微劑量給藥設備的研究現(xiàn)狀

趙海龍，陳 煒，張 廣

（1.天津理工大學天津市先進機電系統(tǒng)設計與智能控制重點實驗室，天津 300384；2.天津理工大學機電工程國家級實驗教學示范中心，天津 300384；3.軍事科學院系統(tǒng)工程研究院衛(wèi)勤保障技術研究所，天津 300161）

0 引言

微劑量給藥設備在醫(yī)療中起著關鍵作用，特別是在緩慢、定量或持續(xù)微劑量藥液注射方面，該類型的自動化給藥設備具有較大的優(yōu)勢[1]。微劑量給藥應用的一個典型例子是糖尿病患者的胰島素注射治療。研究表明，與傳統(tǒng)的每日多次使用胰島素注射筆注射相比，使用微劑量給藥設備持續(xù)皮下注射胰島素，可以更好地改善患者的健康狀況[2-3]。精確、自動化和可靠的給藥裝置使得微劑量給藥成為可能，將大大地改善患者的治療效果。

微劑量給藥設備一般指機械式微泵，從結構上可分為隔膜泵、柱塞泵和轉子泵[4-5]。柱塞泵和轉子泵的研究相對較為成熟，已經被應用于微劑量給藥中。隔膜泵的研究相對起步較晚，距離應用仍有一定差距。相比于柱塞泵和轉子泵，隔膜泵的體積更小，具有多種驅動技術，將是未來的發(fā)展方向，因此人們致力于研究不同的驅動技術，以研發(fā)更小、更高效的微劑量給藥設備。本文將綜述近10 a內微劑量給藥設備的研究成果，總結各種驅動器的研究現(xiàn)狀、存在的問題，指明微劑量給藥設備的發(fā)展方向。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 隔膜泵

隔膜泵的驅動結構由一個可動膜片、單向的入口和出口組成，形成一個體積可變的儲液艙。在隔膜泵工作時，膜片以一定頻率上下運動，膜片向下運動時將儲液艙內液體從出口推出，而向上運動時將液體由入口吸入儲液艙。隨著膜片周期性運動，儲液艙內液體被持續(xù)推出[6]。隔膜泵驅動原理如圖1所示。

圖1 隔膜泵驅動原理[6]

隔膜泵具有小型化和生產成本低等優(yōu)點，是研究的一大熱點。當前隔膜泵的研究多數(shù)尚處于理論和實驗階段。隔膜泵受氣泡影響較大，由于氣體可被壓縮，隔膜泵實際排出液體體積會小于儲液艙的體積變化量，儲液艙內需保持足夠大的壓力才能降低氣泡影響。由膜片提供的壓力稱為背壓，其大小決定了隔膜泵的流量，而且高背壓也能夠克服液體管路阻塞等障礙。如何提高背壓、增大流量并保證流量的穩(wěn)定性和準確性是隔膜泵研究的重點內容[6]。下文將分別介紹不同驅動類型的隔膜泵。

1.1.1 壓電驅動式隔膜泵

壓電驅動是隔膜泵最常見的驅動方式之一，其原理是將壓電陶瓷材料黏接在一個薄的柔性膜片上，當施加電場改變時，壓電陶瓷會收縮或膨脹，從而帶動膜片運動。該驅動方式具有驅動力強、頻率高、功耗低的優(yōu)點，不足之處為需要較高的驅動電壓[7]，電壓不足會造成膜片形變量不足，降低隔膜泵的流體性能。在保持足夠流量的同時，壓電驅動式隔膜泵的研究向著更低的驅動電壓方向發(fā)展。Cazorla等[8]使用厚度只有1.5 μm的壓電薄膜陶瓷作為驅動器，成功地將驅動電壓降低至24 V，但該隔膜泵的最大流量僅為3.5 μL/min，流體性能大大降低。而高壓驅動情況下的隔膜泵可實現(xiàn)200~300 μL/min的流量[9]，因此低壓驅動仍然是壓電驅動式隔膜泵研究中的一大難點。

