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    2020年版《中國藥典》一部中含梔子中成藥的不良反應(yīng)回顧性分析

    2022-12-02 13:13:48李會芳宋海波王伽伯劉靜婷
    中成藥 2022年7期
    關(guān)鍵詞:中國藥典清開靈龍膽

    李會芳, 宋海波, 王伽伯, 劉靜婷, 熊 鵬

    (1.山西中醫(yī)藥大學(xué)中藥與食品工程學(xué)院,山西 晉中 030619;2.國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心,北京 100022;3.首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院,北京 100069;4.中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心,全軍中醫(yī)藥研究所,北京 100039)

    梔子是茜草科梔子GardeniajasminoidesEllis.的干燥成熟果實,具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒的功效,有著保肝利膽、鎮(zhèn)痛、抗炎、調(diào)節(jié)血糖、血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤等作用,臨床應(yīng)用廣泛[1]。梔子是我國重要的大宗傳統(tǒng)中藥材,傳統(tǒng)上認(rèn)為是非常安全的中藥,并入選中國衛(wèi)生部首批藥食兩用中藥材名錄,但1988年以來關(guān)于該藥材肝毒性實驗的報道屢見報端[2],醫(yī)生及患者開始避免使用,極大影響了臨床應(yīng)用及市場銷售。因此,本研究梳理2020年版《中國藥典》一部中含梔子中成藥的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng),以期為含梔子中成藥的臨床合理用藥提供客觀依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源 查詢2020年版《中國藥典》中含梔子的中成藥,整理其品種數(shù)量、分類、日服劑量、入藥形式等方面,總結(jié)其臨床應(yīng)用特點及概況。再檢索CNKI、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫中的關(guān)于上述品種的不良反應(yīng)的全文報道,收集整理不良反應(yīng)情況。另外,臨床研究類論文只納入治療組以含梔子中成藥為唯一治療手段的文章。

    1.2 數(shù)據(jù)分析 檢索國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心藥物性肝損傷數(shù)據(jù)庫(2012年1月至2016年12月),根據(jù)不良反應(yīng)因果關(guān)系評定方法評價為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價6個等級,排除待評價和無法評價的病例,并采用回顧性分析,對患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行人群特征分析,對藥物品種、合并用藥情況、用藥時間等信息進(jìn)行藥物特征分析。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床應(yīng)用 2020年版《中國藥典》共收載含梔子中成藥109種[3],涉及丸劑42種(占比38.53%),顆粒劑16種(占比14.67%),片劑15種(占比13.76%),泡騰片2種(占比1.83%),口服液6種(占比5.50%),合劑3種(占比2.75%),膠囊劑11種(占比10.09%),軟膠囊3種(占比2.75%),糖漿劑1種(占比0.92%),藥酒1種(占比0.92%),膏劑3種(占比2.75%),散劑4種(占比3.67%),酊劑1種(占比0.92%),注射液1種(占比0.92%),其中有38種將梔子苷作為含量測定的指標(biāo)成分,常應(yīng)用于清熱劑中,其次為理氣劑、開竅劑、解表劑。具體見表1。

    根據(jù)2020年版《中國藥典》中處方、制劑工藝、用法用量等信息,統(tǒng)計分析的梔子的入藥形式及日服最大劑量,結(jié)果見圖1~2。由此可知,梔子入藥形式以生品為主,其次是姜炙品、炒制品,而茵梔黃系列制劑都以梔子提取物形式入藥;最大日服劑量范圍為0.057 9~16 g,其中81.04%低于藥典最大劑量10 g;1 g以下達(dá)50.46%,以丸劑為主;膠囊、顆粒、合劑等制劑中劑量高于丸劑,其中合劑達(dá)16 g;另外部分處方為保密品種,以及外用劑型無法計算日劑量,共22種。

    2.2 不良反應(yīng) 共檢索出有關(guān)不良反應(yīng)報道1 053例,涉及品種22種,排名前十的依次為清開靈注射液、中華跌打丸、龍膽瀉肝丸、茵梔黃口服液(顆粒)、婦科分清丸、清開靈顆粒(軟膠囊、膠囊、分散片)、小兒豉翹清熱顆粒、安宮牛黃丸、瀉肝安神丸、天智顆粒,而牛黃上清片、黃連上清片、天麻鉤藤顆粒、防風(fēng)通圣丸、清火梔麥片、越鞠丸、靈蓮花顆粒、茵膽平肝膠囊等的不良反應(yīng)報道例數(shù)皆少于5例。另外,除清開靈注射液導(dǎo)致的過敏性休克以及龍膽瀉肝丸導(dǎo)致的藥物性腎損傷有死亡病例外,其余不良反應(yīng)經(jīng)停藥及對癥處理后轉(zhuǎn)歸良好。

