不可逆電穿孔術(shù)聯(lián)合新輔助化療治療局部進(jìn)展期胰腺癌安全性和有效性的Meta分析

趙寶銀，梁昭君，張麗霞，陳順，賈棟，仵朝暉，李斌，王俊科，馬俊，于曉輝

0 引言

胰腺癌是一種消化系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤，預(yù)后較差，其發(fā)病率和死亡率占全球常見(jiàn)癌癥的第11位和第4位，5年生存率為5%～15%[1]，是我國(guó)第十大常見(jiàn)癌癥和第六大常見(jiàn)癌癥相關(guān)死亡原因。我國(guó)胰腺癌患者的5年生存率僅為7.2%[2]。最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)在2022年我國(guó)胰腺癌的發(fā)生率和死亡率將達(dá)到13.4萬(wàn)和13.1萬(wàn)[3]，這主要是由于胰腺癌本身的強(qiáng)侵襲力、富血管包繞、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、早期癥狀隱匿等特點(diǎn)，使得80%～90%的患者無(wú)法行手術(shù)治療[4]。美國(guó)NCCN基于影像學(xué)檢查結(jié)果提示腫瘤與其周?chē)匾艿年P(guān)系及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，根據(jù)腫瘤的可切除性，將其分為可切除、交界可切除和不可切除三種類(lèi)型，其中不可切除胰腺癌包括局部進(jìn)展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer,LAPC）和合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]。NCCN指南將LAPC定義為胰腺癌侵犯腸系膜上動(dòng)脈（SMA）或腹腔軸（CA）超過(guò)180°或累及腸系膜上靜脈（SMV）或門(mén)靜脈（PV）致使不可修復(fù)重建。雖然化療或者化療聯(lián)合放療是該類(lèi)患者的一種選擇性治療方案，但反應(yīng)率低，生存效益有限。近年來(lái)，熱消融和非熱消融技術(shù)已廣泛應(yīng)用，如射頻消融、微波消融、高強(qiáng)度聚焦超聲、冷凍消融、不可逆電穿孔和圖像引導(dǎo)經(jīng)皮消融[6]，但由于大多數(shù)消融方式具有熱損傷等不良反應(yīng)，使其在臨床應(yīng)用受限。不可逆電穿孔（irreversible electroporation,IRE），又名為“納米刀”，作為一種新興的腫瘤局部消融技術(shù)，其原理主要是通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞實(shí)施瞬時(shí)、高頻、反復(fù)的高電壓脈沖引起腫瘤細(xì)胞膜不可逆性穿孔從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，達(dá)到消融腫瘤的目的。其非熱效應(yīng)基礎(chǔ)的特點(diǎn)使得IRE熱損傷風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，相比于其他物理消融方法，IRE更適用于靠近或侵犯重要器官或管道結(jié)構(gòu)的腫瘤治療，如胰腺腫瘤，從而為局部進(jìn)展期腫瘤的治療提供新的思路[7]。IRE憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)成為臨床上可以輔助或鞏固腫瘤局部治療的選擇性手段，以提高LAPC患者的總生存期。更重要的是，IRE允許腫瘤周?chē)拇笱鼙３滞暾?，活化的抗原提呈?xì)胞可以浸潤(rùn)病變，并將浸潤(rùn)的腫瘤碎片傳遞到淋巴結(jié)，從而激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)[8]。本研究通過(guò)Meta分析對(duì)IRE聯(lián)合新輔助化療與單純新輔助化療治療LAPC患者療效比較的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，分析聯(lián)合治療方案的安全性和有效性，為臨床選擇提供一定參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、知網(wǎng)、萬(wàn)方和維普等數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2022年3月發(fā)表的關(guān)于IRE和新輔助化療治療LAPC患者的相關(guān)文獻(xiàn)。采用自由詞和主題詞結(jié)合的方法檢索。