益生菌對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的改善作用研究進(jìn)展

楊 揚(yáng)，劉振民，李 楠

（乳業(yè)生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海乳業(yè)生物工程技術(shù)研究中心，光明乳業(yè)股份有限公司乳業(yè)研究院，上海 200436）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性和全身性的自身免疫性疾病，其特點(diǎn)是滑膜關(guān)節(jié)出現(xiàn)炎癥，并經(jīng)常伴有全身性的關(guān)節(jié)腫脹變形。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分布呈全球性，可于任何年齡發(fā)病，其中80%的病人于35～50 歲發(fā)病，而且女性病人的數(shù)量是男性病人的2～3 倍。在我國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患病率為0.24%～0.50%，并呈逐年上升趨勢(shì)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因復(fù)雜，到目前為止，研究結(jié)果表明，病因主要有遺傳因素、微生物感染、激素刺激，另外還有吸煙、飲食、寒冷等。

腸道菌群紊亂是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎重要病因之一。腸道菌群中雙歧桿菌等有益菌群和普雷沃氏菌（Prevotella copri）等有害菌群之間的平衡一旦被打破，腸道菌群比例失調(diào)，與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的微生物群大量增殖，引發(fā)炎癥，最終導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。益生菌干預(yù)有助于恢復(fù)正常腸道菌群平衡，改善腸道菌群紊亂，阻止類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生和發(fā)展，甚至達(dá)到治愈目的。因此，益生菌干預(yù)可能會(huì)成為未來(lái)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一種新手段。本文主要綜述類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病病因、機(jī)制及益生菌干預(yù)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療上的應(yīng)用。

1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病病因及機(jī)制

1.1 發(fā)病病因

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病病因與激素的刺激、日常飲食、寒冷或炎熱的環(huán)境、病毒、DNA、微生物感染等因素密切相關(guān)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要攻擊關(guān)節(jié)處的滑膜組織，嚴(yán)重者會(huì)造成關(guān)節(jié)破壞和功能障礙，最終使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者喪失勞動(dòng)能力[1]。

微生物可能是導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的重要病因。研究發(fā)現(xiàn)，某些具有感染性或非感染性的病原微生物及它們的代謝產(chǎn)物可能引起類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病，它們可以通過(guò)識(shí)別類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞上Toll樣受體，激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，刺激炎性細(xì)胞因子、趨化因子和組織破壞性酶分泌，從而誘導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞增生，最終導(dǎo)致滑膜炎[2]。

早在20世紀(jì)初就有學(xué)者提出腸道中的革蘭氏陰性厭氧菌產(chǎn)生過(guò)多毒素，最終被人體吸收后導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[3]。隨后多項(xiàng)研究分別對(duì)比了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者與健康人群糞便中腸道菌群的差異，結(jié)果表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腸道菌群中普雷沃氏菌屬、梭狀芽孢桿菌屬、唾液乳桿菌屬豐度均增加，真桿菌梭菌屬、擬桿菌屬、韋榮球菌屬、嗜血桿菌屬豐度均減少[4]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者存在腸道菌群失調(diào)的現(xiàn)象，與健康人群相比，早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腸道中以柯林斯菌為代表的罕見(jiàn)微生物大量增殖。另外，有研究者對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者糞便腸道菌群進(jìn)行宏基因組學(xué)測(cè)序發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腸道中革蘭氏陽(yáng)性菌豐富，而革蘭氏陰性菌減少，其中優(yōu)勢(shì)菌群為梭狀芽孢桿菌屬、唾液乳桿菌屬和戈登氏菌屬等[5]。以上研究結(jié)果表明，患者腸道微生態(tài)失調(diào)、腸道細(xì)菌群落組成和功能改變可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病因素之一。但以上結(jié)果均基于對(duì)人群觀察分析所得，僅在單一時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行，且樣本量較少，飲食、藥物、基因背景等因素混雜，存在假陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)，因此并不能揭示腸道菌群失調(diào)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病之間的因果關(guān)系，故微生物與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病之間存在怎樣的關(guān)聯(lián)性尚不能確定。