背壓性能是壓電驅動研究的一個關鍵評價指標，將多個泵串聯(lián)或并聯(lián)組合可以提高背壓性能，同時可以實現(xiàn)更高的流量。深圳大學的Peng等[10]將2個泵體與2個串聯(lián)腔室并聯(lián)，設計了一種可實現(xiàn)高達1 845 mL/min的極高流量和44 kPa背壓的裝置。浙江師范大學的Zhang等[11]將多個單腔泵串聯(lián)或并聯(lián)，不僅提高了壓電驅動式隔膜泵的流量，還降低了最大功率。在壓電驅動式隔膜泵工作的過程中，由于膜片運動，背壓是不斷變化的，而多腔室串聯(lián)或并聯(lián)協(xié)同工作，在提高背壓性能的同時可以使背壓保持穩(wěn)定，實現(xiàn)液體輸出量更準確的控制，因此多腔室隔膜泵已經成為壓電驅動式隔膜泵研究的主要方向。

目前，壓電驅動式隔膜泵仍處于起步階段，其中由瑞典Debiotech公司研制的一款壓電驅動式胰島素泵已經進入臨床試驗階段，該產品被命名為Jewel Pump[12]，如圖2所示。該產品內部采用4腔室結構，通過手持無線終端進行控制，使用時貼敷在用戶的身體上，可實現(xiàn)7 d連續(xù)給藥，且已經進行了部分臨床試驗，但尚未正式投入市場。

圖2 Jewel Pump胰島素泵[12]

1.1.2 電磁驅動式隔膜泵

電磁驅動的原理是在膜片上固定永磁體，由外部驅動線圈產生交變磁場，在磁力作用下永磁體和驅動線圈之間產生斥力和吸引力，從而驅動膜片運動。早期的傳統(tǒng)電磁驅動機構依賴于體積龐大的磁鐵，現(xiàn)在的研究趨勢是使用磁性基質，并將磁性顆粒嵌入柔性聚合物中，具有較低的生產成本和較高的設計靈活性[13]。

電磁驅動式隔膜泵經過幾十年發(fā)展，其驅動及控制技術已經成熟，在可植入生物醫(yī)學設備領域，已經取得了重大的進展，而磁性聚合物材料的應用使得更加小型化、高精度的給藥設備的研制成為可能。Wang等[14]設計了一種植入眼內的電磁驅動式隔膜泵，如圖3（a）所示，由外部磁場精確控制輸送靶向藥物，用于治療與年齡相關的黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變和其他以眼部新血管生成為特征的眼部疾病。該研究在兔子眼睛黃斑區(qū)進行了動物實驗，藥物注射劑量可以隨時通過外部驅動進行調整。Tandon等[15]開發(fā)了一種應用于內耳自動給藥的電磁驅動式隔膜泵，如圖3（b）所示，以實現(xiàn)一種可長期植入/穿戴的給藥系統(tǒng)。該隔膜泵已經在豚鼠上作為頭戴設備進行了測試，實現(xiàn)了40 kPa的最大背壓，可以滿足內耳給藥需求。

圖3 電磁驅動式隔膜泵

1.1.3 形狀記憶合金（shape memory alloys，SMA）驅動式隔膜泵

形狀記憶合金在加熱或磁力作用下會發(fā)生形變，但該形變是可逆的，撤去外部熱源或磁源后會恢復原始形狀，因此可被用于制作隔膜泵的膜片。形狀記憶合金驅動的優(yōu)點是提供高位移和低工作電壓，但其工作頻率低、可控變形量有限、功耗高，限制了其研究和發(fā)展[16]。

Saren等[17]設計了一種可集成的無線微泵（如圖4所示），其驅動器由磁性形狀記憶合金制成，利用外部磁場驅動，實現(xiàn)了最大2 000 L/min的流量，驗證了形狀記憶合金驅動結構的可行性。然而這種隔膜泵的結構和加工工藝較復雜，目前仍然停留在實驗及驗證階段，距離實際應用仍有較大差距。

圖4 形狀記憶合金驅動式隔膜泵[17]

