從微血管周細(xì)胞解析絡(luò)脈功能的研究思路探討*

苑曉晨綜述 武清斌 修瑞娟審校

中醫(yī)藥以其在哲學(xué)思想指導(dǎo)下的“天人相應(yīng)”及各臟腑之整體觀念、辨證論治，為中華民族繁衍生息和世界文明的發(fā)展做出了巨大貢獻(xiàn)。絡(luò)脈是重要理論基礎(chǔ)之一，經(jīng)過(guò)歷代醫(yī)家的反復(fù)臨床實(shí)踐，其理論體系日漸完善?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)越來(lái)越重視其機(jī)制研究，取得了豐碩的成果，如王永炎院士和吳以嶺院士[1-3]。探索絡(luò)脈理論的生物學(xué)基礎(chǔ)及其在疾病的作用，不僅可以揭示以“通絡(luò)”為指導(dǎo)思想的治療方法發(fā)揮療效的途徑，為治療絡(luò)脈相關(guān)疾病提供思路，更重要的是可以在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，使用科學(xué)技術(shù)手段，加強(qiáng)對(duì)絡(luò)脈相關(guān)疾病的現(xiàn)代機(jī)制認(rèn)識(shí)和研究。

1 中醫(yī)絡(luò)脈理論的特征

絡(luò)脈最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。《靈樞·脈度》言：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫”。絡(luò)脈由經(jīng)脈分出后發(fā)出分支，逐級(jí)變細(xì)，內(nèi)散于臟腑，外布于肌表。絡(luò)脈有廣義、狹義之分。廣義之絡(luò)包含“經(jīng)絡(luò)”之絡(luò)與“脈絡(luò)”之絡(luò)。經(jīng)絡(luò)之絡(luò)是對(duì)經(jīng)脈分支部分的統(tǒng)稱(chēng)；脈絡(luò)之絡(luò)系指血脈的分支部分，脈絡(luò)在《靈樞》亦稱(chēng)血絡(luò)。狹義之絡(luò)僅指經(jīng)絡(luò)的絡(luò)脈部分。絡(luò)脈有氣絡(luò)、血絡(luò)之分，在運(yùn)行氣血上，氣絡(luò)與血絡(luò)相伴而行，共同構(gòu)成氣血運(yùn)行的載體[4]。

絡(luò)脈纏絆互牽，猶如網(wǎng)絡(luò)，溝通機(jī)體內(nèi)外，保障臟腑氣血灌注，成為協(xié)調(diào)機(jī)體內(nèi)外環(huán)境和維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要結(jié)構(gòu)。其發(fā)揮著調(diào)和機(jī)體臟腑陰陽(yáng)的功能。修瑞娟[5]在世界微循環(huán)大會(huì)上的題為“微循環(huán)與中醫(yī)藥”的主報(bào)告中指出，微循環(huán)與中醫(yī)理論中的“經(jīng)絡(luò)”、“血脈”有著相似之處。當(dāng)代學(xué)者進(jìn)一步認(rèn)為，絡(luò)脈的網(wǎng)絡(luò)層次主要涵蓋了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的血管和神經(jīng)。血絡(luò)與微循環(huán)非常相似，氣絡(luò)與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)具有高度相關(guān)性[2，6]。

絡(luò)脈理論體現(xiàn)了古人對(duì)體內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸、臟器之間溝通聯(lián)系方式的理解和探索，符合人類(lèi)“格物致知”探求事物本質(zhì)的發(fā)展規(guī)律，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微循環(huán)、微環(huán)境、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理論相契合。絡(luò)脈理論為以中醫(yī)整體觀念為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微循環(huán)學(xué)、心理學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、免疫學(xué)和分子生物學(xué)等方法對(duì)疾病進(jìn)行研究提供了基礎(chǔ)。

