含貝達(dá)喹啉方案治療12例青少年利福平耐藥肺結(jié)核患者的療效分析

薛玉 張靜 陳燕琴 李文勝 雷軒 周琨 繳艷 聶文娟 初乃惠

貝達(dá)喹啉作為40余年來(lái)首個(gè)上市的新型抗結(jié)核藥物，因其獨(dú)特的作用機(jī)制，一經(jīng)問世便得到了廣泛的關(guān)注，在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了良好的有效性和安全性[1-2]。多項(xiàng)研究均證實(shí)，貝達(dá)喹啉聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物應(yīng)用于耐藥結(jié)核病的治療，可顯著提升患者的治療成功率[3-4], 其在成人耐藥結(jié)核病治療中的良好作用已得到證實(shí)，但在<18歲人群使用含貝達(dá)喹啉治療的經(jīng)驗(yàn)較少。本研究回顧性分析了青少年耐藥肺結(jié)核患者應(yīng)用含貝達(dá)喹啉新方案治療24周后的療效及安全性，尤其是其對(duì)患者心電圖QTc間期的影響，旨在為貝達(dá)喹啉的安全使用提供臨床經(jīng)驗(yàn)和依據(jù)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

收集2020年4月至2021年1月在北京胸科醫(yī)院就診、治療和隨訪，且使用含貝達(dá)喹啉方案治療的青少年(10～17歲)利福平耐藥肺結(jié)核患者12例，其中男6例，女6例。按照2021年世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)于耐藥結(jié)核病最新的定義[5]進(jìn)行分類，單耐利福平結(jié)核病(RR-TB)患者3例，耐多藥結(jié)核病(MDR-TB，指同時(shí)對(duì)異煙肼、利福平耐藥)患者5例，準(zhǔn)廣泛耐藥結(jié)核病(pre-XDR-TB，指在MDR-TB 的基礎(chǔ)上對(duì)任意1種氟喹諾酮類藥物耐藥)患者4例，12例患者基線痰培養(yǎng)均為陽(yáng)性，6例患者肺部CT掃描可見空洞；12例患者均無(wú)基礎(chǔ)疾病，具體見表1。該項(xiàng)目為觀察性臨床研究，獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020年-科研-臨審第17號(hào))。

表1 12例青少年耐藥肺結(jié)核患者的一般特征

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有表型或者分子藥物敏感性試驗(yàn)(drug susceptibility testing，DST)診斷依據(jù)的耐藥肺結(jié)核患者[6]，納入方案為全口服長(zhǎng)程化學(xué)治療，且已完成強(qiáng)化期6個(gè)月治療；(2)10歲≤年齡<18歲；(3)無(wú)明確嚴(yán)重心臟病史及心律失常；基線心電圖QTc≤450 ms；(4)所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有貝達(dá)喹啉過敏史；(2)近3個(gè)月參加其他未上市新藥臨床試驗(yàn)者。

三、治療方案

1.背景方案：所有患者的治療方案均由貝達(dá)喹啉聯(lián)合背景抗結(jié)核藥物(簡(jiǎn)稱“背景方案”)[3,7]組成聯(lián)合化療方案。背景方案中至少包含3～4種經(jīng)DST證實(shí)對(duì)患者所感染的耐多藥分離菌株敏感的抗結(jié)核藥物，或在缺乏表型DST結(jié)果時(shí)至少4種可能敏感的抗結(jié)核藥物，應(yīng)包含3種A組藥物(左氧氟沙星、莫西沙星、貝達(dá)喹啉、利奈唑胺)，至少1種B組藥物(氯法齊明、環(huán)絲氨酸)才能保證治療方案的有效性，貝達(dá)喹啉停用后鞏固期至少包含3種藥物，如果A組藥物中只選用1～2種藥物，那么所有的B組藥物需選入治療方案中，如果A組、B組藥物無(wú)法組成有效治療方案，需從C組中選擇藥物替代?？蛇x擇的藥物有莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、環(huán)絲氨酸、氯法齊明、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、高劑量異煙肼、美羅培南、亞胺培南。按照《世界衛(wèi)生組織耐藥結(jié)核病治療整合版指南》[8]、《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡(jiǎn)版)》[6]及《歐洲兒童和青少年耐藥結(jié)核病指導(dǎo)》[9]的相關(guān)原則，根據(jù)DST結(jié)果及既往治療史組成有效、全口服、長(zhǎng)程治療方案。具體見表2。