1.1.4 靜電驅動式隔膜泵

靜電驅動式隔膜泵利用兩電極間引力和斥力來驅動膜片，其中一個電極固定在膜片上，當施加電壓時，產生的靜電力使膜片彎曲，電壓去除后，膜片通過機械反作用力恢復到原始位置。靜電驅動式隔膜泵的優(yōu)點是能源效率高、耗電量少，缺點是膜片只能在一個方向上主動移動[18-19]?，F(xiàn)階段，關于靜電驅動式隔膜泵的研究主要集中在理論分析上，有關實驗的報道較少。

靜電驅動的原理和結構均較為簡單，能夠實現(xiàn)較低成本生產，與其他類型的隔膜泵相比，可以實現(xiàn)更小的體積，在小型化給藥設備的開發(fā)中具有巨大前景。Lee等[18]提出了一種具有4個電極的隔膜泵，如圖5（a）所示，其工作電壓為60~120 V，在工作頻率為15 Hz時實現(xiàn)最大流量為136 μL/min。Uhlig等[19]提出了一種新的靜電驅動式隔膜泵概念，采用模塊化設計，液體管路以及驅動結構在同一平面內，如圖5（b）所示。通過仿真計算預計采用該泵輸送空氣時最大背壓為130 kPa，輸送異丙醇時最大背壓為210 kPa。目前的靜電驅動式隔膜泵受氣泡影響大，只適合輸送非導電介質，局限性大，沒有實際的應用案例。

圖5 靜電驅動式隔膜泵

1.1.5 電活性聚合物（electroactive polymer，EAP）驅動式隔膜泵

電活性聚合物驅動器在21世紀初首次被提出，是材料研究的一個重大進展[20]。電活性聚合物驅動器由柔性電極之間的聚合物膜組成，在電場作用下會發(fā)生變形，從而驅動膜片運動。電活性聚合物具有較高的機械能密度，能源效率高、機械形變量大、驅動電壓低和生物相容性好，為醫(yī)療和一次性應用提供了前景。但其獨特的電化學和機械特性，如脫水、滯后和反向松弛等，限制了其實際應用[21-22]。

由于能量密度高，電活性聚合物驅動器的體積比其他類型驅動器更小，已被應用在可植入式醫(yī)療設備中。如Yan等[23]開發(fā)了一種無線供電植入式胰島素微泵，如圖6所示，該泵采用電活性聚合物驅動器，功耗僅為2 mW，可在1 min內以0.21 L/s的流量連續(xù)提供10 L的輸出，驗證了輕量化、小尺寸和無電池胰島素泵方案的可行性，但距離商業(yè)化應用仍有一定差距。

圖6 電活性聚合物驅動式隔膜泵[23]

1.1.6 相變驅動式隔膜泵

相變驅動利用了相變過程中某些材料發(fā)生體積膨脹的特性，將相變材料連接在隔膜泵膜片上，通過周期性加熱使相變材料發(fā)生周期性膨脹和收縮，從而帶動膜片運動。相變驅動常用的相變材料有石蠟、全氟化合物等。相變驅動式隔膜泵可以實現(xiàn)極低但精確的流量，并且能夠形成高背壓，缺點是能耗較高。

相變驅動式隔膜泵可以實現(xiàn)納米級給藥精度，是一種可穿戴式或可植入式的微型給藥設備，但由于功耗過大使用受限，暫無應用案例，發(fā)展低功耗技術已成為相變驅動式隔膜泵研究的主要方向。為此，F(xiàn)orouzandeh等[24]開發(fā)了一種可植入、可伸縮、無線控制的相變驅動式隔膜泵，通過微管相鄰的3個腔室中的熱相變材料的膨脹和收縮實現(xiàn)輸送藥液，如圖7（a）所示。體外實驗中，該泵在10~100 nL/min的指定流量范圍內實現(xiàn)了納米級的輸送分辨力；動物實驗中，該泵被成功植入一小鼠體內，且1個月內沒有炎癥或感染，驗證了植入的可能性。北京工業(yè)大學的Liu等[25]開發(fā)了一種基于石蠟、膨脹石墨、鎳顆粒復合材料的相變驅動式隔膜泵，如圖7（b）所示，采用感應加熱的方式，對比傳統(tǒng)的外部電阻加熱器方式，功耗大大降低，解決了相變驅動高能耗問題。