免疫系統(tǒng)是覆蓋全身的防衛(wèi)網(wǎng)絡(luò)。免疫細(xì)胞和物質(zhì)通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)被運(yùn)輸，清除入侵的抗原和異體細(xì)胞，并監(jiān)視和清理機(jī)體變異細(xì)胞。免疫系統(tǒng)在神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)下和循環(huán)系統(tǒng)的協(xié)助下工作，同時(shí)也反作用于神經(jīng)系統(tǒng)，影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能和發(fā)育[9]。內(nèi)分泌系統(tǒng)是由內(nèi)分泌腺和組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞組成的信息傳遞系統(tǒng)，它與神經(jīng)系統(tǒng)密切聯(lián)系，相互配合，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的功能活動(dòng)，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。隨著內(nèi)分泌和免疫學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)越來(lái)越多的組織和細(xì)胞具有內(nèi)分泌和免疫功能[10]。將內(nèi)分泌和免疫引入絡(luò)脈理論，進(jìn)一步完善了絡(luò)脈的現(xiàn)代內(nèi)涵，正如古人對(duì)絡(luò)脈所認(rèn)知的那樣“溝通內(nèi)外表里，滲灌氣血，濡養(yǎng)周身”，亦與古人對(duì)孫絡(luò)的功能認(rèn)知“溢奇邪，通營(yíng)衛(wèi)”相似。通過(guò)絡(luò)脈對(duì)身體的整體調(diào)節(jié)，達(dá)到“陰平陽(yáng)秘，精神乃治”的健康狀態(tài)。

在情志因素的影響下，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫-循環(huán)，四個(gè)系統(tǒng)各司其職，相互調(diào)節(jié)、相互制約，構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，成為機(jī)體自我穩(wěn)態(tài)的整合調(diào)控系統(tǒng)。如果將機(jī)體看成一個(gè)不斷進(jìn)行信息交換的開(kāi)放系統(tǒng)，神經(jīng)和血管對(duì)于信息的收集、處理和傳遞發(fā)揮著主要作用。神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)(Neuro-Endocrine-Immunity Network, NEI)通過(guò)神經(jīng)肽、激素、細(xì)胞因子和共有的受體相互作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制下，形成一個(gè)完整的調(diào)節(jié)環(huán)路[11]。而負(fù)責(zé)運(yùn)輸傳遞這些信息物質(zhì)則主要是循環(huán)系統(tǒng)。此外循環(huán)系統(tǒng)也為其它三個(gè)系統(tǒng)提供物質(zhì)交換、新陳代謝的平臺(tái)即微循環(huán)。而且微循環(huán)的主要組成細(xì)胞，也具有內(nèi)分泌和免疫功能，參與NEI的功能活動(dòng)[12]。

如果以神經(jīng)和循環(huán)系統(tǒng)為經(jīng)線，內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)為緯線，則可以編織一張經(jīng)緯交匯融合的網(wǎng)絡(luò)。中醫(yī)的絡(luò)脈與這個(gè)經(jīng)緯系統(tǒng)相似。這個(gè)經(jīng)緯系統(tǒng)體現(xiàn)了精神與物質(zhì)的相互影響，組織細(xì)胞之間通過(guò)互遞信息，相互協(xié)調(diào)，實(shí)現(xiàn)“灌滲血?dú)?、交通營(yíng)衛(wèi)”的生理功能。經(jīng)緯系統(tǒng)中發(fā)揮推動(dòng)、溫煦、防御、固攝和變化作用的物質(zhì)結(jié)構(gòu)，主要屬于氣絡(luò)；而發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)和滋潤(rùn)作用的物質(zhì)結(jié)構(gòu)，主要屬于血絡(luò)。經(jīng)緯系統(tǒng)作為一個(gè)功能單元，強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞之間、細(xì)胞與基質(zhì)之間的相互作用和動(dòng)態(tài)平衡，也就是中醫(yī)理論中“陰平陽(yáng)秘”、“陰陽(yáng)平衡”的機(jī)體健康狀態(tài)。經(jīng)緯相關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)構(gòu)成了細(xì)胞生存的微環(huán)境，對(duì)細(xì)胞的存活和功能的發(fā)揮具有重要影響。由此可以看出，“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫-微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)(Neuro-Endocrine-Immunity-Microcirculation, NEIM)”紊亂，會(huì)引起組織細(xì)胞微環(huán)境的改變，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能的缺失和疾病的產(chǎn)生，這亦或等同于中醫(yī)理論中“陰陽(yáng)失調(diào)”甚至“陰陽(yáng)離絕”的病理狀態(tài)。

