醫(yī)療美容不良事件的臨床研究常見問題與對策

張少偉，張云川

（《中國醫(yī)療美容》雜志社，北京，100048）

醫(yī)療安全不良事件是指在臨床診療活動中以及醫(yī)院運行過程中，任何可能影響患者的診療結(jié)果、增加其痛苦和負擔并可能引發(fā)醫(yī)療糾紛或醫(yī)療事故，以及影響醫(yī)療工作正常運行和醫(yī)務(wù)人員人身安全的因素和事件[1]。醫(yī)療美容在踐行“回歸醫(yī)療本質(zhì)”的過程中，不良事件是不可回避的問題。根據(jù)不良事件的發(fā)生時間、好發(fā)因素等制定防治臨床路徑，是保證患者安全的有效辦法。醫(yī)療美容不良事件的研究，是醫(yī)療美容產(chǎn)品和技術(shù)推廣的基礎(chǔ)。筆者根據(jù)近十年醫(yī)療美容研究熱點，分樣本量、研究設(shè)計、案例分析、時間因素及討論四個方面探討本領(lǐng)域不良事件研究方法，全文如下。

1 樣本量

1.1 錯誤一，有研究共納入100例患者，共進行240次填充注射。其中發(fā)生不良事件5例。不良事件的概率是5%。

藥物不良反應(yīng)以案例數(shù)為總樣本量是比較合理的。假定一個人各生理指標穩(wěn)定，在首次與再次使用某藥物的反應(yīng)是比較穩(wěn)定的。但是在填充注射這種操作性治療中，藥物臨床報告顯然不太恰當。比較能讓學者接受的是，以次數(shù)作為總樣本量。填充注射治療應(yīng)當認為每次治療都是獨立的，故而發(fā)生不良事件應(yīng)該是5次，而不是5例，不良事件的概率應(yīng)當是1/48。

讓我們在深入思考一下，分析到這里，就結(jié)束了嗎？顯然數(shù)據(jù)仍有被挖掘的空間。在透明質(zhì)酸的填充中，當發(fā)生不良反應(yīng)時即終止治療，就診者不再會接受下一次治療，類似生存結(jié)局研究[2]。假定完成1次注射100例中發(fā)生2例不良事件，參與第二次注射80例，不良事件2例，第三次注射60例，不良事件1例。從直觀數(shù)據(jù)中，我們得到的應(yīng)當是首次注射不良事件率2/100，二次注射不良事件率2/80，三次注射不良事件率1/60。當然，上文中提到，基于“每次治療是獨立的”的不良事件率1/48，仍然具有重要的臨床意義。

1.2 錯誤二，某“白皮書”“行業(yè)報告”“產(chǎn)品介紹”中寫道，產(chǎn)品共賣出60萬支，其中不良事件共報告300例，不良事件的概率是300/60萬。”

作者“心思巧妙地”借鑒了生態(tài)學研究。如當?shù)厥雏}銷售量與食管癌發(fā)病率的關(guān)系、煙草出售量與肺癌發(fā)病率的關(guān)系?？上鷳B(tài)學研究的目的是“析因”，不適用于當前情況。

只要是臨床醫(yī)生，就不太可能用“60萬支”作為分母，產(chǎn)品數(shù)量是不可能代表治療次數(shù)，更不可能代替治療的人數(shù)。填充類產(chǎn)品常反復注射，且每次不可能恰好是“1支”。

不少臨床醫(yī)生根據(jù)自己的經(jīng)驗，判定每次治療平均5支，治療次數(shù)則為12萬次，不良事件的概率為300/12萬，四千分之一。拿出自己的臨床數(shù)據(jù)比比，指數(shù)級別的差距，可見“不良事件數(shù)/售賣量”得出的不良事件率不足取信。

而在臨床上，你收集近3個月以上自己的案例（保證規(guī)范操作、隨訪超過90%），無論不良事件是1%，還是10%，都是最真實可靠的。

1.3 錯誤三，研究納入了100例患者，隨訪了50例，其中不良事件5例，不良事件概率是5%。

眾所周知，臨床研究質(zhì)量管理中要求，隨訪率不少于70%。在本例中隨訪只有50%，不能得出5%這個值。這項研究顯然是失敗了。

用心鉆研統(tǒng)計學者，通過摸索規(guī)律，重新設(shè)定納入排除標準，降低總樣本量、保留隨訪數(shù)量，從而滿足70%隨訪率的要求，這種“丟車保帥”的方式，或有可能完成論文的發(fā)表。