圖7 相變驅動式隔膜泵

1.2 柱塞泵

柱塞泵精度高，理論與應用技術均較為成熟，已經存在大量商業(yè)化產品。柱塞泵應用于微劑量給藥的最典型例子是柱塞式胰島素泵，目前在售的絕大多數(shù)胰島素泵產品均為柱塞泵[2]。在Freckmann等[26]的研究中，分別測試了10種常見的胰島素泵，測試結果表明，10種胰島素泵的平均給藥量誤差都在目標給藥量的±5%以內，均符合微劑量給藥的精度要求。

柱塞式胰島素泵的驅動器主要由步進電動機、齒輪絲杠傳動系統(tǒng)組成，由微型步進電動機帶動齒輪絲杠等精密傳動結構運動，最終轉化為活塞推進的直線運動，通過控制步進電動機轉動圈數(shù)調節(jié)胰島素的注射劑量。步進電動機控制技術成熟且準確度高，保證了柱塞泵注射胰島素的準確性。

目前，柱塞式胰島素泵已有很多商業(yè)化產品，國外的主要制造商包括美國的美敦力、韓國的丹納、美國的Insulet Corporation等公司[27]。其中美敦力公司從1980年開始生產胰島素泵，在血糖監(jiān)測設備和胰島素泵制造等方面都處于領先地位。國內胰島素泵的研究起步相對較晚，近10 a取得了重大進展，產品逐漸成熟，國內的主要制造商包括福尼亞、智凱、邁士通、微泰等公司。圖8顯示了市面上一些常見的胰島素泵，這些產品已經成為現(xiàn)代糖尿病患者血糖管理中越來越普遍的工具[28]。

圖8 國內外柱塞式胰島素泵[28]

柱塞式胰島素泵根據(jù)有無延長管路可分為有管路式胰島素泵和貼片式胰島素泵，如圖9所示，2種胰島素泵比較結果見表1。有管路式胰島素泵中導管的存在也會引發(fā)一些問題，如堵塞、扭折等，長時間使用也可能引起留置針插入皮膚部位的刺激、感染等反應，這些都可能影響胰島素的正常注射，且導管需要2~3 d進行更換[29]。貼片式胰島素泵是在有管路式胰島素泵的基礎上，減少延長管路而發(fā)展出的一種胰島素泵，一般內置留置針可以直接貼敷在人體皮膚上，方便佩戴。目前市面上在售的貼片式胰島素泵較少，如由美國Insulet Corporation公司生產的OmniPod，該泵與傳統(tǒng)電動機驅動的柱塞式胰島素泵不同，其驅動機構是由絲狀的形狀記憶合金制成的驅動器，結構緊湊、體積小巧，更適合穿戴[30]。但有研究報道，與傳統(tǒng)有管路式胰島素泵相比，一些貼片式胰島素泵注射胰島素的準確性會降低[31]。

圖9 柱塞式胰島素泵佩戴示意圖[29]

表1 有管路式胰島素泵和貼片式胰島素泵比較

1.3 轉子泵

轉子泵通過轉子的旋轉帶動液體運動來完成藥液輸送[6]，如圖10所示。其中一個典型的例子是微型齒輪泵，由一對齒輪的旋轉運動將藥液從進口移到出口，由于齒輪嚙合準確性高，微型齒輪泵可實現(xiàn)很高的給藥精度。

圖10 轉子泵驅動原理[6]