表2 12例青少年耐藥肺結(jié)核患者含貝達(dá)喹啉個(gè)體化治療方案有效性分析

2．貝達(dá)喹啉用量和用法[10]：兒童(≥6歲)：體質(zhì)量16～30 kg時(shí)，第1～2周，每次200 mg，1次/d，與食物同服，第3～24周，每次100 mg，3次/周，與食物同服，兩次用藥間隔至少48 h，每周的總劑量為300 mg。體質(zhì)量>31 kg時(shí)，每次400 mg，1次/d，與食物同服，第3～24周，每次200 mg，3次/周，與食物同服，兩次用藥間隔至少48 h，每周的總劑量為600 mg。如果在治療的第1～2周內(nèi)漏服了1次本品，患者不必補(bǔ)足漏服的藥物，而應(yīng)繼續(xù)正常的給藥方案。從第3周起，如果漏服200 mg劑量，患者應(yīng)盡快服用漏服的劑量，然后繼續(xù)每周3次的用藥方案。

四、觀察與評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.有效性：(1)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率及陰轉(zhuǎn)時(shí)間[3]：開始治療前3個(gè)月內(nèi)(基線)，治療4、8、12、16、20、24周后進(jìn)行痰培養(yǎng)；(2)病灶吸收情況：根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[7]，對(duì)貝達(dá)喹啉治療結(jié)束后的病灶吸收情況進(jìn)行療效判定，分別為顯效 (病灶吸收>1/2或空洞閉合)、有效 (病灶吸收≤1/2，但存在明顯吸收) 和無(wú)效 (病灶未吸收甚至播散或擴(kuò)大)。

2．安全性：24周治療期間監(jiān)測(cè)患者心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、胃腸道反應(yīng)等情況。其中，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)患者心電圖QTc。QTc延長(zhǎng)為經(jīng)重復(fù)心電圖證實(shí)QTc≥450 ms或較基線延長(zhǎng)≥60 ms；當(dāng)發(fā)生QTc>500 ms或較基線延長(zhǎng)≥60 ms時(shí)停用貝達(dá)喹啉。不良事件的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參考《常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版》進(jìn)行分級(jí)[11]。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用描述性分析方法對(duì)研究對(duì)象治療情況數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和歸納。

結(jié) 果

一、 治療情況

12例服用貝達(dá)喹啉的患者均順利完成貝達(dá)喹啉6個(gè)月療程，期間出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)，但并非貝達(dá)喹啉的絕對(duì)停藥指征，其中，有4例患者延長(zhǎng)至9個(gè)月療程。

二、 有效性分析

1. 痰菌陰轉(zhuǎn)率：12例患者均完成貝達(dá)喹啉治療周期，其中，4例患者服用貝達(dá)喹啉周期為9個(gè)月。24周治療結(jié)束時(shí)，12例基線結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性的患者均實(shí)現(xiàn)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。有3例患者于治療后1個(gè)月即出現(xiàn)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，4例患者于治療2個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)、3例患者于治療3個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)、1例患者于治療4個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)、1例患者于治療6個(gè)月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，中位陰轉(zhuǎn)時(shí)間為2個(gè)月。