1.2 發(fā)病機(jī)制

到目前為止，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，但其可能發(fā)病機(jī)制如下。

1.2.1 Th17-Treg平衡失調(diào)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血中產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的Th17細(xì)胞表達(dá)增加，而可抑制炎癥反應(yīng)的Treg細(xì)胞表達(dá)降低，且Th17/Treg比值與Th1和Th17相關(guān)細(xì)胞因子的血清含量呈正相關(guān)，表明Th17-Treg失衡在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中可能起重要作用。而腸道菌群可導(dǎo)致Th17-Treg平衡失調(diào)，使得類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生。Snelling[6]、Jia[7]等通過(guò)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，病情處于活躍期的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的Th17水平顯著高于非活躍期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和健康人群，且Th17/Treg比值顯著高于正常人群，表明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)Th17-Treg已發(fā)生失衡現(xiàn)象。而這種存在于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血液和關(guān)節(jié)液中的失衡會(huì)導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-17（interleukin-17，IL-17）分泌增加，抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-10分泌受到抑制[8]，最終加重類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病癥。

1.2.2 Tfh細(xì)胞過(guò)度反應(yīng)

Tfh細(xì)胞（濾泡輔助T細(xì)胞）能輔助B細(xì)胞產(chǎn)生高親和力、高滴度的抗體，激發(fā)自身免疫。但是Tfh細(xì)胞過(guò)度反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病發(fā)生。有研究者發(fā)現(xiàn)，將K/BxN小鼠的IL-17基因敲除，誘發(fā)了關(guān)節(jié)炎，然而敲除T細(xì)胞的原癌基因Bcl6，則無(wú)法誘發(fā)關(guān)節(jié)炎[9]。以上結(jié)果表明，腸道菌群可能通過(guò)介導(dǎo)Tfh細(xì)胞誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，Tfh細(xì)胞并不是導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎發(fā)生的因素[10]。這也是研究者關(guān)注的另一個(gè)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的可能機(jī)制。

1.2.3 腸道通透性增加

腸道菌群的失調(diào)使得腸道通透性增加，導(dǎo)致腸道微生物及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán)，誘發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。在早期的研究中就有研究人員在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑膜中檢測(cè)到細(xì)菌rRNA[11]、DNA和肽聚糖[12]。Chen Jun等[13]通過(guò)小鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的失衡使得上皮細(xì)胞中緊密連接蛋白ZO-1表達(dá)增加，從而腸道通透性增加，誘導(dǎo)小鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生或加重小鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病癥。

2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腸道菌群的差異

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生受遺傳因素和環(huán)境因素雙重影響。宿主體內(nèi)的微環(huán)境，如腸道菌群，作為其中一種環(huán)境因素也影響著類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展。臨床發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腸道菌群的豐度和種類與健康人群間存在顯著差異。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的腸道中出現(xiàn)罕見(jiàn)微生物，如柯林斯菌屬大量增殖的現(xiàn)象，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。與纖維肌痛患者相比，早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者糞便中的雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、脆弱類桿菌亞群、直腸真桿菌球形梭菌亞群等水平顯著降低[14]。經(jīng)過(guò)治療后，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腸道菌群物種豐度上升、物種多樣性增加[15]，腸道菌群失調(diào)部分恢復(fù)[16]。研究人員通過(guò)宏基因組測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腸道中普雷沃氏菌豐度顯著增加，擬桿菌和梭狀芽孢桿菌顯著減少，這使得益生菌數(shù)量下降，從而導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情加重[17]。同樣地，Maeda等[18]也從早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腸道內(nèi)檢測(cè)到普雷沃氏菌的大量存在。說(shuō)明普雷沃氏菌可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的一個(gè)優(yōu)勢(shì)菌群，與病情的發(fā)展存在密切關(guān)系。另一項(xiàng)研究表明，嗜血桿菌的數(shù)量與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的病情及血清抗體水平呈負(fù)相關(guān)[19]。Vaahtovou等[20]通過(guò)DNA-RNA雜交方法對(duì)比發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者糞便中雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、脆弱類桿菌亞群、直腸真桿菌-球形梭菌亞群等水平顯著降低。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者也常伴有腸道菌群-黏膜失衡的現(xiàn)象。腸道菌群和黏膜細(xì)胞互相協(xié)同，維持腸道健康，但當(dāng)二者的穩(wěn)態(tài)被破壞時(shí)，與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的微生物大量增殖，侵襲腸道黏膜表面，感染宿主，誘發(fā)免疫炎癥反應(yīng)，加速類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)展。譚迪[21]通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將來(lái)自于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者糞便中的屎腸球菌和短乳桿菌移植到健康大鼠腸道中，它們會(huì)破壞腸道菌群-黏膜的平衡，使大鼠患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。腸道內(nèi)膜缺失使腸道微生物抗原暴露于宿主免疫系統(tǒng)，引起對(duì)某些微生物的免疫，但同時(shí)這種免疫也可能誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生自身免疫抗原，這可能與自身免疫疾病密切相關(guān)。

