方水煎劑干預(yù)，對照組患者給予雷尼替丁和西沙比利聯(lián)合治療，通過比較癥狀評分、內(nèi)鏡檢查、24 h食管pH監(jiān)測、胃動素水平、食管壓力測定、不良反應(yīng)等指標(biāo)，結(jié)果顯示，兩組患者治療后癥狀評分、24 h食管pH監(jiān)測、胃動素水平、食管壓力測定均有所改善，且治療組比對照組的改善作用更為明顯，表明枳術(shù)丸加減方治療胃食管反流病效果確切。

4 小結(jié)與展望

中藥復(fù)方化學(xué)成分的研究對闡明藥效物質(zhì)基礎(chǔ)以及探究藥效作用機(jī)制至關(guān)重要。近年來，關(guān)于枳術(shù)丸中各單味藥化學(xué)成分的研究多有報道，但有關(guān)復(fù)方的化學(xué)成分研究較少報道。在已報道的八十余種化學(xué)成分中主要為枳實(shí)及白術(shù)的揮發(fā)油、枳實(shí)生物堿、枳實(shí)香豆素、枳實(shí)黃酮、荷葉生物堿類化合物，尚未有關(guān)于新化學(xué)成分的報道。源自荷葉的化學(xué)成分僅有1個，而李東垣在《蘭室秘藏·脾胃虛損論》[56]言：“荷葉之體……，食藥感此氣之化，胃氣何由不上升乎。其主意用此一味為引用，可謂遠(yuǎn)識深慮，合于道者也。”方中荷葉雖并不是主藥，但其作用仍不容忽視。因此，對枳術(shù)丸的化學(xué)成分研究應(yīng)綜合考慮方中3味藥的作用，以全面表征枳術(shù)丸中的化學(xué)成分。此外，在對枳術(shù)丸的化學(xué)成分進(jìn)行研究的過程中不能僅采用簡單的定性與定量研究，還要通過對中藥經(jīng)炮制與配伍后各組分的質(zhì)變與量變關(guān)系，探究相關(guān)化學(xué)成分的轉(zhuǎn)化機(jī)制，以深入解析其中的炮制與配伍機(jī)制。

枳術(shù)丸治療消化系統(tǒng)疾病療效顯著，尤其是在治療便秘方面，枳術(shù)丸可有效的改善便秘癥狀，提高患者生活質(zhì)量，其可能是通過促胃腸動力作用、降低內(nèi)臟高敏感性以及調(diào)節(jié)水通道蛋白等機(jī)制發(fā)揮作用。然而，關(guān)于枳術(shù)丸對其他消化系統(tǒng)疾病治療作用的機(jī)制探究相對缺乏，且現(xiàn)有枳術(shù)丸的臨床應(yīng)用研究主要為臨床療效觀察研究，多以枳術(shù)丸加減方或與其他藥物聯(lián)合使用，樣本量也相對較少。因此，未來還需采用大樣本、多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)的方法，進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床療效。

最后，關(guān)于枳術(shù)丸中炮制品的使用問題。事實(shí)上，有關(guān)枳術(shù)丸中枳實(shí)使用麩炒品入方多無爭議，但是方中白術(shù)的使用情況較為復(fù)雜。張元素原方枳術(shù)丸中藥用“麩炒枳實(shí)、生白術(shù)”，而2020年版《中國藥典》又將生白術(shù)改為麩炒白術(shù)。那么，生、熟白術(shù)制枳術(shù)丸間有何差異？哪種更合理？相關(guān)問題值得進(jìn)一步的研究。因此，今后應(yīng)采用生、熟白術(shù)制枳術(shù)丸為研究對象，并結(jié)合相應(yīng)的中醫(yī)病癥動物模型，對兩者在化學(xué)成分、藥效作用及體內(nèi)吸收代謝情況等進(jìn)行對比研究，以闡明枳實(shí)、白術(shù)的炮制及配伍機(jī)制，從而為臨床上的合理應(yīng)用枳術(shù)丸提供理論依據(jù)。