父源單親二倍體Angelman 綜合征1 例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李華偉 周鴻雲(yún) 鄭宏 馬丙祥 都修波 張雪原

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，河南鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南鄭州 450000

Angelman 綜合征（Angelman syndrome，AS），即“天使綜合征”，此病名最早由英國(guó)醫(yī)生哈里·安格爾曼提出，患兒又被稱之為“木偶兒童”[1]。AS是一種罕見的典型印記基因相關(guān)遺傳的神經(jīng)源性疾病，臨床表現(xiàn)為智力低下、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、木偶樣共濟(jì)失調(diào)、快樂社交及睡眠障礙、多動(dòng)、癲癇等。研究表明，AS 基因異常由多種機(jī)制引起15號(hào)染色體長(zhǎng)臂在11～13 區(qū)（15q11～13）從頭微缺失或父源性的15 號(hào)染色體相關(guān)單親二倍體等，其與由母系表達(dá)和父系印記的泛素連接酶E3A（recombinant ubiquitin protein ligase E3A，UBE3A）破壞引起的大腦中UBE3A 功能的選擇性喪失關(guān)聯(lián)密切[2]。雖然AS 相關(guān)研究有所進(jìn)展，但AS 的發(fā)病機(jī)制、基因型-表型的相關(guān)性尚未明確，使其早期診斷存在一定困難[3]。本文現(xiàn)回顧性分析 1 例父源單親二倍體Angelman 綜合征的臨床資料，分析其表型及基因特點(diǎn)，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行總結(jié)，為AS 的臨床診療提供參考[4]，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料

患兒，男，1 歲3 月齡，以“發(fā)現(xiàn)全面發(fā)育遲緩9 月余”為主訴入院?，F(xiàn)病史：6 月齡時(shí)發(fā)現(xiàn)發(fā)育遲緩，豎頭不穩(wěn)、不會(huì)翻身、不會(huì)坐，未予處理。9 月齡查磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃提示發(fā)育落后，因患“肺炎”未予康復(fù)治療。1 歲齡開始患兒經(jīng)綜合康復(fù)治療2個(gè)月后，目前追視、追聽尚可，雙眼內(nèi)斜視，偶有眼球輕微震顫，豎頭穩(wěn)，弓背坐，俯臥位手支撐差，不能靈活翻身、不會(huì)四爬、不能獨(dú)站，雙手有主動(dòng)抓物意識(shí)，但不靈活，精細(xì)動(dòng)作差，不會(huì)說話，僅可無意識(shí)發(fā)“en、a”音，仰臥位易緊張，伴四肢硬直，飲食方面吞咽稍困難，咀嚼乏力，汗多，喜吐舌，睡中常驚醒，易腹瀉，小便可。既往反復(fù)因“肺炎”住院（5～6 次），期間分別于3 月齡、10 月齡時(shí)輸注人血免疫球蛋白；4 月齡行“右側(cè)頸前瘺管切除術(shù)”，曾患貧血、肝腫大病史。系G3P3，孕38 周剖宮產(chǎn)（因胎兒體型過大），出生體質(zhì)量3.65kg，出生身長(zhǎng)54cm，生后無缺氧、窒息，患生理性黃疸；母孕37 周時(shí)發(fā)現(xiàn)妊娠高血糖（具體不詳），日常飲食控制。患兒出生時(shí)父親40 歲，母親39 歲，為高齡產(chǎn)婦，父親曾患“腎囊腫”病史。兩個(gè)姐姐，均體健。無家族遺傳性疾病病史。

1.2 查體

患兒身長(zhǎng)78cm，體質(zhì)量10kg，頭圍46cm，前囟已閉，枕部扁平，額角發(fā)際線高，前額低陷、偏窄，雙眼內(nèi)斜視，偶有眼球輕微震顫，腭弓稍高，左側(cè)耳位偏低，雙手握拳，通貫掌；追視、追聽尚可；可短暫90°抬頭，豎頭穩(wěn)，短暫肘支撐，弓背坐、穩(wěn)定性差，不能靈活翻身，不會(huì)爬，不可扶站、扶走，腰部核心穩(wěn)定性差，雙下肢稍硬直；精細(xì)運(yùn)動(dòng)明顯落后；立位可支撐體重，屈髖，雙足外展，上肢內(nèi)旋、背伸，雙下肢自發(fā)運(yùn)動(dòng)少；雙上肢肌力、肌張力粗測(cè)正常，雙下肢粗測(cè)肌力4 級(jí)，肌張力偏高，改良Ashworth 評(píng)級(jí)1+級(jí)；股角100°，雙側(cè)腘角140°，雙側(cè)足背屈角60°；反射檢查：Vojta 姿勢(shì)反射。拉起反射：拉起頭后仰；立位懸垂反射：雙下肢硬性伸展；俯臥位懸垂反射：呈倒U 型；側(cè)臥位懸垂反射：肢體下垂。原始反射：足把握反射（+），膝腱反射（+++），雙側(cè)巴氏征、踝陣攣（-）。