人類與腸道菌群間存在大量相同的肽段，它們均能作為自身免疫原與等位基因結(jié)合，誘發(fā)自身免疫。例如，Pianta等[22]從類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織、滑膜液?jiǎn)魏思?xì)胞、外周血單核細(xì)胞中均檢測(cè)到HLA-DR肽段，并在普雷沃氏菌的Pc-27蛋白中也檢測(cè)到該肽段的表達(dá)；將該肽段作用于40 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的外周血單核細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)42%患者的干擾素水平上升。他們進(jìn)一步對(duì)新發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和慢性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，一部分患者對(duì)于該肽段的刺激產(chǎn)生了免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）抗體，另一部分患者產(chǎn)生了IgG抗體，IgA抗體的產(chǎn)生與Th17細(xì)胞因子應(yīng)答和大量的抗瓜氨酸化蛋白抗體（anti-citrullinated protein antibodies，ACPAs）有關(guān)，而IgG抗體與滑膜液中的普雷沃氏菌DNA、普雷沃氏菌特異性Th1反應(yīng)和ACPAs產(chǎn)生較少有關(guān)，相比之下，普雷沃氏菌抗體反應(yīng)在其他風(fēng)濕性疾病患者或健康對(duì)照組中很少發(fā)現(xiàn)。這種存在于人類自身蛋白T細(xì)胞表位與腸道菌群相關(guān)序列的同源性，使得類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者黏膜免疫和關(guān)節(jié)免疫之間產(chǎn)生聯(lián)系。

盡管在多項(xiàng)研究中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腸道菌群均出現(xiàn)不同程度的豐度和結(jié)構(gòu)變化，但改變并非同一模式，這可能是因?yàn)槭艿筋愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者患病時(shí)間、病程、生活習(xí)慣和地理位置差異，實(shí)驗(yàn)時(shí)對(duì)照組受試者差異，以及治療方法差異等影響。

3 益生菌對(duì)腸道菌群的影響

益生菌是通過(guò)定植在人體內(nèi)，對(duì)人體有益的一類活性微生物，但不是人體自身固有的。益生菌種類繁多，對(duì)人體作用也不盡相同。可以通過(guò)日常補(bǔ)給益生菌來(lái)增加體內(nèi)某種或某幾種益生菌的數(shù)量，達(dá)到維持人體健康的效果。益生菌能通過(guò)恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，減少腸道通透性，增強(qiáng)腸道內(nèi)病原體的清除，緩解機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

益生菌能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，有助于調(diào)節(jié)腸道菌群數(shù)量和結(jié)構(gòu)來(lái)維持腸道微生物的平衡。乳酸桿菌、鏈球菌、雙歧桿菌等益生菌是人和動(dòng)物腸道內(nèi)常見(jiàn)益生菌，可以作為抗原刺激機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)。另外，這些菌群常被制成微生態(tài)制劑，添加到動(dòng)物飼料中，來(lái)提高機(jī)體抗病能力，用于防病治病。