2 周細(xì)胞的中醫(yī)理論特色

微循環(huán)是循環(huán)系統(tǒng)最末梢的部分。血液循環(huán)最根本的功能，即血液與組織之間的物質(zhì)交換。19世紀(jì)，法國(guó)研究人員查爾斯·瑪麗·本杰明·魯杰(Charles. Marie. Benjamin. Rouget)發(fā)現(xiàn)了一組與微血管相關(guān)的收縮細(xì)胞，最初以他的名字命名為魯杰細(xì)胞(Rouget Cells)。20世紀(jì)，德國(guó)科學(xué)家卡爾·威廉·齊默爾曼(Karl. Wilhelm. Zimmermann)將這些細(xì)胞稱(chēng)為“周細(xì)胞”(Pericytes, PC)，因?yàn)樗鼈兊慕馄饰恢梦挥谘苤車(chē)?。PC覆蓋在微血管上，如前毛細(xì)血管小動(dòng)脈、后毛細(xì)血管小靜脈和毛細(xì)血管網(wǎng)[13]。PC嵌入基底膜(Basement Membrane, BM)并與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用調(diào)節(jié)BM的生成，通過(guò)旁分泌信號(hào)和物理接觸與內(nèi)皮細(xì)胞溝通[14]。以前認(rèn)為PC僅僅是支持內(nèi)皮細(xì)胞，維持血管穩(wěn)定性。在過(guò)去的10年里，人們發(fā)現(xiàn)了PC的多種新功能，對(duì)其在疾病中發(fā)揮作用的認(rèn)識(shí)更加深入[15]。筆者基于對(duì)PC的研究結(jié)果，在中醫(yī)哲學(xué)思想的指導(dǎo)下，取相比類(lèi)，發(fā)現(xiàn)PC具有一些中醫(yī)理論“陰陽(yáng)”、“化”、“調(diào)和”特色的表型。PC作為微血管的樞機(jī)，其功能和形態(tài)的變化體現(xiàn)著陰陽(yáng)的平衡制約與轉(zhuǎn)化。PC亦可能是使經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)產(chǎn)生雙相調(diào)節(jié)作用物質(zhì)基礎(chǔ)之一。

2.1 “陰陽(yáng)”

分布在微血管網(wǎng)的PC表型變化具有陰陽(yáng)特色。以腦組織為例，前毛細(xì)血管小動(dòng)脈的PC有兩種類(lèi)型，靠近小動(dòng)脈的PC如環(huán)狀，靠近毛細(xì)血管的PC形態(tài)如網(wǎng)狀。毛細(xì)血管床中的PC通常表現(xiàn)出以螺旋狀扭曲的單股或成對(duì)的突起跨越微血管的形態(tài)。隨著毛細(xì)血管變成毛細(xì)血管后小靜脈，網(wǎng)狀PC再次普遍出現(xiàn)，但是分布密度比小動(dòng)脈要低，最終過(guò)度到星狀平滑肌細(xì)胞[16]。如果將動(dòng)脈比作“陽(yáng)”，靜脈比作“陰”，微血管網(wǎng)便是“陰陽(yáng)交匯”之處。PC在微血管系統(tǒng)上的分布狀態(tài)具有連續(xù)性和變化性，體現(xiàn)著中醫(yī)理論中“陰陽(yáng)”之互根互用，互相轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)。

2月25日，江西省教育廳制定了江西省學(xué)校（幼兒園）食堂經(jīng)營(yíng)管理“十必須”和食品采購(gòu)管理“十不準(zhǔn)”，以規(guī)范學(xué)校（含幼兒園）食品經(jīng)營(yíng)行為，把好食品入口關(guān)，防控群體性食源性疾患。其中“十必須”規(guī)定，食堂管理必須實(shí)行校長(zhǎng)（園長(zhǎng)）負(fù)責(zé)制；農(nóng)村義務(wù)教育學(xué)校食堂必須自辦，嚴(yán)禁外包；學(xué)校必須建立食物中毒或其他食源性疾患等突發(fā)事件應(yīng)急處理方案等?！笆粶?zhǔn)”規(guī)定，不準(zhǔn)向無(wú)許可資質(zhì)的食品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)者采購(gòu)食品原料、半成品和成品，不準(zhǔn)向企業(yè)以外的食品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)者訂購(gòu)食品；不準(zhǔn)向中小學(xué)生、幼兒制售生食類(lèi)、冷食類(lèi)（不含水果）食品和裱花蛋糕等。