英文檢索詞有“pancreatic neoplasm*、pancreatic cancer*、pancreas neoplasm*、pancreas cancer*、Irreversible electroporation、Nano knife、Neoadjuvant chemotherapy*、Neoadjuvant Therapy*”。中文檢索詞“胰腺癌、胰腺腫瘤、胰腺惡性腫瘤、不可逆電穿孔、納米刀、新輔助化療”，并對(duì)納入的參考文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充檢索。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象：不可切除的局部進(jìn)展期的胰腺癌患者，語(yǔ)種、種族、年齡及性別等不限；（2）干預(yù)措施：不可逆電穿孔或納米刀消融術(shù)聯(lián)合新輔助化療；（3）對(duì)照組：?jiǎn)渭兪褂眯螺o助化療藥物治療；（4）評(píng)估指標(biāo)：總生存期（overall survival,OS）、疾病控制率（disease control rate,DCR）、疾病進(jìn)展（progression disease,PD）、不良反應(yīng)發(fā)生率等結(jié)局指標(biāo)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述、會(huì)議摘要、信件、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、案例報(bào)道（少于10例）、專(zhuān)家共識(shí)和指南以及其他不相關(guān)的文獻(xiàn)；（2）干預(yù)措施不是以單純新輔助化療對(duì)比聯(lián)合不可逆電穿孔的研究；（3）對(duì)于同一研究人群樣本的多篇重復(fù)報(bào)道，只選擇樣本量最大、最新發(fā)表或報(bào)告數(shù)據(jù)最全面的研究；（4）研究指標(biāo)與本研究評(píng)估指標(biāo)不一致；（5）原文不規(guī)范或數(shù)據(jù)不全；（6）已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名評(píng)價(jià)者根據(jù)檢索策略中納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，確定最終納入研究的文獻(xiàn)。若出現(xiàn)意見(jiàn)不一致，則通過(guò)雙方協(xié)商決定，或由第三名評(píng)價(jià)者與前兩名評(píng)價(jià)者共同分析，得出最終結(jié)論。提取資料內(nèi)容：（1）納入研究的基本信息：研究作者及研究的類(lèi)型，發(fā)表的年份和國(guó)家等；（2）研究對(duì)象的基本特征：研究的樣本量，患者年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤分期等；（3）干預(yù)措施：化療方案及隨訪(fǎng)時(shí)間等；（4）結(jié)局指標(biāo)：安全性結(jié)局指標(biāo)和療效性結(jié)局指標(biāo)；（5）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。最終納入的文獻(xiàn)采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[9]，包括隨機(jī)方法（選擇偏倚）、分配隱藏（選擇偏倚）、對(duì)研究者和受試者施盲（實(shí)施偏倚）、研究結(jié)果盲法評(píng)價(jià)（測(cè)量偏倚）、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性（隨訪(fǎng)偏倚）、選擇性報(bào)告研究結(jié)果（報(bào)告偏倚）和其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。生存資料統(tǒng)計(jì)分析方法為倒方差法，使用OR和95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)；DCR、PD及不良反應(yīng)的發(fā)生率等數(shù)據(jù)類(lèi)型皆為二分類(lèi)變量，使用OR和95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗(yàn)方法采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，設(shè)定值為P=0和I2=50%。若P>0.1且I2≤50%，認(rèn)為各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.1或I2>50%，則認(rèn)為各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)選擇與基本特征