益生菌能夠調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。益生菌能刺激樹(shù)突細(xì)胞的成熟，釋放免疫因子，同時(shí)還能影響樹(shù)突細(xì)胞抗原呈遞，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化。益生菌還能被樹(shù)突細(xì)胞吞噬，并向T細(xì)胞呈遞抗原物質(zhì)，刺激Th1、Th17等細(xì)胞分化。研究表明，口服嬰兒雙歧桿菌能誘導(dǎo)樹(shù)突細(xì)胞成熟、刺激CD4+細(xì)胞向Treg細(xì)胞分化，抑制Th2應(yīng)答[23]。

益生菌能夠調(diào)節(jié)腸道代謝物。益生菌代謝物短鏈脂肪酸能通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體傳遞信號(hào)，還能通過(guò)抑制組蛋白脫乙酰酶進(jìn)行轉(zhuǎn)錄[24]。丁酸鹽在體內(nèi)和體外均能通過(guò)增加G蛋白偶聯(lián)受體43和基因Foxp3位點(diǎn)上組蛋白乙?；瘉?lái)誘導(dǎo)結(jié)腸固有層中Treg細(xì)胞的分化。除此之外，另一類代謝產(chǎn)物五羥色氨酸類物質(zhì)也能發(fā)揮抑制關(guān)節(jié)炎的作用。Rosser等[25]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)補(bǔ)充丁酸鹽能抑制關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度，丁酸鹽通過(guò)促進(jìn)腸道中產(chǎn)色氨酸細(xì)菌增殖來(lái)影響色胺酸代謝，使血清中5-羥基吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）水平上升。該研究還發(fā)現(xiàn)，5-HIAA能激活Breg細(xì)胞功能的轉(zhuǎn)錄標(biāo)志物芳香烴受體，從而抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展。

不同益生菌改善腸道菌群的機(jī)制不同。大多數(shù)益生菌通過(guò)抑制有害菌增殖和刺激機(jī)體免疫反應(yīng)來(lái)預(yù)防腸道疾病。如乳酸菌、雙歧桿菌能抑制腸道中梭狀芽孢桿菌、類桿菌、大腸桿菌的生長(zhǎng)，使得內(nèi)源性乳酸桿菌增加，從而達(dá)到保護(hù)腸道健康的效果。益生菌還能促進(jìn)腸道內(nèi)與抗癌相關(guān)的酶合成，如偶氮還原酶、硝基還原酶及β-糖苷酸酶等，因此益生菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群平衡來(lái)發(fā)揮抗癌作用[26]。此外，益生菌還能通過(guò)與有害菌競(jìng)爭(zhēng)氧氣、定植位點(diǎn)和營(yíng)養(yǎng)素來(lái)抑制它們的生長(zhǎng)。例如，乳酸桿菌299V能抑制血性大腸桿菌O157:H7在腸道上皮細(xì)胞HT-29上的定植，抑制有害菌的生長(zhǎng)繁殖，起到保護(hù)腸道健康的作用[27]。其次，當(dāng)益生菌大量繁殖時(shí)也會(huì)消耗大量單糖，這會(huì)導(dǎo)致一些有害菌營(yíng)養(yǎng)缺乏，從而抑制病原體的生長(zhǎng)，保護(hù)腸道健康。

4 益生菌在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用

近年來(lái)，盡管傳統(tǒng)風(fēng)濕治療方法對(duì)控制延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情起到了一定效果，卻無(wú)法根治，且長(zhǎng)期使用時(shí)易發(fā)生感染、腫瘤等多種不良反應(yīng)。隨著對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和腸道菌群研究的深入，發(fā)現(xiàn)通過(guò)補(bǔ)充腸道益生菌來(lái)調(diào)控類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腸道菌群穩(wěn)態(tài)，在一定程度上可能會(huì)改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情。

