長期空氣污染物暴露與4～7歲兒童行為問題的關(guān)聯(lián)研究*

戚海琴， 彭安娜， 梅 紅， 張 亞， 王蜜源， 常銳霞， 許 珂，李楚楠， 拍孜也提·吐爾遜， 董文麗， 楊少萍， 張建端△

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院兒少衛(wèi)生與婦幼保健學(xué)系，武漢 430030 2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院，武漢 430014

兒童心理和行為問題(psychological and behavioral problem，PBP)是指兒童在成長過程中心理行為問題持續(xù)時間和嚴(yán)重程度均超出相應(yīng)年齡允許的正常范圍[1]。據(jù)報道，全球兒童PBP檢出率約為8%～20%[2-3]，低、中收入國家檢出率可能更高。研究已證實(shí)，兒童早期PBP如不加以重視，可能會產(chǎn)生更為嚴(yán)重的后果，如遷延至成年期，誘發(fā)嚴(yán)重的情緒和精神障礙等[4-6]。引起兒童PBP的危險因素眾多，包括早期不良生活經(jīng)歷、空氣污染、軀體疾病等因素[7-9]。隨著全球空氣污染問題的加劇，空氣污染物與兒童PBP的關(guān)系逐漸受到關(guān)注。然而，僅有極少研究對該問題進(jìn)行了探討，且流行病學(xué)證據(jù)結(jié)果并不一致。一項(xiàng)縱向研究顯示，學(xué)齡前期暴露于較高濃度氮氧化物環(huán)境的兒童，發(fā)生PBP的風(fēng)險高于成長于清潔環(huán)境中的兒童[10]；Midouhas等[11]則發(fā)現(xiàn)室外NO2和SO2暴露與3歲兒童的行為問題無關(guān)。中國的同類研究更為少見，曾有上海市的一項(xiàng)病例對照研究認(rèn)為PM10暴露水平與3歲兒童患孤獨(dú)癥譜系障礙風(fēng)險增加有關(guān)[12]。為此，本研究結(jié)合武漢市19所公立幼兒園的行為問題測量數(shù)據(jù)和武漢市環(huán)保局供開放獲取的空氣污染數(shù)據(jù)，探討長期空氣污染物暴露與兒童行為問題的關(guān)聯(lián)，同時觀察這種關(guān)聯(lián)是否有性別差異，從而為豐富該領(lǐng)域研究和兒童PBP的預(yù)防增加新的流行病學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究對象來自武漢市19所公立幼兒園在2017、2018和2019年接受離園前行為評估，并能夠在武漢市婦幼信息系統(tǒng)中追溯到家庭及其出生信息的2632名大班兒童。該評估由武漢市婦幼保健院于每年3月到6月例行開展，所有畢業(yè)離園的大班兒童均需完成，問卷回收率為100%。其中，排除兒童行為量表(children behavior checklist，CBCL)填寫不完整，造成任意一個因子維度缺失的兒童(n=202)，以及居住地址未知或模糊的兒童(n=127)，最終共有2303名4～7歲兒童納入分析。本研究獲得了華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 指標(biāo)測量

1.2.1 空氣污染物暴露指標(biāo)測量 采集CBCL測量前365 d武漢市22個空氣監(jiān)測點(diǎn)中6種污染物(SO2、NO2、CO、O3、PM2.5和PM10)小時濃度數(shù)據(jù)。結(jié)合每位兒童居家、在園的時間權(quán)重(以日為計)以及兩地坐標(biāo)，應(yīng)用普通克里金插值法估計每個個體測量前1年的年均暴露水平[13]。

1.2.2 結(jié)局指標(biāo)測量 采用4～16歲兒童行為量表(CBCL)(家長版)的第3部分來評估兒童PBP[14]，該量表共涉及113個條目、13個因子(社會退縮、抑郁、不成熟、軀體訴述、性問題、分裂樣、攻擊行為、違紀(jì)行為、肥胖、多動/不注意、犯罪行為、強(qiáng)迫和殘忍)以及2個維度(內(nèi)化性維度和外化性維度)。計算量表內(nèi)、外化維度和總行為問題粗分，并根據(jù)公式(1-1)將粗分轉(zhuǎn)換為T分[15]。

