《藥物合成反應(yīng)》實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革初探*

陳 彪，羅國勇，劉娟娟，薛 娟，柴慧芳

(貴州中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，貴州 貴陽 550025)

藥物合成反應(yīng)是藥學(xué)、制藥工程等專業(yè)的重要基礎(chǔ)課程，其研究內(nèi)容以有機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ)，以藥物合成中常用的有機(jī)單元反應(yīng)為切入點(diǎn)，著重討論反應(yīng)發(fā)生的條件、反應(yīng)的微觀過程及影響反應(yīng)的條件因素[1]。課程內(nèi)容豐富、知識覆蓋面廣，在有機(jī)化學(xué)的教學(xué)基礎(chǔ)上，以合成藥物為目標(biāo)，深入探討了藥物合成過程中的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、影響因素，同時也較為系統(tǒng)的介紹了藥物研發(fā)過程中常常會涉及到的鹵化、烴化、酰化、縮合、重排、氧化、還原等重要反應(yīng)，旨在激發(fā)學(xué)生對藥物研發(fā)的科研熱情，鍛煉學(xué)生藥物合成的基本技能，提高學(xué)生獨(dú)立開展藥物及其中間體制備的基本能力，從而為社會培養(yǎng)富有創(chuàng)新精神的應(yīng)用型人才打下基礎(chǔ)[2]。

目前，我院藥物合成反應(yīng)課程總學(xué)時為36學(xué)時，教學(xué)過程分為理論教學(xué)和實(shí)驗(yàn)教學(xué)兩部分，其中理論教學(xué)24學(xué)時，實(shí)驗(yàn)教學(xué)12學(xué)時。實(shí)驗(yàn)教學(xué)為本課程考核過程的重要組成部分，包括了綜合性實(shí)驗(yàn)和設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)兩部分，其中綜合性實(shí)驗(yàn)旨在鍛煉學(xué)生的動手能力，加深對藥物合成理論知識的理解，讓學(xué)生對常見反應(yīng)類型的應(yīng)用有更直觀的認(rèn)識。而設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)則是對學(xué)生綜合能力培養(yǎng)的有力補(bǔ)充，學(xué)生以小組為單位查閱文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并獨(dú)立完成實(shí)驗(yàn)操作，既鍛煉了學(xué)生的團(tuán)隊(duì)協(xié)作能力、文獻(xiàn)查閱能力，也培養(yǎng)了學(xué)生邏輯思維能力。在教學(xué)過程中，筆者發(fā)現(xiàn)，相比于枯燥的理論知識，學(xué)生對實(shí)驗(yàn)的興趣非常濃厚，而且思維異?；钴S，在實(shí)驗(yàn)過程中往往會有諸多問題向請教教師，比如實(shí)驗(yàn)過程中出現(xiàn)的現(xiàn)象、實(shí)驗(yàn)加料順序、后處理操作的先后順序等，課堂氛圍十分活躍。在實(shí)驗(yàn)過程中，學(xué)生既學(xué)到了實(shí)驗(yàn)操作技能，又學(xué)到了藥物合成的理論知識，有助于教學(xué)效果的提升。綜上，本課程的實(shí)驗(yàn)教學(xué)環(huán)節(jié)在整個教學(xué)過程中占有重要地位，因此在選擇以何種藥物作為實(shí)驗(yàn)教學(xué)案例時要有講究，既要能夠全面鍛煉學(xué)生的動手操作能力，又要能夠與理論知識緊密聯(lián)系、不脫節(jié)。近年來，我院的藥物合成反應(yīng)課程在教學(xué)內(nèi)容和教學(xué)方法上已得到不斷完善和優(yōu)化，但在實(shí)驗(yàn)教學(xué)環(huán)節(jié)中仍然存在著不少問題，筆者根據(jù)這些問題，結(jié)合自身在教學(xué)過程中的心得體會和教學(xué)經(jīng)驗(yàn)，對藥物合成反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革進(jìn)行初步探討。