比如，調(diào)整案例納入臨床特征、縮短案例納入時間、改變案例的年齡區(qū)間。將失敗的研究轉(zhuǎn)化為統(tǒng)計學方法問題，條件重置目標為實現(xiàn)隨訪/總樣本量不低于70%，總樣本量、隨訪數(shù)及不良事件數(shù)都會變化，加入條件重置后最終總樣本量為60，隨訪數(shù)為45，不良事件為3，隨訪率超過了70%，不良事件概率就是3/60，即5%，這個錯誤，轉(zhuǎn)身就正確了。但必須承認的是，這個數(shù)據(jù)只能解釋特定條件的案例，研究依然具有真實性。

當然，在醫(yī)療美容領(lǐng)域，基本可以完成100%的隨訪，隨訪率低的情況較少?；谶@個認知，假如某個醫(yī)療項目的隨訪不達標（復診率低），是否應(yīng)該分析一下影響隨訪的因素[3]呢？

2 研究設(shè)計

2.1 發(fā)生率

不良事件的發(fā)生率是基本的數(shù)據(jù)描述?；仡櫺苑治鍪茄芯吭O(shè)計的預判。當不良事件的發(fā)生率在1%以下時，則提示不良事件原因具有特殊性，建議采用案例分析甚至個案分析進行處理。當不良事件發(fā)生率在10%以上時，則可進行因素分析或干預措施效果評價。不良事件 發(fā)生率1%～10%時，則先進行案例臨床證據(jù)收集，后視情況建立因素分析或干預措施模型。

需要注意的是，研究者往往忽略回顧性研究的質(zhì)量，即一些無法排除的干擾因素。部分回顧性研究可以通過設(shè)置權(quán)重或剔除標準提高研究的可靠性，但規(guī)范性操作、護理、隨訪等因素的差異是統(tǒng)計學無法消除的，故而回顧性研究獲得的不良事件發(fā)生率是一個模糊的結(jié)果。對于回顧性研究中獲得的不良事件發(fā)生率產(chǎn)生高度質(zhì)疑時，應(yīng)以前瞻性研究進行觀察，統(tǒng)一納入排除標準、統(tǒng)一規(guī)范操作、規(guī)范隨訪等，從而得出可信度更高的數(shù)據(jù)[4]。

在兩種產(chǎn)品或方法的比較中，我們偶爾能看到一些荒唐的例子觀察組術(shù)后感染1例（1%），對照組術(shù)后感染10例（10%），觀察組并發(fā)癥顯著少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。術(shù)后感染為嚴重的醫(yī)療質(zhì)量問題，懷疑術(shù)中無菌操作不規(guī)范、護理質(zhì)量不到位等。讀者會認為，對照組接受了不公平的、違背醫(yī)學倫理的治療體驗，研究有嚴重的偏倚。如果只是捏造數(shù)據(jù)，拒稿就算結(jié)束了。如果研究是真實的，則研究者恐怕要接受調(diào)查，甚至追究責任。

2.2 案例分析

透明質(zhì)酸填充注射導致的眼動脈栓塞，適合案例報道[5]。從診治到隨訪，案例臨床資料越豐富，對臨床的指導意義越大。發(fā)生時間、可能原因、臨床表現(xiàn)、進展情況、治療方案等，應(yīng)盡量詳細。專家討論會要有詳細筆錄，如有可能邀請知名專家視頻會議進行討論。會議資料就是直接的討論內(nèi)容了。

2.3 因素分析

肋軟骨隆鼻術(shù)術(shù)后5 年變形率的因素分析。Logistics回歸分析是最為常用的統(tǒng)計學方法[6]。以往認為多因素分析模型中的觀察指標與樣本量的比例為1:20，如樣本量為200時，觀察指標最多可納入10個。但隨著統(tǒng)計學上的完善，多因素分析模型中觀察指標與不良事件比例為1:10，假定樣本量為200時，不良事件的發(fā)生率為10%，多因素分析模型中只能有兩個觀察指標，此時就需要考慮更換其他統(tǒng)計學方法了。