1.2.3 協(xié)變量 根據(jù)以往的研究工作基礎(chǔ)以及本研究人群特點(diǎn)對協(xié)變量進(jìn)行篩選[16]，協(xié)變量主要包括兒童信息如年齡、性別、出生體重、身長；母親信息如年齡、教育水平、孕周、孕次以及分娩史。以上變量信息均從武漢市婦幼信息系統(tǒng)獲得。見表1。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本情況描述

本研究最終共納入2303名兒童，年齡范圍4～7歲，平均年齡(5.9±0.4)歲；其中男童1197名，女童1106名，經(jīng)組間比較發(fā)現(xiàn)，男童的NO2長期暴露濃度要低于女童，但O3和PM2.5暴露濃度高于女童；結(jié)局變量性別間比較顯示，男童的外化維度T分高于女童。男女兒童一般人口學(xué)、空氣污染物暴露特征以及結(jié)局變量之間的比較見表1。

表1 基于性別的基本特征比較Table 1 A gender-based comparison of basic characteristics

2.2 長期空氣污染物暴露與兒童行為問題得分的關(guān)聯(lián)性

2.2.1 線性關(guān)聯(lián)結(jié)果 單污染物模型結(jié)果提示，在所有符合線性關(guān)聯(lián)的結(jié)果中，SO2僅與內(nèi)化維度T分有關(guān)(P<0.05)，與其它2種T分無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)；CO、PM2.5和PM10與外化維度T分以及總問題T分均呈顯著的正向關(guān)聯(lián)(均P<0.05)，詳見圖1。

黑色加粗表示P<0.05；調(diào)整了兒童年齡、性別、母親年齡、母親教育水平、出生體重、出生身長、是否早產(chǎn)、分娩方式、孕次以及分娩史圖1 單污染物暴露與兒童行為問題得分關(guān)聯(lián)的混合線性模型Fig.1 Mixed linear model of the association between single pollutant exposure and behavioral problem scores in children

通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，男童長期暴露于SO2，內(nèi)化維度T分增幅要高于女童(P交互<0.05)；而男童長期暴露于NO2，對外化維度T分增幅的影響也高于女童(P交互<0.05)。此外，男童CO年暴露每增加1 mg/m3，總問題T分增加了1.93；PM2.5和PM10年暴露增加1μg/m3，總問題T分分別增加了0.79和0.57分，且表現(xiàn)為男童高于女童(P交互<0.001)。女童中CO(或PM2.5)分別與外化維度T分呈顯著的正向關(guān)聯(lián)(均P<0.05)，與總問題T分無顯著關(guān)聯(lián)。詳見表2。

表2 基于性別的空氣污染物暴露與兒童行為問題得分的關(guān)聯(lián)性亞組分析和交互分析Table 2 Subgroup and interaction analysis of the gender-specific association between air pollutants and behavioral problem scores in children

在單污染物模型結(jié)果(圖1)有意義(P<0.05)的基礎(chǔ)上，分別引入其余5種污染物構(gòu)建雙污染物模型，結(jié)果表明，SO2除調(diào)整O3外，均與內(nèi)化維度T分有統(tǒng)計學(xué)意義的關(guān)聯(lián)(均P<0.05)；PM2.5在調(diào)整其余5種污染物后與總問題T分均無顯著關(guān)聯(lián)(均P>0.05)。表3僅顯示雙污染物模型有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果。

表3 雙污染物暴露與兒童行為問題得分關(guān)聯(lián)的混合線性模型Table 3 Mixed linear model of the association between double pollutant exposure and behavioral problem scores in children

2.2.2 非線性關(guān)聯(lián)結(jié)果 經(jīng)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NO2、CO、PM2.5以及PM10分別與內(nèi)化維度T分呈非線性關(guān)聯(lián)(Pnonlinear<0.05)，其余均呈線性關(guān)聯(lián)(Pnonlinear>0.05)。由圖2可見，NO2呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢，截點(diǎn)位于57.5～62.5 μg/m3范圍內(nèi)，CO、PM2.5以及PM10則表現(xiàn)為先下降后上升，且按性別分層后，男童和女童中各污染物暴露與內(nèi)化維度T分的關(guān)聯(lián)變化趨勢與全人群一致。