2.2 “化”

2.2.1 調(diào)整血流量變化:以往認(rèn)為微循環(huán)的血流量是在小動(dòng)脈水平上調(diào)節(jié)的，PC是否具有改變血管直徑的能力一直是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。但是PC收縮性得到了多種證據(jù)的支持，發(fā)現(xiàn)其能夠在血管活性介質(zhì)和生理刺激下收縮或擴(kuò)張。PC在血管中的比例可能隨組織、物種和發(fā)育階段以及動(dòng)靜脈軸而變化[17]。

2.2.2 調(diào)整微血管屏障:單層內(nèi)皮細(xì)胞是血液與組織之間的一道屏障，影響著物質(zhì)的運(yùn)輸和免疫細(xì)胞的遷移。PC通過(guò)控制緊密連接蛋白和粘附蛋白的表達(dá)和排列，以及分子在內(nèi)皮中的轉(zhuǎn)運(yùn)，在調(diào)節(jié)血管通透性方面發(fā)揮著重要作用[18]。PC的缺失會(huì)導(dǎo)致屏障破壞和血管通透性增強(qiáng)[19]。

2.2.3 位置的變化:PC具有遷移能力。當(dāng)感染、損傷和腫瘤發(fā)生時(shí)，往往伴隨著血管新生。在這個(gè)過(guò)程中，PC首先會(huì)與內(nèi)皮細(xì)胞分離，內(nèi)皮發(fā)芽生成新的血管，之后PC又會(huì)回到新生血管內(nèi)皮周?chē)?，發(fā)揮穩(wěn)固內(nèi)皮細(xì)胞的作用[20]。當(dāng)局部存在應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，PC也會(huì)從毛細(xì)管脫離，到達(dá)損傷部位參與纖維化的形成，而丟失PC的微血管會(huì)處于失穩(wěn)態(tài)，發(fā)生功能障礙[21]。

2.2.4 表型的變化：PC和間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)在表型和基因表達(dá)方面存在相似性，表明PC可能是MSC的來(lái)源[22]。未離開(kāi)血管的PC是靜止的多能干細(xì)胞。在被激活、遷移和增殖后，它們會(huì)進(jìn)行功能和表型的調(diào)整和適應(yīng)，產(chǎn)生不同的多能干祖細(xì)胞。隨著分化的繼續(xù)，祖細(xì)胞失去多能性，變成單能干細(xì)胞[23，24]。其上述特征與中醫(yī)中的“化”，即時(shí)間、空間、量與質(zhì)的變化與轉(zhuǎn)化的含義有相似之處。

2.3 “調(diào)和”

平衡是機(jī)體免疫力的最佳狀態(tài)，而PC具有免疫調(diào)節(jié)功能，可以對(duì)微環(huán)境的免疫狀態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)。PC能對(duì)一系列促炎刺激作出反應(yīng)，并能表達(dá)功能性模式識(shí)別受體，感應(yīng)不同類(lèi)型的危險(xiǎn)，導(dǎo)致先天性免疫反應(yīng)的發(fā)生。PC不僅分泌多種趨化因子，而且可以表達(dá)粘附分子，參與免疫細(xì)胞跨內(nèi)皮屏障轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控。除了在先天免疫中起作用外，還參與適應(yīng)性免疫。PC可以激活或抑制淋巴細(xì)胞，作為腫瘤微環(huán)境的組成部分，調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫應(yīng)答。此外PC自身也具有吞噬清理的功能[25]。

PC由于所在位置和結(jié)構(gòu)的特殊性，其功能也較復(fù)雜。微循環(huán)的一側(cè)是血液中的各種物質(zhì)，包括營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝廢物、細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞和微生物等，另一側(cè)是組織細(xì)胞和分泌的物質(zhì)。在組織信息和血液信息之間，PC通過(guò)改變自身的表型和位置，發(fā)揮著重要的調(diào)和的作用。PC是否屬于中醫(yī)理論中的調(diào)和營(yíng)衛(wèi)陰陽(yáng)，值得深入探討。