根據(jù)制定的檢索策略，共檢索到了427篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)的115篇文獻(xiàn)。通過(guò)瀏覽題目及摘要，剔除綜述、病例報(bào)道、信件、會(huì)議摘要及其他無(wú)關(guān)文獻(xiàn)258篇。對(duì)剩余的54篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后，最終有8篇文獻(xiàn)納入Meta分析，見(jiàn)圖1。8項(xiàng)研究共計(jì)3 970例患者，其中聯(lián)合組344例，單純化療組3 626例。納入分析的文獻(xiàn)基本特征及治療策略見(jiàn)表1。

表1 納入Meta分析的8篇文獻(xiàn)基本特征Table 1 Basic characteristics of the eight articles included in the meta-analysis

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flowchart of literature screening

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

最終納入的8項(xiàng)研究中，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)1項(xiàng)、回顧性研究4項(xiàng)和前瞻性研究3項(xiàng)。通過(guò)Revman5.4軟件進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，見(jiàn)圖2。

圖2 納入Meta分析的8篇文獻(xiàn)質(zhì)量偏倚風(fēng)險(xiǎn)柱狀圖Figure 2 Histogram of quality deviation risk of the eight articles included in the meta-analysis

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 療效評(píng)價(jià) 所納入的8篇文獻(xiàn)均有對(duì)患者總生存期、疾病控制情況和疾病進(jìn)展?fàn)顩r的研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在異質(zhì)性（P=0.009,I2=62%、P<0.00001,I2=98%和P=0.003,I2=74%），故均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果表明聯(lián)合治療組患者的總生存期明顯高于單純化療組（OR=4.52,95%CI:2.63～7.77,P<0.00001），見(jiàn)圖3A；但兩組患者的疾病控制率（OR=0.58,95%CI:0.02～18.74,P=0.76）和疾病進(jìn)展率（OR=0.49,95%CI:0.23～1.02,P=0.06）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3B～C。

圖3 不可逆電穿孔術(shù)聯(lián)合新輔助化療組對(duì)比單純新輔助化療組患者OS(A)、DCR(B)、PD(C)的Meta分析Figure 3 Meta-analysis results of OS(A),DCR(B) and PD(C) in the combined therapy group compared with those in the neoadjuvant chemotherapy-only group

2.3.2 安全性評(píng)價(jià) 納入的8篇文獻(xiàn)中，6篇文獻(xiàn)共511例患者是關(guān)于治療期間發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)的研究。其中發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)患者248例，發(fā)生骨髓抑制患者159例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示胃腸道不良反應(yīng)和骨髓抑制在各研究間存在異質(zhì)性，分別為（P=0.0001,I2=81%）和（P=0.04,I2=61%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明兩組患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率（OR=0.37,95%CI:0.10～1.34,P=0.13）和骨髓抑制的發(fā)生率（OR=0.61,95%CI:0.26～1.40,P=0.24）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4。

圖4 不可逆電穿孔術(shù)聯(lián)合新輔助化療組對(duì)比單純新輔助化療組患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制等不良反應(yīng)的Meta分析Figure 4 Meta-analysis results of adverse reactions,such as gastrointestinal reactions and bone marrow suppression,in patients who received irreversible electroporation combined with neoadjuvant chemotherapy compared with patients who received neoadjuvant chemotherapy alone

3 討論

LAPC作為不可切除胰腺癌的一種，與合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌統(tǒng)稱(chēng)為晚期胰腺癌。如果缺乏有效的治療，LAPC中位生存時(shí)間僅為4.6月，合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)總的中位生存時(shí)間為2.8～5.7月[18]。目前對(duì)于LAPC最主要的治療方式仍然是轉(zhuǎn)化治療，盡管其臨床療效和潛在風(fēng)險(xiǎn)并未得到充分的證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)有20%～60%的LAPC患者在化療后輔助局部治療可獲得更好的生存效益[19]。一項(xiàng)單中心、回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于邊緣性可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer,BRPC）和LAPC患者在新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy,NACT）后轉(zhuǎn)換局部手術(shù)治療，發(fā)現(xiàn)患者的中位OS（17.1月vs.7.1月）和DFS（15.5～18.7vs.6.4～7.8月）明顯優(yōu)于單純手術(shù)組。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也有所下降（38%vs.27%）。這表明對(duì)于BRPC和LAPC患者，NACT后的轉(zhuǎn)化手術(shù)是一種可行而有效的治療策略[20]。目前尚無(wú)最佳的轉(zhuǎn)化治療方案，而且，化療藥物的臨床應(yīng)用也受到患者健康狀況的影響。對(duì)于體能狀態(tài)差的患者，一般首選吉西他濱，次之氟尿嘧啶。而對(duì)于具有良好體能的患者，可選擇AG方案（吉西他濱+白蛋白紫杉醇）、GS方案（吉西他濱+替吉奧）、FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+伊力替康）及其改良方案，如果伴有BRCA1/2或PALB2的突變，也可以考慮吉西他濱聯(lián)合順鉑治療[21]。