調(diào)整了兒童年齡、性別、母親年齡、母親教育水平、出生體重、出生身長、是否早產(chǎn)、分娩方式、孕次以及分娩史圖2 空氣污染物與兒童內(nèi)化維度T分的非線性關(guān)聯(lián)Fig.2 Nonlinear association between air pollutants and internalizing T-score in children

2.2.3 敏感性分析 通過敏感性分析可知，當(dāng)內(nèi)、外化維度以及總問題T分取值65或70時，SO2僅與內(nèi)化行為有關(guān)(P<0.05)；CO和PM2.5與外化維度T分以及總問題T分均呈顯著的正向關(guān)聯(lián)(均P<0.05)，與主體分析結(jié)果一致。見表4。

表4 空氣污染物暴露與兒童行為問題關(guān)聯(lián)的二元Logistic回歸模型Table 4 Binomial logistic regression model of the association between air pollutants exposure and behavioral problem in children

3 討論

本研究重點(diǎn)探討了空氣污染物長期暴露與4～7歲兒童PBP的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，NO2、CO、PM2.5和PM10與內(nèi)化維度T分呈非線性關(guān)聯(lián)，其余均呈線性關(guān)聯(lián)。其中CO、PM2.5和PM10外化維度T分以及總問題T分均呈顯著的正向關(guān)聯(lián)，長期暴露于CO、PM2.5和PM10環(huán)境中的兒童，發(fā)生PBP的可能性更高。SO2與內(nèi)化維度T分呈正向關(guān)聯(lián)。性別分層分析以及交互作用分析顯示，空氣污染物暴露與男童內(nèi)化維度T分以及總問題T分的關(guān)聯(lián)性與全人群結(jié)論基本一致，且相較于女童而言，男童發(fā)生行為問題潛在風(fēng)險受空氣污染的影響更大。敏感性分析結(jié)果與本研究主體分析結(jié)果一致。既往鮮有研究探討CO與SO2長期暴露與兒童PBP的關(guān)聯(lián)，本研究為該領(lǐng)域研究提供了新的流行病學(xué)證據(jù)。

本研究結(jié)果提示，長期接觸PM2.5與兒童行為問題潛在風(fēng)險增加有關(guān)，與既往同類研究結(jié)果基本一致。例如，Chen等[12]報告2～3歲的幼兒暴露于PM2.5環(huán)境中與孤獨(dú)癥譜系障礙發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)[OR=1.78(95%CI：1.14，2.76)]。Reuben等[10]則發(fā)現(xiàn)兒童10歲時暴露于較高濃度PM2.5與18歲時內(nèi)化行為問題發(fā)生有關(guān)。一項(xiàng)薈萃研究表明兒童長期暴露于PM2.5環(huán)境中可能會加大PBP風(fēng)險[19]。PM2.5致兒童PBP的常見解釋是：PM2.5粒徑小，可經(jīng)由鼻腔黏膜直接進(jìn)入大腦或者經(jīng)呼吸道入肺、入血進(jìn)而穿透血腦屏障到達(dá)大腦，釋放促炎癥信號，產(chǎn)生免疫反應(yīng)誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，影響兒童大腦發(fā)育，增加兒童PBP發(fā)生風(fēng)險[20-21]。此外，動物實(shí)驗(yàn)也表明高濃度水平的PM2.5會誘導(dǎo)大腦皮層和海馬區(qū)凋亡相關(guān)因子的高表達(dá)，致使小鼠出現(xiàn)焦慮、抑郁等不良情緒[22]。但值得注意的是空氣污染有可能僅起載體作用而非真正導(dǎo)致健康效應(yīng)的物質(zhì)，因此有關(guān)PM2.5與PBP關(guān)聯(lián)在機(jī)制方面的解釋仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究結(jié)果表明，長期CO污染與兒童行為問題發(fā)生潛在風(fēng)險增加有關(guān)。既往有關(guān)CO長期暴露與PBP之間的聯(lián)系的證據(jù)相對有限，僅在成年人群體中有零星報道，尚未在兒童群體中發(fā)現(xiàn)同類研究。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)長期CO暴露(≥30 d)與成年人抑郁風(fēng)險增加相關(guān)[RR=1.14(95%CI：1.03，1.26)][23]。同樣，Kim等[24]發(fā)現(xiàn)，在韓國成年群體中，CO長期(1年)暴露與抑郁風(fēng)險增加有關(guān)[OR=1.25(95%CI：1.07，1.47)]。其相關(guān)機(jī)制可能涉及CO引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)下游的炎癥、缺氧和氧化應(yīng)激反應(yīng)[25]。一方面，過度炎癥可能加速色氨酸降解，進(jìn)而影響血清素的合成[26]，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)中血清素和去甲腎上腺素失衡是引發(fā)情緒特別是抑郁的重要機(jī)制[27]；另一方面，CO會造成活性氧增加[28]，而氧化應(yīng)激反應(yīng)所介導(dǎo)的細(xì)胞免疫作用也是引發(fā)PBP的重要機(jī)制之一[29]。同樣的，是否真實(shí)存在CO長期暴露致兒童PBP風(fēng)險增加的機(jī)制需要更進(jìn)一步的探索和研究。