3 PC在絡(luò)脈相關(guān)疾病中的作用

科學(xué)研究的進(jìn)展為揭示PC在絡(luò)脈中的內(nèi)涵提供了依據(jù)。如前所述，絡(luò)脈如同一個(gè)“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫-微循環(huán)”經(jīng)緯交織而成的網(wǎng)絡(luò)。PC是微血管調(diào)控核心細(xì)胞，既能接受神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，同時(shí)也具備內(nèi)分泌和免疫調(diào)節(jié)作用，是研究絡(luò)脈現(xiàn)代內(nèi)涵的一個(gè)很好的切入點(diǎn),并且在多種疾病中發(fā)揮著重要作用。

3.1 癌癥

癌癥是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病。癌癥發(fā)生是多因素、多基因共同參與的結(jié)果。應(yīng)激通過(guò)激活下丘腦-垂體-腎上腺軸促進(jìn)免疫耐受，降低免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視。同時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活通過(guò)支配腫瘤發(fā)生器官的交感神經(jīng)末梢和間接通過(guò)肝臟和脂肪組織引起腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境(Tumor Microenvironment, TME)的變化[26]。從絡(luò)脈學(xué)說(shuō)的角度去闡釋?zhuān)[瘤的發(fā)生是由于正氣虧虛，氣滯血停，痰濕凝聚，精微不布，積成“癌毒”，隨著絡(luò)脈循行，遍及全身[27]。

TME由癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管和淋巴管網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix, ECM)和其它物理化學(xué)因素組成。PC是TME的組成部分之一，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移有積極和消極雙重影響。腫瘤血管系統(tǒng)通常表現(xiàn)為扭曲、過(guò)度分支，血管結(jié)構(gòu)受損和血管滲漏增加。一方面，PC更松散地附著在內(nèi)皮細(xì)胞上，細(xì)胞質(zhì)突起侵入腫瘤間質(zhì)。它們作為免疫細(xì)胞外滲的物理屏障，分泌細(xì)胞因子和ECM分子，影響免疫炎癥反應(yīng)。另一方面，PC通過(guò)參與血管生成間接促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，并通過(guò)附著在微血管周?chē){(diào)節(jié)血管的通透性，影響腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。而脫離微血管的PC則可能分化成為其它細(xì)胞(脂肪細(xì)胞或癌相關(guān)成纖維細(xì)胞)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[28]。

3.2 糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)

DM是以葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損為特征的代謝紊亂性疾病，絕大多數(shù)DM為T(mén)2DM。T2DM的特點(diǎn)是胰島素抵抗(Insulin Resistance, IR)、高血糖和β細(xì)胞失代償[29]。其中IR是T2DM病程進(jìn)展的中心環(huán)節(jié)，與NEI網(wǎng)絡(luò)異常有關(guān)[30]。T2DM會(huì)引起大血管和微血管損傷，導(dǎo)致心、腦、下肢等大血管并發(fā)癥和腎臟、眼底等微血管并發(fā)癥。中醫(yī)學(xué)將DM歸屬于“消渴”的范疇論治，仝小林院士提出“糖絡(luò)病”學(xué)說(shuō)，提出DM常見(jiàn)的兩大類(lèi)型是“脾癉”和“消癉”，倡導(dǎo)應(yīng)關(guān)注DM微血管和大血管的防治[31]。

NEI異常導(dǎo)致的慢性炎癥反應(yīng)對(duì)全身的微血管PC造成影響。PC與DM的發(fā)病機(jī)制和并發(fā)癥的關(guān)系主要包括三方面，涉及胰腺、肌肉和其它臟器。中醫(yī)“脾”的功能部分類(lèi)似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的胰腺。胰腺PC在生理?xiàng)l件下對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和β細(xì)胞分泌胰島素發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用。在DM中發(fā)現(xiàn)胰島內(nèi)PC的脫落和功能紊亂，其通過(guò)沉積膠原而導(dǎo)致胰腺纖維化，影響了胰島的正常功能。“脾主四肢肌肉”，骨骼肌作為葡萄糖攝取的主要組織，在IR中發(fā)揮著主要作用。T2DM中骨骼肌的PC豐度降低，毛細(xì)血管BM增厚明顯，殘留的PC也出現(xiàn)超微結(jié)構(gòu)異常，這些都可能加劇IR的發(fā)展。在視網(wǎng)膜、腎臟和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，DM造就的微環(huán)境影響著PC的表型：糖基化終產(chǎn)物會(huì)誘導(dǎo)PC的凋亡，刺激PC分泌纖維連接蛋白和Ⅳ型膠原造成微血管BM增厚；糖尿病視網(wǎng)膜PC丟失會(huì)造成微動(dòng)脈瘤、微出血和神經(jīng)組織梗死；腎臟的PC則參與了糖尿病腎病的纖維化；此外，PC作為干細(xì)胞的對(duì)組織損傷的修復(fù)能力也在DM造成的微環(huán)境中被損傷。