2. 臨床癥狀和胸部影像學(xué)改善：12例完成24周治療的患者咳嗽、咳痰、喘憋等癥狀均較服藥前減輕。胸部CT掃描顯示肺部病灶均較前吸收，8例顯效，4例有效；6例存在肺部空洞的患者中，4例空洞縮小或空洞數(shù)量減少，2例空洞閉合。2例患者治療過程中胸部CT掃描分別顯示病灶、空洞較前略增大，遂延長(zhǎng)貝達(dá)喹啉周期，復(fù)查病灶明顯縮小，空洞閉合。

三、安全性分析

12例患者中，9例患者出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)。1例患者于服藥4個(gè)月后出現(xiàn)了QTc間期>450 ms，為452 ms，患者治療方案中聯(lián)合其他可能導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)的抗結(jié)核藥物，即莫西沙星，患者未訴不適，專家組推測(cè)導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)藥物可能為貝達(dá)喹啉或莫西沙星，向家屬交代風(fēng)險(xiǎn)后繼續(xù)原治療方案，復(fù)測(cè)QTc間期降至411 ms；4例延長(zhǎng)貝達(dá)喹啉療程的患者均未出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)；3例患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病，主要表現(xiàn)為腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、雙下肢麻木，按照《常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版》可評(píng)定為2級(jí)，專家組推測(cè)導(dǎo)致周圍神經(jīng)病藥物可能為利奈唑胺，遂將利奈唑胺劑量由600 mg調(diào)整為300 mg，同時(shí)加用甲鈷胺治療，患者癥狀在治療過程中稍有加重；2例患者出現(xiàn)視神經(jīng)嚴(yán)重受損，主要表現(xiàn)為視力重度下降，按照《常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版》可評(píng)定為2級(jí)，專家組推測(cè)導(dǎo)致視力下降的藥物可能為利奈唑胺，發(fā)現(xiàn)該不良反應(yīng)后立即終止該藥物治療，該2例患者均停用利奈唑胺后視力下降緩解；1例患者出現(xiàn)頭脹痛，專家組推測(cè)導(dǎo)致頭脹痛藥物可能為環(huán)絲氨酸，未終止該藥物治療，予以營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)并對(duì)癥治療半個(gè)月后緩解；1例患者出現(xiàn)耳鳴，評(píng)定為1級(jí)，治療方案中阿米卡星已連續(xù)使用8個(gè)月，專家組推測(cè)導(dǎo)致耳鳴的藥物可能為阿米卡星并終止治療；2例患者出現(xiàn)輕度貧血，評(píng)定為1級(jí)，專家組推測(cè)導(dǎo)致貧血藥物可能為利奈唑胺，未終止該藥物治療，予以補(bǔ)血治療后堅(jiān)持用至強(qiáng)化期結(jié)束；1例患者出現(xiàn)手抖，評(píng)定為1級(jí)，專家組推測(cè)導(dǎo)致手抖藥物可能為利奈唑胺或環(huán)絲氨酸，將B族維生素加量，未終止該藥物的治療，約2個(gè)月后手抖逐漸緩解；3例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為食欲不振、惡心嘔吐、燒心，按照《常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版》可評(píng)定為2級(jí)，專家組推測(cè)導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)的藥物可能為左氧氟沙星或莫西沙星，給予奧美拉唑、維生素B6對(duì)癥治療，未終止該藥物治療；3例患者出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高，專家組推測(cè)導(dǎo)致其升高藥物可能為吡嗪酰胺，均為輕度肝損傷，未停藥并予以加強(qiáng)保肝后氨基轉(zhuǎn)移酶升高緩解；2例患者出現(xiàn)高尿酸血癥，無(wú)疼痛等不適，評(píng)定為1級(jí)，考慮吡嗪酰胺所致，給予苯溴馬隆對(duì)癥降尿酸治療。

討 論

貝達(dá)喹啉為二芳基喹啉類化合物，通過抑制結(jié)核分枝桿菌的復(fù)制和休眠結(jié)核分枝桿菌中必需的三磷酸腺苷合成酶[12-15]而使其能量耗竭，從而產(chǎn)生殺菌作用。有研究表明，含貝達(dá)喹啉抗結(jié)核方案可明顯降低耐藥結(jié)核病患者的死亡率，且療效明顯優(yōu)于不含貝達(dá)喹啉的治療方案，已被較多國(guó)家的研究證明其安全性[1-4]。