相比隔膜泵和柱塞泵，轉子泵體積較大，而且加工精度要求高（轉子與儲液艙內壁的間隙必須很小，否則會出現(xiàn)藥液泄漏和回流問題），加工工藝復雜，制造成本高，限制了其應用發(fā)展。隨著微型機械制造技術的發(fā)展，轉子泵小型化成為可能，因此開發(fā)小體積、低成本、高精度的轉子泵已經成為當前研究的主要方向[32]。Iacovacci等[33]開發(fā)了一種微型齒輪泵系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括傳感器、胰島素儲存器和微型泵，如圖11（a）所示，用于胰島素等藥物的持續(xù)微劑量給藥，該系統(tǒng)還能夠以反向模式操作自動裝填胰島素。經過實驗評估，該系統(tǒng)單次最小注射劑量為1 μL，并且能夠在20 min內將胰島素重新充滿3 mL的儲液艙。以低成本、一次性使用和高精度注射為使用目的，Pankhurst等[34]設計了一種新型便攜式定量、定時微型轉子泵，如圖11（b）所示，外形尺寸為29.8 mm×14.6 mm×14.0 mm，主要用于注射胰島素、鎮(zhèn)痛藥、抗生素等。經測試，該泵的注射精度誤差小于±1%，初步驗證了轉子泵低成本和小型化的可能性。

圖11 轉子泵

2 主要問題及解決方法分析

2.1 自由流動、回流問題及解決方法

自由流動是指微劑量給藥設備儲液艙進口處超壓，導致儲液艙內藥液不受控制流動，而回流是因儲液艙出口超壓，導致藥液反向流入艙內的現(xiàn)象。液體管路本身的阻力、堵塞引起的流體阻力以及流量變化引起的壓力變化等都可能會引起自由流動或回流[6]。

一般情況下，柱塞泵和轉子泵的自由流動和回流現(xiàn)象都很少，幾乎不必考慮。隔膜泵主要通過提高背壓和使用主動閥的方式解決自由流動和回流問題，原理是主動閥能夠保證隔膜泵儲液艙內保持一定壓力，使液體保持單向流動。

2.2 氣泡問題及解決方法

氣泡問題是藥液注射中的一個常見問題。氣泡產生的因素很多，儲液艙充液不完全、環(huán)境溫度變化導致液體膨脹或收縮、外部氣泡注入、流速不均勻、晃動等均可能產生氣泡，氣泡問題無法完全避免。

對于柱塞泵和轉子泵，其機構具有一定耐氣泡特性，少量氣泡不會產生影響，而隔膜泵的氣泡問題仍然是一個巨大挑戰(zhàn)。隔膜泵的氣泡耐受性較低，儲液艙中存在氣泡會使隔膜泵效率大大降低，而提高隔膜泵氣泡耐受性的方法主要有2種：一是提高背壓以維持儲液艙中的壓力，二是減小儲液艙腔室高度獲得更大的壓縮比。隨著新材料的應用，吉林大學的Wang等[35]發(fā)現(xiàn)將儲液艙等關鍵元件表面進行超親水處理，也可以提高隔膜泵的氣泡耐受性。

2.3 堵塞問題及解決方法

在微劑量給藥設備中，管路長時間使用后發(fā)生彎折變形、與泵體連接不當?shù)榷伎赡艹霈F(xiàn)堵塞現(xiàn)象。由于微劑量藥液注射的低流量特性，堵塞問題很難被發(fā)現(xiàn)，而在阻塞解除瞬間又可能產生注射劑量突然增大的情況，會對使用者造成更大的傷害。

微劑量給藥設備應對阻塞問題最常見的方法是在給藥設備中內置壓力傳感器，用于檢測儲液艙內的壓力變化，由于堵塞發(fā)生后壓力增大需要一定時間，設置一個壓力變化閾值，當壓力變化量超過閾值時停止工作，并發(fā)出警報通知患者，預防阻塞造成傷害[36]。

2.4 給藥準確性問題及解決方法

微劑量給藥的準確性是給藥裝置的關鍵指標，生產工藝是給藥泵給藥精度的保證，微型機電（micro electro mechanical system，MEMS）制造技術的應用使高精度給藥設備的制造成為可能。為了確保在不同環(huán)境條件下劑量的準確性，驅動的連續(xù)性也至關重要。

在柱塞泵和轉子泵中，流量取決于驅動電動機運轉的穩(wěn)定性，高精度微型電動機是給藥準確性的保障。隔膜泵因存在膜片結構，背壓的變化對流量的影響是巨大的，使用多個隔膜泵或多腔室串聯(lián)組合，可增加給藥的準確性與穩(wěn)定性。