1.3 輔助檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功、血氨、乳酸、丙酮酸、串聯(lián)質(zhì)譜、染色體核型分析等結(jié)果均未見明顯異常。血氨基酸及肉堿譜分析：脯氨酸增高（2048.25μmol/L）、苯丙氨酸增高（133.25μmol/L）、乙酰肉堿增高（32.3μmol/L）、精氨酸降低（1.61μmol/L）、精氨酸/鳥氨酸比值降低（0.01）；尿有機(jī)酸譜分析：3-甲基巴豆酰甘氨酸0.78mmol/ml、巴豆酰甘氨酸0.55mmol/ml，3-羥基丙酸 2.74mmol/ml、甘油酸4.73mmol/ml、3-甲基戊烯二酸2.2mmol/ml、3-羥基戊二酸0.39mmo1/ml。雙側(cè)聽性腦干反應(yīng)、雙側(cè)視覺誘發(fā)電位報(bào)告提示：①視覺誘發(fā)電位正常。②腦干聽覺誘發(fā)電位正常。頭顱核磁示：額顳葉蛛網(wǎng)膜下腔增寬，側(cè)腦室輕度擴(kuò)張，大腦發(fā)育不良待排；額部變尖；腦白質(zhì)發(fā)育符合年齡；中耳乳突積液；右側(cè)橫竇、乙狀竇增寬，先天性？Gesell 發(fā)育評(píng)估量表結(jié)果：適應(yīng)能力：發(fā)育年齡（developmental age，DA）3.6 個(gè)月，發(fā)育商（growth quotient，DQ）38.7 分；大運(yùn)動(dòng)：DA 19 個(gè)月，DQ 20.4 分；精細(xì)動(dòng)作：DA 0.9個(gè)月，DQ 9.7 分；語(yǔ)言：DA 2.8 個(gè)月，DQ 30.1 分；社交行為：DA 3.2 個(gè)月，DQ 34.4 分，提示適應(yīng)能力、語(yǔ)言及社交行為重度發(fā)育遲緩，大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)極重度發(fā)育遲緩。心理行為測(cè)試量表結(jié)果：綜合發(fā)育商DQ 44.8 分，提示中度缺陷。Peabody 運(yùn)動(dòng)發(fā)育量表提示粗大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)和總運(yùn)動(dòng)發(fā)育明顯落后。腎臟彩色多普勒超聲結(jié)果顯示：①雙腎體積大并實(shí)質(zhì)回聲呈輕度彌漫性改變；②雙腎囊腫；③左腎腎盂輕度分離（5mm，建議復(fù)查）。心臟彩色多普勒超聲示：卵圓孔未閉（約2.2mm）。腦電圖：異常幼兒腦電圖，睡眠期雙側(cè)中央、頂區(qū)低波幅尖波發(fā)放，左右同步或不同步。

1.4 基因檢測(cè)

結(jié)合患兒臨床特點(diǎn)，為進(jìn)一步明確診斷，患兒家屬知情同意后，采集患兒及其父母靜脈血2ml，提取外周血白細(xì)胞全基因組DNA，構(gòu)建基因組文庫(kù)，經(jīng)高通量測(cè)序家系加深全外顯子測(cè)序和trio 全基因組CNV 檢測(cè)（北京全譜醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室），結(jié)果提示：trio 加深全外顯子檢測(cè)：①結(jié)構(gòu)變異分析：?jiǎn)斡H二倍體：受檢者在chr15：1-102531392 存在單親二倍體，根據(jù)家系判讀為父源單親二倍體。②基因變異分析：受檢者父親雜合變異，母親為野生型。關(guān)聯(lián)疾病為：多囊腎1 型伴或不伴多囊肝。