研究發(fā)現(xiàn)，盡管對(duì)兒童及青少年MDR-TB采用規(guī)范化的抗結(jié)核治療效果良好[16]，然而在治療過程中會(huì)面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，診斷困難導(dǎo)致很多患者無(wú)法獲得有效的治療方案。第二，對(duì)于MDR-TB患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)是常見的。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中，接受注射劑治療的患兒中有25%以上出現(xiàn)了聽力喪失[17]。第三，兒童及青少年患者可選擇的治療藥物更受限制。

盡管關(guān)于兒童患者使用貝達(dá)喹啉的現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限，導(dǎo)致WHO聲明“由于缺乏安全性和有效性的證據(jù)，不建議在孕婦和兒童中使用該藥物”，但因其良好的有效性和安全性，以及世界范圍內(nèi)越來(lái)越多兒童患者使用貝達(dá)喹啉治療結(jié)局的呈現(xiàn)，在《世界衛(wèi)生組織耐藥結(jié)核病治療整合版指南》[8]、《中國(guó)耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(shí)(2019年版)》[18]和《歐洲兒童和青少年耐藥結(jié)核病指導(dǎo)》[9]中指出，貝達(dá)喹啉可謹(jǐn)慎用于≥6歲兒童，對(duì)于6～17歲的青少年患者，也可將貝達(dá)喹啉用于長(zhǎng)程治療方案中(極低證據(jù))。但因<6歲的兒童使用貝達(dá)喹啉的數(shù)據(jù)少，在嬰幼兒中無(wú)使用經(jīng)驗(yàn)，因此不推薦使用。2022年WHO對(duì)于兒童及青少年肺結(jié)核管理指南指出：對(duì)于6歲以下MDR-TB的患者推薦使用含貝達(dá)喹啉全口服治療方案(極低證據(jù))，對(duì)于使用二線抗結(jié)核藥物未滿1個(gè)月的MDR/RR-TB患者推薦使用9～12個(gè)月含貝達(dá)喹啉的全口服短程治療方案，其中，對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥的患者排除在外，對(duì)6～17歲MDR-TB患者推薦使用含貝達(dá)喹啉的長(zhǎng)程治療方案(極低證據(jù))[19]。2022年WHO對(duì)于兒童及青少年肺結(jié)核伙伴手冊(cè)指出：對(duì)于14歲以上、體質(zhì)量>35 kg、既往未曾使用貝達(dá)喹啉、利奈唑胺或者使用時(shí)間在2周以內(nèi)、氟喹諾酮類藥物耐藥的青少年耐藥肺結(jié)核患者可使用貝達(dá)喹啉、普瑞馬尼、利奈唑胺方案[20]。