統(tǒng)計學只是工具，我們常常需要脫離一些框架，甚至完全棄用。選擇什么樣的因素納入觀察指標，哪個因素納入統(tǒng)計模型，都要依從專業(yè)基礎(chǔ)認知。當某一個指標在單因素分析中沒有意義，但有足夠理論支持，也是可以納入多因素分析模型中的。比如，隆鼻術(shù)二次手術(shù)的因素分析應(yīng)當用歸類法簡單描述，每個結(jié)果-因素環(huán)節(jié)進行直接的手術(shù)操作、解剖學支持，比所謂的統(tǒng)計學模型，更接近真實。

2.4 干預措施

透明質(zhì)酸注射中的回抽操作，就是典型的干預措施。首先，回抽操作來自于個人經(jīng)驗分享，可能有時回抽，有時不回抽。我們可以在回顧性研究的多因素分析模型中，納入“回抽”“不回抽”進行統(tǒng)計學論證。但在臨床實踐中，沒有文案輔助我們記錄回抽了還是沒有。模型雖好，不切實際。假定“不回抽”可能會帶來損害風險，開展“回抽”“不回抽”的前瞻性研究，可能損害“不回抽”組的生命健康，是違背醫(yī)學倫理學原則的。故而這種高質(zhì)量的研究辦法顯然也是行不通的。進行非同時空對照，是一個切實可行的辦法，比如2020年全年回抽注射者100例納入回抽組，再從2016-2019年300例非回抽注射者中抽取100例納入非回抽組，非回抽組的納入可使用“傾向性評分匹配法”[7]以保證兩組研究對象均衡。非時空對照的時間跨度不能過大，以避免因醫(yī)療質(zhì)量的提升或降低而影響結(jié)果。

3 時間因素

3.1 統(tǒng)計值為HR的COX回歸模型[8]

鼻整形術(shù)后鼻部變形往往發(fā)生在術(shù)后3-5年。采用單一的3年變形率或5年變形率是扁平化數(shù)據(jù)的表現(xiàn)。鼻整形術(shù)后鼻部變形者的臨床資料往往是這樣的“案例1 隨訪5年，未見變形”“案例2 隨訪6個月，未見變形”“案例3 隨訪9個月，變形”“案例4 隨訪4年，變形”......時間—結(jié)局，用Logistics回歸就錯了。最恰當?shù)膽?yīng)該是Cox回歸模型。

3.2 不良反應(yīng)持續(xù)時間[9]

以程度來定義短暫性的不良事件發(fā)生率并進行兩組比較時，其結(jié)果往往是沒有差異的。而在此基礎(chǔ)上進一步設(shè)計或有可能產(chǎn)生差異。這個最好的度量衡就是時間，最簡單有效的統(tǒng)計方法就是t檢驗。比如疼痛VAS≥5分，定義為疼痛，再比較兩組的疼痛時間。在外科領(lǐng)域，微創(chuàng)術(shù)式組的患者恢復期更短。同理，假定某個填充注射產(chǎn)品引發(fā)的炎癥反應(yīng)更低，就有理由相信該組患者不良事件存在時間更短。腫脹、神經(jīng)感覺異常等也是如此。

4 討論

4.1 并發(fā)癥的討論是數(shù)據(jù)解讀與專業(yè)解釋的結(jié)合

案例報道類文章重在臨床管理體系的建立，包括并發(fā)癥的預判、臨床表現(xiàn)，治療方案的制定及治療效果的反饋。干預性研究，如回抽、不回抽，是否添加利多卡因等，一般指向一個因素，需要有扎實的專業(yè)分析。如回抽的學說假設(shè)，已有的基礎(chǔ)研究、臨床研究證據(jù)支持等等。必要時還要分析填充部位的解剖學特征、血管走形等。在添加利多卡因的透明質(zhì)酸填充劑的臨床評價論文的討論中，利多卡因的生物化學特性以及對局部注射部位的影響應(yīng)詳細說明，以體現(xiàn)科學的理論基礎(chǔ)。以結(jié)果數(shù)據(jù)為導向的文章，首先要解讀數(shù)據(jù)，包括差異性、差異性。討論的重點是差異性，最容易被忽略的是可靠性。

4.2 差異性的比較以及歸因

比如本研究并發(fā)癥5%，同類研究并發(fā)癥為2%～8%，基本相符。

本研究結(jié)果顯示并發(fā)癥10%，高于同類報道的2%。分析原因為......