2 討論

AS 是染色體相關(guān)遺傳病，男女比例無明顯差異，其發(fā)病率約為1/12000～1/20000[5]，被認(rèn)為是一種復(fù)雜的不可治愈的神經(jīng)發(fā)育遺傳疾病。AS 是由母染色體上UBE3A 基因的病理性缺乏及神經(jīng)元中父染色體上的生理性基因組印記或沉默引起，或二者兼有。UBE3A 基因（ubiquitin-protein ligase E3A）是一種由泛素連接酶和轉(zhuǎn)錄輔激活子功能組成的雙功能蛋白。UBE3A 基因在大腦中印記，具有優(yōu)先在母體表達(dá)的特異性，對(duì)調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞存活至關(guān)重要，因此AS 病變多局限于神經(jīng)系統(tǒng)。該基因的復(fù)制、三倍化或功能增益突變與兒童孤獨(dú)癥發(fā)病相關(guān)[6]。導(dǎo)致UBE3A 功能喪失的機(jī)制主要有 4種[7]：母親15q11～13 染色體缺失、父親15q11～13 染色體單親二倍體、父親15q11～13 染色體印跡缺陷和母親遺傳的UBE3A 突變[8]。約70%～75%的病例源于包含該基因的染色體15q11～13 的母體缺失，約2%～3%可能是由于父系單親二倍體（uniparental disomy，UPD）缺失所致[9]。

AS 的臨床表現(xiàn)主要為嚴(yán)重的發(fā)育遲緩、言語(yǔ)障礙、無法控制的笑聲和共濟(jì)失調(diào)，以及癲癇、腦電圖異常、睡眠障礙、行為特征、表觀畸形等。其大腦病變區(qū)域主要涉及海馬體、皮質(zhì)和小腦，不同基因型造成不同的病變區(qū)域，出現(xiàn)不同的臨床表型，主要是神經(jīng)系統(tǒng)病變[10]。95%的AS 患兒表現(xiàn)出嚴(yán)重的癲癇發(fā)作、精神和運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、畸形特征和小頭畸形，85%的患兒3 歲前出現(xiàn)嚴(yán)重且難以控制的癲癇[11]。該病臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與基因表型相關(guān)，臨床可通過甲基化檢測(cè)或突變分析結(jié)合臨床特征表型進(jìn)行明確診斷[11-13]。

AS 和普拉德-威利綜合征（prader-Willi syndromes，PWS）均涉及父系和母系染色體15q11～13 區(qū)域異常，二者發(fā)病機(jī)制相似，臨床需加以鑒別，同時(shí)AS 部分可見孤獨(dú)癥表現(xiàn)[14,15]。

本文此例患兒基因異常疑似15 號(hào)染色體：1-102531392 存在父源單親二倍體合并PKD1 雜合變異，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知發(fā)育障礙，伴小頭畸形、內(nèi)斜視、通貫掌、耳位低等表觀異常，及吐舌、吞咽障礙、腦電圖異常、代謝異常、睡眠障礙、反復(fù)呼吸道感染、腎囊腫等，其基因型符合AS 父源性UPD；該例患兒出生時(shí)，父母均為高齡狀態(tài)，存在高危因素，故考慮診斷為AS。同時(shí)該患兒還具有其他的表現(xiàn)，可為補(bǔ)充并豐富AS 的臨床診斷提供參考依據(jù)。該例患兒合并PKD1 的雜合突變，彩色多普勒超聲提示存在腎囊腫，其父親為雜合攜帶者，父親患腎囊腫，母親正常。

目前對(duì)Angelman 綜合征暫無有效的治療有段，主要為對(duì)癥治療[16,17]。研究表明，UBE3A 基因的靶向基因治療有望恢復(fù)父系遺傳UBE3A 的基因功能，為Angelman 綜合征的改善治療提供了一條新途徑[18]。有學(xué)者研究表明，褪黑激素替代療法可以改善許多AS 患兒的睡眠障礙[19-21]。另外，研究也證實(shí)，早期干預(yù)、發(fā)育評(píng)估和治療應(yīng)從嬰兒期開始，有利于促進(jìn)患兒的發(fā)育力。產(chǎn)前篩查有助于估算AS 的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，有利于優(yōu)生計(jì)劃[22,23]。

AS 的預(yù)后存在著極大的個(gè)體差異，與基因表型、早期診斷、早期積極綜合康復(fù)治療等多種因素相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，成年AS 患兒臨床常見胃腸道癥狀如慢性便秘、嘔吐、反流、食物過敏及食管炎，視力問題、脊柱側(cè)彎、行為和睡眠障礙，部分見癲癇發(fā)作、小頭畸形等，成年患兒多伴有社交、運(yùn)動(dòng)和日常生活能力下降，但一般認(rèn)知能力沒有下降[24]。

綜上，AS 的診斷需要臨床醫(yī)生提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，結(jié)合基因檢測(cè)如染色體微陣列（chromosome microarrays，CMA）技術(shù)進(jìn)一步明確診斷，治療上要體現(xiàn)個(gè)體化治療，既要積極預(yù)防疾病發(fā)作或減少發(fā)作，又要促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，避免不良事件的發(fā)生，盡可能回歸社會(huì)。