3.3 纖維化

纖維化是由ECM分子堆積而形成的過(guò)度瘢痕化。纖維化損害了正常的器官功能，是多種疾病發(fā)生和病人死亡的主要原因。成纖維反應(yīng)與正常愈合反應(yīng)機(jī)制基本相同，但是在瘢痕形成后，由于組織的繼續(xù)損傷，引起了從支持性的良好的纖維化向不良微環(huán)境的轉(zhuǎn)變。這種微環(huán)境使得產(chǎn)生ECM的細(xì)胞數(shù)量增加或變得過(guò)度活躍，形成過(guò)多的ECM，導(dǎo)致不良瘢痕形成。正常愈合反應(yīng)限制了損傷的發(fā)展，其機(jī)制涉及局部血管、免疫、內(nèi)分泌和神經(jīng)介質(zhì)的協(xié)調(diào)動(dòng)員，是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫-微循環(huán)共同參與的結(jié)果。當(dāng)所有這些反應(yīng)足以抵御損傷時(shí)，可溶性介質(zhì)被降解，組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)得以恢復(fù)[32]。在中醫(yī)理論看來(lái)，這種現(xiàn)象屬于陰陽(yáng)氣血調(diào)和，正氣充足，驅(qū)邪外出的表現(xiàn)。而不良的瘢痕則可以看成氣絡(luò)血絡(luò)失調(diào)，正氣不足以驅(qū)邪，造成“久病入絡(luò)”，正邪在絡(luò)脈糾纏。

纖維增生性疾病涉及到皮膚、肌肉、肺臟、心血管系統(tǒng)、肝臟、胰腺、腎臟、脾臟、眼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。肌成纖維細(xì)胞是調(diào)節(jié)組織纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞。有多種證據(jù)表明PC是肌成纖維細(xì)胞的主要來(lái)源，在纖維化中發(fā)揮著重要的作用[33]。長(zhǎng)期損傷形成炎癥微環(huán)境，一方面使PC對(duì)局部血流調(diào)節(jié)失常，造成局部缺血缺氧；另一方面使PC向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，纖維化形成。從中醫(yī)角度看，該機(jī)制與臟腑本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)錯(cuò)雜、血瘀脈阻、久病入絡(luò)、癥瘕積聚形成的病因病機(jī)相似。PC在氣絡(luò)血絡(luò)的關(guān)鍵位置上，具備調(diào)和陰陽(yáng)的功能，在絡(luò)病進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。

3.4 神經(jīng)血管單元(Neurovascular Unit, NVU)功能障礙

NVU包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、PC、BM以及ECM。NVU的概念強(qiáng)調(diào)神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和血管之間相互聯(lián)系及相互影響，將三者放在同一個(gè)微環(huán)境中進(jìn)行研究。NVU的重要功能包括神經(jīng)血管耦合調(diào)節(jié)血流量，并通過(guò)血腦/血脊髓屏障維持微中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central Nervous System, CNS)中的免疫平衡及神經(jīng)遞質(zhì)和激素水平，進(jìn)而維持微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。NVU的正常是NEI協(xié)調(diào)統(tǒng)一的表現(xiàn)，而NEI的紊亂則會(huì)造成NVU的異常。NVU的異常參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展，包括阿爾茨海默病(Alzheimer Disease, AD)、中風(fēng)、帕金森病和多發(fā)性硬化等疾病[34]。與其它組織相比，CNS中的PC密度在最高，其作用不容忽視。在NVU中，PC作為神經(jīng)血管功能的整合者、協(xié)調(diào)者和效應(yīng)者，在維持NVU的功能中起著重要作用。研究證實(shí)PC的功能與腦血流量、血腦屏障通透性、腦血管形成和維持以及神經(jīng)炎癥有關(guān)[35]。PC的功能異常與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腦血管疾病密切相關(guān)[36-38]。