有文獻報道透明質(zhì)酸填充并發(fā)癥發(fā)生率為2%，本研究結(jié)果顯示，透明質(zhì)酸在淚溝畸形填充中并發(fā)癥為10%，則提示淚溝畸形的填充高于一般的透明質(zhì)酸面部填充效果。

數(shù)據(jù)解讀離不來歸因。歸因可以是統(tǒng)計學上分析，也可以說直接的專業(yè)分析。

對于有Logistics回歸分析的研究來說，統(tǒng)計學上有差異的因素，要進行專業(yè)的理論論證，如填充劑量大的患者容易發(fā)生并發(fā)癥，分析如下......

不需要數(shù)據(jù)上的差異性或相關(guān)性分析的論文也比比皆是。比如鼻部術(shù)后再次修復的原因分析、重瞼術(shù)后并發(fā)癥分析等，可直接從手術(shù)操作中尋找答案。只做歸類數(shù)據(jù)統(tǒng)計，不做差異分析。這種飽含作者經(jīng)驗的論文，完全不需要統(tǒng)計學方法的加持。

5 專業(yè)上歸因的甄別

5.1 術(shù)中操作不當

術(shù)中操作不當是手術(shù)項目并發(fā)癥的常見原因，但不適合解釋操作性不強。某項填充注射類產(chǎn)品面部填充前瞻性研究中說“不良事件過多是術(shù)中操作不當引起的”，潛臺詞為“不是產(chǎn)品的問題，是醫(yī)生的問題”。前瞻性研究旨在客觀評價，臨床操作、數(shù)據(jù)整理、科研管理等均應(yīng)有相應(yīng)專業(yè)人員通過培訓并考核合格后上崗?！把芯空卟僮鞑划敗?，則提示“研究者不具備基本資格”或“產(chǎn)品本身操作有難度”，最終結(jié)論就是，這是一項倉促的、低級的、毫無質(zhì)量管理的研究，結(jié)果不可信。讀者對研究的評價尚且如此，對產(chǎn)品的評價又會好到哪里去呢？

5.2 術(shù)后護理不佳

因一般性的醫(yī)療美容項目并不需要住院觀察，即便前瞻性研究，也無法完全避免術(shù)后自我護理不到位。激光術(shù)后的護理不佳，特別是防曬不到位，往往會將病例剔除研究。非前瞻性的研究，則更注重實踐，文內(nèi)是可以吸納部分特殊案例的。值得注意的是，術(shù)后護理不佳，只可以解釋部分、少發(fā)并發(fā)癥，如術(shù)后感染、色素沉著等。如果文內(nèi)報道，護理不佳導致重瞼術(shù)后患者眼瞼閉合不全1%（1/100），這是典型的錯誤之一，因為眼瞼閉合不全與術(shù)中切除皮膚過多有關(guān)，與護理關(guān)系不大。再如，術(shù)后護理不佳，導致術(shù)后感染10%（10/100）；超過5%即認定非偶發(fā)事件，為嚴重的醫(yī)療質(zhì)量問題，懷疑術(shù)中無菌操作不規(guī)范、護理質(zhì)量不到位等。

6 小結(jié)

當前，醫(yī)療美容不良事件的研究越來越多。筆者文中列舉是比較常見的類型，難以面面俱到。建議開展相關(guān)研究者：以臨床問題為導向，從臨床問題的解答思路上，設(shè)計臨床研究方案；廣泛吸收各個渠道的文獻資料，包括但不限于書籍、期刊、會議、專家意見、科室意見、其他學科的成果等；保證數(shù)據(jù)的真實性、可靠性，再此基礎(chǔ)上強化科研質(zhì)量管理，保證研究質(zhì)量；加強統(tǒng)計學基礎(chǔ)知識的學習，避免錯誤數(shù)據(jù)的使用，進而用科學的統(tǒng)計學方法（如權(quán)重），控制混雜因素，進一步提高數(shù)據(jù)的可信度。