本研究還發(fā)現(xiàn)，PM10與外化維度T分以及總問題T分存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，這與Chen等[12]的研究結(jié)論基本一致，他們發(fā)現(xiàn)PM10暴露與3歲兒童患孤獨(dú)癥譜系障礙風(fēng)險增加有關(guān)[OR=1.68(95%CI：1.09，2.59)]。此外，本研究結(jié)果表明SO2與內(nèi)化維度T分呈正向關(guān)聯(lián)。與CO類似，有關(guān)SO2與兒童PBP的研究相對缺乏，但現(xiàn)有的成人研究提供了二者關(guān)聯(lián)的線索，如中國保險數(shù)據(jù)追蹤顯示，環(huán)境中SO2的短期暴露與成人焦慮的風(fēng)險增加有關(guān)，其中SO2每增加10 μg/m3，焦慮入院率增加1.53%(95%CI：0.59%，2.48%)[30]。既往有研究認(rèn)為早期的O3暴露與兒童內(nèi)化行為有關(guān)[31]，但本研究并未發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果。出現(xiàn)差異的原因可能是該研究的人群種族、年齡、性別分布以及所處區(qū)域不同，也可能是這種關(guān)聯(lián)并不一定存在，因此有關(guān)O3與PBP的關(guān)系還有待進(jìn)一步的探索和驗(yàn)證。

亞組分析及交互作用分析顯示，在男童長期暴露于CO、PM2.5和PM10引起總問題T分增加的幅度要高于女童，即男童發(fā)生行為問題的潛在風(fēng)險要高于女童。西班牙的一項(xiàng)出生隊(duì)列研究在探討空氣污染對不同性別4～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育的影響時也發(fā)現(xiàn)男童更容易受到影響，特別是在與記憶、語言和一般認(rèn)知相關(guān)的領(lǐng)域[32]。Allen等[33]開展的一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)暴露于超細(xì)顆粒物環(huán)境中的雄性小鼠更容易產(chǎn)生沖動行為。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)NO2暴露與男童的外化維度T分有關(guān)，Min等[34]的研究也支持了我們的結(jié)論，即NO2每增加1 μg/m3注意力缺陷多動障礙的風(fēng)險比(HR)顯著增加[HR=1.03(95%CI：1.02，1.04)]。

本研究也存在一定的局限性，首先，普通克里金插值分析僅考慮了監(jiān)測點(diǎn)與地址之間的相對位置，而在暴露評估中未考慮室內(nèi)環(huán)境污染、綠地等影響空氣污染的因素，這可能導(dǎo)致暴露估計存在偏差；第二，缺乏季節(jié)、溫度、濕度等氣象因素以及其他可能存在的混雜因素相關(guān)信息，未在模型中進(jìn)行調(diào)整，可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響。第三，本研究只涉及武漢市學(xué)齡前幼兒園大班兒童，在結(jié)論的外推上可能會受到一定的限制。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，空氣污染物長期暴露與4～7歲兒童PBP發(fā)生潛在風(fēng)險升高有關(guān)，且空氣污染物的長期暴露對行為問題的影響可能與性別有關(guān)，具體表現(xiàn)為男童發(fā)生行為問題風(fēng)險受空氣污染的潛在影響更大。本研究發(fā)現(xiàn)為空氣污染與兒童行為問題的關(guān)聯(lián)提供了新證據(jù)，改善空氣質(zhì)量的健康益處可能包括預(yù)防兒童PBP的發(fā)生。