在臨床治療過程中，貝達(dá)喹啉的使用年齡限制導(dǎo)致部分兒童及青少年患者的耐藥方案用藥選擇難以獲益。盡管目前在兒童及青少年患者中缺乏貝達(dá)喹啉藥代動(dòng)力學(xué)研究，但仍推薦與其他二線抗結(jié)核藥物聯(lián)用治療結(jié)核病。因貝達(dá)喹啉的使用可代替二線注射劑的使用，故降低了由此導(dǎo)致的不良反應(yīng)[19]和較差的依從性和治療便捷性。對(duì)于青少年耐藥結(jié)核病患者，推薦使用貝達(dá)喹啉，但需要在隨訪過程中監(jiān)測(cè)心電圖，有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)。本研究結(jié)果顯示，12例患者在24周治療結(jié)束時(shí)均實(shí)現(xiàn)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)且持續(xù)陰性，9例患者出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)，均未停用貝達(dá)喹啉，且沒有患者因?yàn)樨愡_(dá)喹啉相關(guān)不良反應(yīng)而中斷。多項(xiàng)研究證實(shí)含貝達(dá)喹啉治療方案在兒童及青少年中已獲得良好效果， Achar等[21]的研究納入27例年齡<18歲服用貝達(dá)喹啉的患者，包括9例pre-XDR-TB和18例XDR-TB患者，結(jié)果顯示，20例患者完成貝達(dá)喹啉治療，平均治療周期為172 d，在整個(gè)療程治療結(jié)束后，所有患者痰培養(yǎng)均為陰性，盡管5例患者QTc出現(xiàn)3級(jí)、4級(jí)延長(zhǎng)，但并未停用貝達(dá)喹啉，其中4例患者QTc較基線增加60 ms，經(jīng)過補(bǔ)充電解質(zhì)治療后患者情況于1個(gè)月內(nèi)得到明顯改善，并繼續(xù)服藥。1例青少年患者于貝達(dá)喹啉治療6個(gè)月內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)QTc>500 ms，補(bǔ)充電解質(zhì)后情況并無(wú)改善，遂停用莫西沙星、氯法齊明，復(fù)查QTc恢復(fù)正常?？梢?，含有貝達(dá)喹啉的治療方案在兒童及青少年耐藥肺結(jié)核中均獲得了初步的成功。另一項(xiàng)來(lái)自白俄羅斯的隊(duì)列研究招募40例<18歲的兒童及青少年耐藥肺結(jié)核患者[22]，其中包含了20例XDR-TB患者，15例pre-XDR-TB患者，5例RR-TB患者。20例患者使用德拉馬尼治療，21例患者采用貝達(dá)喹啉治療，其中1例患者同時(shí)采用這兩種藥物。所有基線痰培養(yǎng)陽(yáng)性(34例)的患者均于治療3個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，中位陰轉(zhuǎn)時(shí)間為1.1個(gè)月，治療結(jié)束后6個(gè)月、12個(gè)月進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)均無(wú)復(fù)發(fā)。共有224項(xiàng)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其中76%為輕度，僅有10項(xiàng)為嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中1例患者出現(xiàn)致命性低鈣血癥。最常見的藥物不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)及淋巴系統(tǒng)損傷，其中94%的藥物不良反應(yīng)在治療后均得到了解決[22]。Moodliar等[23]分別測(cè)定≥12～18歲和5～12歲的患者服用貝達(dá)喹啉3個(gè)月后168 h曲線下面積，結(jié)果顯示為成人目標(biāo)值的60%～140%，整個(gè)治療過程中無(wú)引起治療中斷的不良反應(yīng)，無(wú)QTc>460 ms、無(wú)死亡，這對(duì)兒童及青少年采用貝達(dá)喹啉治療24周提供了與成人相當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)及安全性。以上研究結(jié)果均表明，對(duì)于兒童及青少年MDR-TB和XDR-TB患者使用貝達(dá)喹啉、德拉馬尼效果顯著，安全性也較好。

綜上所述，貝達(dá)喹啉聯(lián)合常規(guī)方案治療青少年耐藥肺結(jié)核患者獲得了較好的臨床療效且安全性較好，未發(fā)生與貝達(dá)喹啉相關(guān)的臨床心臟事件或死亡，豐富了耐藥患者的臨床藥物種類，為臨床治療提供了更多選擇。

本研究存在一定局限性。作為單中心的數(shù)據(jù)，樣本量較小，檢驗(yàn)功效值偏低。因此，MDR-TB患者使用含貝達(dá)喹啉方案的療效及安全性評(píng)價(jià)，仍需要擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步觀察其遠(yuǎn)期療效。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)薛玉：實(shí)施研究、撰寫論文、整理和分析數(shù)據(jù)；張靜、陳燕琴、李文勝、雷軒、周琨和繳艷：病例收集；聶文娟和初乃惠：文章修改和指導(dǎo)