    含梔子中成藥的一般不良反應(yīng)最常涉及的器官/系統(tǒng)包括消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚以及附件、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng);多數(shù)品種常出現(xiàn)消化系統(tǒng)不良反應(yīng),如胃腸道不適、惡心、嘔吐、腹瀉等;其次為皮疹等皮膚損害,如中華跌打丸雖然不良反應(yīng)例數(shù)較多,但大多為消化道的不良反應(yīng)及皮疹等不良反應(yīng);牛黃上清丸、黃連上清丸、天麻鉤藤顆粒、靈蓮花顆粒等出現(xiàn)偶發(fā)性藥物性肝損害病例。目前,茵梔黃顆粒(口服液)引起小兒腹瀉、臀部皮膚損害問題已引起國家藥審中心的重視,國家食品藥品監(jiān)督總局于2017年8月21號發(fā)布了關(guān)于修訂茵梔黃口服制劑說明書的公告(2017年第96號),明確說明了服用茵梔黃口服制劑會引起腹瀉、嘔吐和皮疹等不良反應(yīng),脾虛便溏者慎用。

    嚴(yán)重不良反應(yīng)中包括過敏性休克、藥物性腎損傷、藥物性肝損傷,其中清開靈注射液引起的不良反應(yīng)最為嚴(yán)重,涉及器官/系統(tǒng)范圍最廣,主要為過敏性休克、皮膚損害、呼吸系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害,循環(huán)系統(tǒng)損害、視覺損害、泌尿系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害,并且過敏性休克中12.12%的患者搶救無效死亡[4]。針對清開靈注射液引起的過敏反應(yīng),國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2001、2009年在《藥品不良反應(yīng)信息通報》中收載了清開靈注射液致嚴(yán)重過敏反應(yīng)的相關(guān)信息,并提出合理用藥建議。近年來,通過限制適應(yīng)癥、溶劑、劑量、滴速,使用液體間隔,避免應(yīng)用于過敏體質(zhì)患者和兒童等措施,過敏性休克的發(fā)生率逐年降低,2018年后僅報道了1例。另外,龍膽瀉肝丸、婦科分清丸不良反應(yīng)也較嚴(yán)重,主要為間質(zhì)性腎炎,并有較多腎功能衰竭甚至死亡的病例報道。具體見表2。

    表2 含梔子中成藥的不良反應(yīng)中涉及的器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

    2.3 藥物性肝損傷分析

    2.3.1 品種統(tǒng)計及臨床特征 2012年至2016年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)共收到藥物性肝損傷相關(guān)報告55 388例,通過篩選后得到含梔子中成藥不良反應(yīng)病例共41例(占比0.076%),總體發(fā)生率較低,涉及的品種根據(jù)藥物性肝損傷發(fā)生頻數(shù),依次為清開靈注射液、清開靈膠囊、安腦丸、安宮牛黃丸、龍膽瀉肝丸、羚羊清肺丸、黃連上清片、牛黃上清膠囊、清肺抑火丸、防風(fēng)通圣丸、功勞去火片、舒膽片,其中男性27例,女性14例;平均年齡為(41.81±18.19)歲,主要分布在41~60歲(占比72.30%),青少年及老年年齡段人數(shù)最少;主要臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜黃染、肝功能異常,其中舒膽片和安腦丸表現(xiàn)為單純肝功能異常。具體見表3。

    表3 含梔子中成藥藥物性肝損傷病例

    2.3.2 因果關(guān)系評級及轉(zhuǎn)歸情況 本研究所涉及的病例均未進(jìn)行再激發(fā)試驗,故因果關(guān)系評級結(jié)果為很可能10例,可能31例,可能無關(guān)1例;轉(zhuǎn)歸情況中治愈8例,好轉(zhuǎn)28例,不詳5例,好轉(zhuǎn)率達(dá)87.80%,未見死亡案例。

    2.3.3 用藥時間、合并用藥、基礎(chǔ)疾病 從服藥到發(fā)生肝損傷時間大多在1個月以內(nèi)(占比80.17%),最短為單次給藥,最長為5個月;41例不良反應(yīng)病例中有17例存在合并用藥,包括布洛芬、感康膠囊、利巴韋林、阿奇霉素、丙戊酸鈉、氯雷他定等;患者具有肝病史2例,飲酒史2例,吸煙史7例。