3 展望

3.1 智能化

隨著微劑量給藥設備的發(fā)展，智能化給藥是未來發(fā)展的一大需求，智能化主要體現(xiàn)為閉環(huán)控制和智能控制算法。以胰島素注射為例，市面上在售的胰島素泵大多采用開環(huán)控制，注射速率不會自動調整。閉環(huán)控制系統(tǒng)中，胰島素泵和葡萄糖傳感器協(xié)同工作，由葡萄糖傳感器實時檢測人體血糖變化，根據(jù)血糖變化調整胰島素注射劑量，以維持人體正常血糖。相關研究表明，閉環(huán)控制系統(tǒng)具有更高的安全性和有效性[37]。智能算法控制相比傳統(tǒng)比例-積分-微分（proportion-integration-differentiation，PID）控制，能夠預測人體血糖變化，更準確地控制注射劑量。上海交通大學的高桂林團隊[38]提出將機器學習方法引入控制系統(tǒng)，以實現(xiàn)更準確的血糖閉環(huán)控制。隨著技術發(fā)展，各種血糖控制算法被提出，以實現(xiàn)更準確地控制患者血糖水平[39]。

3.2 信息化

隨著大數(shù)據(jù)時代的到來、信息技術的發(fā)展，信息化管理被提出，即微劑量給藥設備可與手機、計算機等終端進行數(shù)據(jù)傳輸共享，患者可以與臨床醫(yī)生分享治療數(shù)據(jù)，如圖12所示。哈爾濱市第一醫(yī)院的吳東紅等[40]研制了一套血糖信息化管理系統(tǒng)，用于幫助院外糖尿病患者進行血糖管理，患者可直接通過手機端查看自己的血糖分析報告，從而更好地管理自身血糖水平。

圖12 微劑量給藥設備信息化管理原理圖

血糖信息化管理系統(tǒng)的應用也帶來了安全風險，微劑量給藥設備連接網(wǎng)絡后一旦遭到惡意入侵可能會發(fā)生嚴重后果[41]，防止惡意入侵和保護使用者信息安全將成為信息化中重要的研究內容。

3.3 可穿戴化/可植入化

為滿足患者舒適性要求，微劑量給藥設備朝著可穿戴式、低功耗、長續(xù)航方向發(fā)展，體積和質量逐漸成為一個重要指標，更小的體積和更輕的質量會提高患者的使用體驗。例如美國Insulet Corporation公司生產的OmniPod胰島素泵是目前最小的商用胰島素泵[30]，體積僅為41 mm×61 mm×18 mm。相比OmniPod胰島素泵，隔膜泵可以實現(xiàn)更小的體積和質量，是發(fā)展的一個重要趨勢，不過距離應用和商業(yè)化還存在一定差距。

微劑量給藥設備的可植入化是研究的重要內容，可植入化最大的問題是生物相容性，設備植入會伴隨著感染和排異的風險。隨著生物材料的發(fā)展，各種生物相容性材料被發(fā)現(xiàn)，如聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane，PDMS）、聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）等材料都具有良好的生物相容性。使用生物相容性材料可以解決植入設備的相容性問題，由此制造出可植入的微劑量給藥設備[42]。

4 結語

微劑量給藥設備在微量藥物注射方面有著巨大的應用前景，為了實現(xiàn)安全、高精度的微量藥物注射，研究者們對不同的驅動方式進行大量研究，研制出了不同類型的微劑量給藥設備。然而，受限于使用環(huán)境、成本等因素，微劑量給藥設備的整體商業(yè)化仍處于初級階段。隨著人們生活質量的提高，對于需要長時間佩戴的微劑量給藥設備，使用的舒適性也將成為考慮的因素，而對于年輕人，外觀和個性化也將成為考慮因素。使用更小巧、更輕便的設備能使患者有更好的使用體驗，比如貼片式胰島素泵，患者可以24 h佩戴并能自動注射胰島素，將會帶來更好的治療效果，安全、輕便、小型、美觀、節(jié)能、高精度和低成本的微劑量給藥設備將成為未來的發(fā)展方向。