PC在AD的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PC退行性改變導(dǎo)致神經(jīng)血管解偶聯(lián)和血腦屏障(Blood-Brain Barrier, BBB)的破壞，造成血液內(nèi)有害物質(zhì)在微環(huán)境中積累，引起繼發(fā)性神經(jīng)元損傷、退行性變和認(rèn)知功能障礙。PC具有能夠清除Aβ蛋白的能力，其丟失會(huì)使得Aβ蛋白在大腦中積聚。另外，Aβ蛋白會(huì)刺激周細(xì)胞收縮微血管，造成局部血供下降。

目前，對(duì)缺血性腦卒中的研究重心已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了微血管[39]。PC在腦卒中里的作用有兩個(gè)方面：一方面，PC對(duì)缺血損傷敏感，缺血后處于收縮狀態(tài)。閉塞動(dòng)脈再通后，PC仍然收縮，導(dǎo)致血流不能完全恢復(fù)，出現(xiàn)“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象；缺血后部分PC從微血管遷移離開(kāi)，破壞了BBB的完整性，對(duì)卒中后組織存活產(chǎn)生不利影響。另一方面，在梗死周?chē)M織中，PC與微血管分離，促進(jìn)血管新生，而且其作為神經(jīng)干細(xì)胞的來(lái)源，可能參與神經(jīng)發(fā)生，從而對(duì)卒中預(yù)后產(chǎn)生積極影響[40]。

4 基于絡(luò)脈理論，以PC為切入點(diǎn)挖掘疾病診斷和治療方法

扶正祛邪是中醫(yī)治療疾病的主要原則，在這個(gè)原則的指導(dǎo)下，通過(guò)中醫(yī)和西醫(yī)的各種手段，以PC為切入點(diǎn)，對(duì)絡(luò)脈形成的微環(huán)境進(jìn)行調(diào)整，增強(qiáng)對(duì)其穩(wěn)定有利的因素，消減對(duì)其干擾的不利誘因，恢復(fù)微環(huán)境自穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)病體康復(fù)。

4.1 腫瘤

中醫(yī)的治療原則為“扶助培本，活血化瘀，抗癌解毒，辨證施治”。改變腫瘤微環(huán)境，提升絡(luò)脈功能。針對(duì)PC分泌的對(duì)免疫細(xì)胞起抑制作用的因子，開(kāi)發(fā)相應(yīng)的提升微環(huán)境免疫力的藥物；促進(jìn)PC穩(wěn)定血管的能力，有利于抗腫瘤藥物更好的發(fā)揮作用；避免PC脫離血管分化成為促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的細(xì)胞也是一種思路。

4.2 DM

DM絡(luò)病的治療分氣絡(luò)血絡(luò)。病初在氣絡(luò)，多屬于功能障礙，PC對(duì)微環(huán)境的調(diào)整功能受損；病久不愈，漸成痼結(jié)，出現(xiàn)絡(luò)脈結(jié)構(gòu)改變，PC脫離微血管，誘導(dǎo)血管新生或者參與纖維化，屬于血絡(luò)。為了防止引起并發(fā)癥的PC脫落和功能障礙，治療上可以通過(guò)減少刺激PC的炎癥反應(yīng)，維持PC覆蓋率和提升其對(duì)微血管功能的保護(hù)作用。

4.3 纖維化

逆轉(zhuǎn)纖維化的一般原則包括：停止慢性組織損傷；炎癥通路失活和抗炎微環(huán)境的形成；肌成纖維細(xì)胞失活和消除；ECM降解。PC是多種器官纖維化模型中肌成纖維細(xì)胞的主要來(lái)源之一，可以利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)將PC及其相關(guān)信號(hào)通路蛋白作為抗纖維化療法的靶點(diǎn)。中醫(yī)在“正氣存內(nèi)，邪不可干”的指導(dǎo)下，從調(diào)整絡(luò)脈功能入手，使用扶正祛邪、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)等中醫(yī)傳統(tǒng)用藥方法，與據(jù)現(xiàn)代藥理表明具有調(diào)節(jié)免疫力、抗炎、抗凋亡等作用的中藥相配伍，或可取得更加顯著的療效。