目前對(duì)于益生菌與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究主要集中在乳酸菌屬，研究人員發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在早期階段腸道中乳酸桿菌的數(shù)量顯著增加[28]，而乳酸桿菌的增加有利于腸黏膜屏障增厚來(lái)抵御病原體的入侵。Vaghef-Mehrabany等[29]研究發(fā)現(xiàn)，副干酪乳桿菌能顯著降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中炎癥因子水平，顯著增加抗炎因子的分泌，延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)證實(shí)，鼠李糖乳桿菌和羅伊氏乳桿菌的攝入有利于改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的病癥[30]。另一項(xiàng)研究中，Amdekar等[31]發(fā)現(xiàn)，干酪乳桿菌能輔助吲哚美辛治療的關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)大鼠，緩解血管翳的形成、滑膜濕潤(rùn)、骨破壞等癥狀的發(fā)展。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究揭示乳桿菌具有緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的潛力。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腸道菌群中乳桿菌屬增加與乳桿菌緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，似乎矛盾的結(jié)果提示不僅要考慮乳桿菌屬的豐度，還需要關(guān)注乳桿菌的組成和結(jié)構(gòu)，以及乳桿菌特性。雙歧桿菌在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究較少，但雙歧桿菌在多種免疫性疾病和代謝性疾病中表現(xiàn)出良好的改善性能[32]。

口服益生菌現(xiàn)已成為一種改變腸道菌群的常用方法，許多治療過(guò)程也將其作為輔助治療方法。Alipour等[33]選取30 例患病1 年以上且年齡20～80 歲的女性患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，與安慰劑組相比較，口服補(bǔ)充干酪乳桿菌01（108CFU/g）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血清超敏C-反應(yīng)蛋白水平、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、整體健康評(píng)分和疾病活動(dòng)評(píng)分均顯著下降（P＜0.05），類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者疾病活躍度顯著下降，細(xì)胞因子IL-10、IL-12和腫瘤壞死因子-α水平顯著降低。相似地，Zamani等[34]將嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌和雙歧桿菌凍干粉混合制成膠囊（2×109CFU/g），給60 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者每日服用，8 周后與安慰劑組比較，補(bǔ)充益生菌可改善28 個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)評(píng)分；此外，血清胰島素水平、穩(wěn)態(tài)模型中B細(xì)胞功能和血清超敏C-反應(yīng)蛋白水平顯著降低。與安慰劑組相比，服用益生菌膠囊的受試者的總脂蛋白膽固醇水平和低密度脂蛋白膽固醇水平均顯著升高。另外，口服益生菌也被作為一種輔助治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的方法。益生菌干預(yù)有助于改善某些治療自身免疫性疾病藥物所引起的胃腸道不良反應(yīng)。Syer等[35]給予使用非甾體抗炎藥治療的大鼠模型3 種益生菌，包括雙歧桿菌、乳桿菌和普氏糞桿菌，結(jié)果表明，益生菌能夠有效緩解藥物對(duì)胃腸道的影響，保護(hù)腸黏膜。所以，益生菌能通過(guò)激發(fā)腸道免疫、抑制炎癥發(fā)生發(fā)展、調(diào)節(jié)腸道菌群的豐度和結(jié)構(gòu)等預(yù)防或治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

5 結(jié) 語(yǔ)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展與腸道菌群的失調(diào)有密切關(guān)系，而通過(guò)益生菌干預(yù)可以有效調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，達(dá)到延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)展甚至治愈的目的。隨著基因測(cè)序技術(shù)不斷發(fā)展，精準(zhǔn)化治療理念不斷推廣和應(yīng)用，推測(cè)將來(lái)除傳統(tǒng)治療方案外，通過(guò)益生菌對(duì)與宿主疾病相關(guān)的腸道菌群進(jìn)行干預(yù)，精準(zhǔn)操控類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腸道菌群，使其恢復(fù)平衡狀態(tài)，通過(guò)益生菌調(diào)控腸道菌群穩(wěn)態(tài)有望成為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一個(gè)重要途徑，通過(guò)改善宿主腸道黏膜及免疫微環(huán)境，使精準(zhǔn)化、個(gè)體化類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療方案成為可能，實(shí)現(xiàn)病情控制及緩解，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療提供新方法。