    3 討論

    2020年版《中國藥典》中收錄含梔子中成藥共計109種,其中81.04%的品種中梔子用量低于10 g,70.64%的品種中以梔子入藥。綜合含梔子中成藥不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報道與藥物性肝損傷不良反應(yīng)的病例結(jié)果,發(fā)生不良反應(yīng)的品種共計26種(占比23.85%),總體不良反應(yīng)發(fā)生率較低,預(yù)后良好,且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)病例數(shù)及嚴(yán)重程度與梔子用量的相關(guān)性。說明目前含梔子中成藥總體安全,梔子的臨床安全性較好。大多數(shù)含梔子中成藥的不良反應(yīng)呈偶發(fā)狀態(tài),但也需在臨床應(yīng)用中重點關(guān)注清開靈系列制劑、安宮牛黃丸、安腦丸的藥物性肝損傷及龍膽瀉肝丸的肝腎損傷問題,用藥過程中應(yīng)注意監(jiān)測患者的肝腎功能,做好用藥咨詢與指導(dǎo)工作。

    安宮牛黃丸、安腦丸均含有雄黃和朱砂,應(yīng)嚴(yán)格避免超劑量和超療程使用,應(yīng)在疾病的急性期使用,避免長期使用,如本次研究中安宮牛黃丸和安腦丸出現(xiàn)肝損傷病例的用藥時間長達(dá)20 d。崔盈盈等[4]研究發(fā)現(xiàn),清開靈注射液引起過敏性休克可能與聯(lián)合用藥有關(guān),本研究中也發(fā)現(xiàn),清開靈注射液和清開靈膠囊中共計17例藥物性肝損傷患者中16例存在聯(lián)合用藥情況,因此在清開靈系列制劑臨床應(yīng)用中應(yīng)避免不必要的聯(lián)合用藥,并盡快開展基于真實世界的清開靈制劑聯(lián)合用藥情況的分析調(diào)研,為臨床決策提供參考。另外,清開靈系列制劑中存在較罕見的視覺損害,臨床藥師應(yīng)做好相關(guān)用藥監(jiān)護(hù)工作。

    2003年4月1日前龍膽瀉肝丸和婦科分清丸中使用的是關(guān)木通,含有馬兜鈴酸,文獻(xiàn)報道中的腎損害多數(shù)為2004年前馬兜鈴酸引起的間質(zhì)性腎炎。值得注意的是,婦科分清丸在改為木通后未見腎損害的報道,而龍膽瀉肝丸在2004年1月后仍有腎損害的報道51例,且在藥物性肝損傷數(shù)據(jù)甄別過程中,也發(fā)現(xiàn)2例腎損害的患者。提示龍膽瀉肝丸中尚存在除木通外可能導(dǎo)致藥物性腎損傷的其他藥味,有待進(jìn)一步深入研究。因此,臨床應(yīng)用龍膽瀉肝丸時仍需堅持辨證使用,控制劑量及療程,監(jiān)測肝腎功能,并避免已有肝腎損傷的患者應(yīng)用龍膽瀉肝丸。

    已有不良反應(yīng)文獻(xiàn)報道或者藥物性肝損傷數(shù)據(jù)庫中收錄的含梔子中成藥品種共計26種,對處方中全部藥味進(jìn)行統(tǒng)計,共得到128味,累計頻次272次,除梔子外頻數(shù)排名前五的依次為黃芩(19次)、甘草(9次)、薄荷(7次)、大黃(7次)、當(dāng)歸(6次),其中大黃和薄荷可檢索到所含組分肝毒性的實驗報道[50-51],上述5味中藥在含梔子中成藥所致不良反應(yīng)中具體作用尚需進(jìn)一步深入研究。

    每種藥品不良反應(yīng)/事件報告的數(shù)量都受到該產(chǎn)品的使用量、公眾認(rèn)知水平、不良反應(yīng)發(fā)生率等諸多因素的影響,文章報道可能存在一定的報道偏倚,故藥品不良反應(yīng)/事件文獻(xiàn)報道數(shù)量的多少不能完全直接代表藥品不良反應(yīng)發(fā)生率的高低或嚴(yán)重程度。本研究僅對含梔子中成藥的不良反應(yīng)進(jìn)行了回顧性分析,以期為其臨床合理用藥提供依據(jù)。后續(xù)仍需要圍繞梔子飲片和配方顆粒開展更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯孔鳛橹С趾脱a(bǔ)充,才能對梔子的臨床安全性評價得出最終的結(jié)論。

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