4.4 神經(jīng)系統(tǒng)

NVU的損傷多伴有微血管的改變和PC的異常。血小板來(lái)源的生長(zhǎng)因子受體β(Platelet-Derived Growth Factor Receptor β, PDGFRβ)是相對(duì)較為特異性的周細(xì)胞標(biāo)志物，可溶性PDGFRβ的升高意味著的PC受損，作為早期微血管損傷指標(biāo)，為臨床介入提供依據(jù)。利用生物信息學(xué)和分子虛擬對(duì)接技術(shù)，挖掘可以使周細(xì)胞松弛的藥物，從而改善微循環(huán)血供。PC具有干細(xì)胞的特性，移植PC為組織修復(fù)和再生提供了可能。我們的研究發(fā)現(xiàn)PC的外泌體對(duì)脊髓損傷具有治療效果[41]。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為丹參為“活血化瘀，通絡(luò)止痛”之要藥?！侗静菥V目》中記載，其具有“活血，通心包絡(luò)”之效。我們發(fā)現(xiàn)[42]丹參中的有效成分丹酚酸A可以通過(guò)抑制PC凋亡，發(fā)揮對(duì)高血壓導(dǎo)致的腦部疾病的保護(hù)作用。因此將現(xiàn)代科學(xué)與中醫(yī)藥結(jié)合，創(chuàng)造適合PC生存的微環(huán)境，可以提升PC的治療潛力。

此外，中醫(yī)臨床積累了多種具有活血通絡(luò)功效的藥物。調(diào)節(jié)PC功能，參與整合絡(luò)脈網(wǎng)絡(luò)信息，改善微環(huán)境，可能是通絡(luò)藥物發(fā)揮保護(hù)作用的重要環(huán)節(jié)。利用細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步分析在通絡(luò)藥物干預(yù)下PC的變化特征和內(nèi)在機(jī)制，將有助于對(duì)絡(luò)脈功能的科學(xué)內(nèi)涵予以詮釋。

5 小 結(jié)

神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫-微循環(huán)構(gòu)成的經(jīng)緯系統(tǒng)，與中醫(yī)絡(luò)脈相似。精神、情志通過(guò)該系統(tǒng)發(fā)揮作用，與其它物理、化學(xué)和生物因素相結(jié)合，通過(guò)絡(luò)脈構(gòu)成了一個(gè)影響疾病發(fā)生發(fā)展的微環(huán)境，既符合生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式，也符合中醫(yī)“天人相應(yīng)”的整體觀。PC作為微血管上的核心調(diào)控細(xì)胞，以其自身所具備的多種功能，適應(yīng)并參與微環(huán)境的調(diào)整。PC現(xiàn)象具有中醫(yī)理論“陰陽(yáng)”、“化”、“調(diào)和”等哲學(xué)特色，是中西醫(yī)結(jié)合的一個(gè)切入點(diǎn)。

中醫(yī)理論為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究提供思路和線索，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)為中醫(yī)的哲學(xué)思辨提供素材。心理學(xué)、神經(jīng)學(xué)、內(nèi)分泌、免疫學(xué)和微循環(huán)學(xué)是現(xiàn)代人們認(rèn)知世界的科學(xué)手段，但是較為割裂，需要宏觀指導(dǎo)；中醫(yī)則以哲學(xué)思辨見(jiàn)長(zhǎng)，但是需要精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)和準(zhǔn)確的現(xiàn)象描述。中醫(yī)西醫(yī)互補(bǔ)，可以各取所長(zhǎng)。

以中醫(yī)哲學(xué)智慧及長(zhǎng)期積累的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)為指導(dǎo)，將絡(luò)脈理論與現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)相結(jié)合，從“微循環(huán)調(diào)控核心單元-周細(xì)胞”的角度解析絡(luò)脈功能及在病理生理過(guò)程中的作用，將有望對(duì)中醫(yī)“病絡(luò)”、“絡(luò)病”理論做出補(bǔ)充，也為“通絡(luò)”治療的環(huán)節(jié)和靶點(diǎn)提供依據(jù)和思路。

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