近年來(lái)，隨著靶向治療和免疫治療的不斷涌現(xiàn)，已被廣泛應(yīng)用于許多癌癥中。但對(duì)于胰腺癌，有Meta分析顯示，化療聯(lián)合免疫治療組患者的DCR和PFS均高于單獨(dú)化療組（RR=1.17,95%CI:1.06～1.31;HR=0.87,95%CI: 0.77～0.98），但由于樣本量少，結(jié)果單一，其臨床療效仍不肯定[22]。因此，轉(zhuǎn)化治療仍是LAPC患者的首選治療方案，通過(guò)化療后的LAPC患者需要合適的局部治療手段，以試圖改善疾病的控制率及患者的總生存期。標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)放療、立體定向體部放療、高強(qiáng)度聚焦超聲和IRE是正在被研究的應(yīng)用于臨床的新型局部治療手段[23-24]。其中IRE憑借其無(wú)熱沉淀效應(yīng)在眾多消融術(shù)中脫穎而出，成為腫瘤患者的一種替代治療手段，可與化療、放化療及免疫治療聯(lián)合應(yīng)用，提高腫瘤患者的生存率[25]。針對(duì)轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇仍無(wú)定論，多建議在新輔助治療后4～8周進(jìn)行。Oikonomou等[26]的研究對(duì)40例Ⅲ期LAPC患者進(jìn)行IRE聯(lián)合新輔助治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LAPC患者的中位OS達(dá)到24.2個(gè)月，中位PFS達(dá)到10.3個(gè)月。同時(shí)He等[27]通過(guò)比較新輔助化療聯(lián)合IRE和轉(zhuǎn)化切除治療與單純新輔助化療治療LAPC患者的療效，發(fā)現(xiàn)切除組和IRE組患者的中位OS時(shí)間相似（25.3vs.26.0月，P<0.05），明顯長(zhǎng)于化療組（8.7月，P<0.001）。此外，切除組和IRE組患者的中位PFS分別為10.6和12.0個(gè)月，且明顯長(zhǎng)于化療組。盡管已有研究證實(shí)IRE在LAPC患者中的有效性，但其實(shí)用價(jià)值仍飽受爭(zhēng)議。

本項(xiàng)Meta分析中的主要結(jié)局指標(biāo)是OS，次要結(jié)局指標(biāo)是DCR和PD，同時(shí)還分析了兩種治療方案所致的胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生。He等[10]研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組LAPC患者的OS最長(zhǎng)（24月vs.7.1月），遠(yuǎn)高于程宇等[11]報(bào)道的結(jié)果（7.6月vs.3.4月），其他的研究[12-17]也均報(bào)道了LAPC患者的總生存期。這與本研究結(jié)果一致，我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者的總生存期明顯高于單純化療組（OR=4.52,95%CI:2.63～7.77，P<0.00001），但聯(lián)合治療組和單純化療組患者的疾病控制率和疾病進(jìn)展差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。針對(duì)聯(lián)合方案治療后患者的不良反應(yīng)情況，目前仍存在一定爭(zhēng)議[11-12]，本研究中的胃腸道反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、腹瀉、乏力等，骨髓抑制主要是指白細(xì)胞減少。結(jié)果表明治療后兩組患者的胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這與黃德良等[12]研究結(jié)果相似。

雖然對(duì)于錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)且對(duì)化療方案不敏感的LAPC患者而言，采用IRE消融聯(lián)合治療已成為控制疾病進(jìn)展的關(guān)鍵，但消融后殘留的腫瘤會(huì)加重病變區(qū)域的局部復(fù)發(fā)，使腫瘤的生長(zhǎng)速度更快、侵襲性更高，并有耐藥的可能性。因此，完全破壞病變區(qū)域和消除殘余是確保消融療效的關(guān)鍵[28]。

本研究也存在一定的局限性：（1）本薈萃分析是基于8項(xiàng)研究和一個(gè)相對(duì)較少的樣本量，所納入的文獻(xiàn)也并不都是高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；（2）同時(shí)由于納入的文獻(xiàn)篇數(shù)小于10篇，沒(méi)有進(jìn)行Egger偏倚檢驗(yàn)，這可能導(dǎo)致一些潛在的發(fā)表偏倚；（3）由于納入本研究的外科醫(yī)生手術(shù)熟練度不同，手術(shù)結(jié)果可能存在差異，對(duì)Meta分析的結(jié)果造成一定的影響。未來(lái)需要進(jìn)一步驗(yàn)證IRE聯(lián)合治療在LAPC患者中的安全性及有效性。

綜上所述，IRE聯(lián)合新輔助化療在LAPC患者中的治療和預(yù)后安全有效。與單純化療相比，該方案顯著提高患者的總生存時(shí)間。特別是，IRE對(duì)特定解剖部位的LAPC具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。我們希望隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展和手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，該技術(shù)適用于更多的患者。