1 藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)存在的問題

1.1 教學(xué)內(nèi)容老舊

目前本院開設(shè)的三個合成實(shí)驗(yàn)分別為苯偶姻的合成、α-甲基芐醇的合成和乙酰苯胺的合成，都屬于驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，旨在驗(yàn)證理論，鞏固理論課上學(xué)習(xí)的安息香縮合、羰基還原反應(yīng)以及N-親核取代反應(yīng)的相關(guān)知識，反應(yīng)機(jī)理較為簡單，不足以提升學(xué)生的理論水平。教師為完成授課內(nèi)容，通常會采用成熟的合成路線和簡單的后處理方法，反應(yīng)完成后只需對反應(yīng)液進(jìn)行簡單的抽濾、水洗等操作即可得到產(chǎn)品(表1)。涵蓋的操作手段較少，未涉及加熱回流反應(yīng)、尾氣吸收處理、活性炭脫色等操作。盡管能培養(yǎng)學(xué)生動手操作能力，但這些反應(yīng)類型都是針對經(jīng)典反應(yīng)進(jìn)行的較為低水平的重復(fù)，如合成乙酰苯胺時的實(shí)驗(yàn)步驟為將苯胺和水混合后在攪拌下滴加乙酸酐并在室溫下反應(yīng)1 h即可制得產(chǎn)品。實(shí)驗(yàn)內(nèi)容較為簡單，難以鍛煉學(xué)生的科研思維和創(chuàng)新能力，影響教學(xué)效果。

表1 藥物合成反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容、反應(yīng)類型及后處理操作

1.2 教學(xué)方式單一

針對實(shí)驗(yàn)課的教學(xué)，一般采用線下教學(xué)模式。通常是授課教師提前在實(shí)驗(yàn)室黑板上板書實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、合成路線、反應(yīng)機(jī)理、實(shí)驗(yàn)步驟等內(nèi)容，然后依次進(jìn)行講解。但由于學(xué)生基礎(chǔ)較為薄弱，盡管在學(xué)習(xí)本課程之前已經(jīng)學(xué)習(xí)過機(jī)化學(xué)課程，具備了一定的理論基礎(chǔ)，但由于本課程中藥物結(jié)構(gòu)比有機(jī)化學(xué)中的官能團(tuán)更為復(fù)雜，反應(yīng)條件因具體實(shí)例產(chǎn)生較多變化，學(xué)生無法對眾多的知識點(diǎn)進(jìn)行歸類和概括，藥物合成反應(yīng)中的知識點(diǎn)與有機(jī)化學(xué)的相應(yīng)知識聯(lián)系困難。教師在講解實(shí)驗(yàn)內(nèi)容尤其是反應(yīng)機(jī)理部分時通常理論性較強(qiáng)，難度較大，且枯燥乏味，學(xué)生易疲勞，難以記住實(shí)驗(yàn)要點(diǎn)。如在講解苯偶姻合成時的安息香縮合機(jī)理時，學(xué)生普遍覺得晦澀難懂，打擊學(xué)生做實(shí)驗(yàn)的積極性。

1.3 學(xué)生查閱文獻(xiàn)和閱讀文獻(xiàn)能力欠缺

文獻(xiàn)獲取和文獻(xiàn)閱讀能力是從事藥物研發(fā)必須具備的基本能力之一，如果學(xué)生在大學(xué)階段沒有培養(yǎng)這種能力，今后踏入社會將很難適應(yīng)社會發(fā)展的需要。藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)在授課時，通常是教師提供實(shí)驗(yàn)操作步驟，學(xué)生按照教師提供的步驟完成實(shí)驗(yàn)，導(dǎo)致學(xué)生查閱和閱讀文獻(xiàn)尤其是英文文獻(xiàn)的能力欠缺，不利于培養(yǎng)學(xué)生獨(dú)立開展藥物合成的基本能力，也不利于培養(yǎng)學(xué)生的自主學(xué)習(xí)能力。

2 藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革對策

2.1 更新教學(xué)內(nèi)容，緊跟科學(xué)前沿

苯妥英鈉是治療癲癇大發(fā)作的首選藥物，其合成路線涉及安息香縮合、氧化和縮合三步反應(yīng)[3]，對課本理論知識和藥物合成基本實(shí)驗(yàn)操作能力的要求都較高，有利于培養(yǎng)學(xué)生綜合能力。苯妥英鈉制備過程的實(shí)驗(yàn)操作覆蓋了常溫反應(yīng)、加熱回流反應(yīng)的搭建，同時也囊括了減壓抽濾、重結(jié)晶、活性碳脫色等常規(guī)后處理操作，有助于學(xué)生實(shí)驗(yàn)操作技能的全面提升。苯妥英鈉的合成路線見圖1。

圖1 苯妥英鈉的合成路線

(1)實(shí)驗(yàn)原理

(2)2-羥基-2-苯基苯乙酮的制備

取2.0 g鹽酸硫胺(6 mmol)溶于蒸餾水(4 mL)和95%乙醇(12 mL)中，加入預(yù)冷3 M氫氧化鈉溶液(3.2 mL)，調(diào)節(jié)pH至8～9，加入苯甲醛(8 mL)在75 ℃下反應(yīng)90 min。將體系至于冰水下冷卻析晶，抽濾后用10%乙醇洗滌3次，然后用95%乙醇重結(jié)晶得2-羥基-2-苯基苯乙酮，收率約為80%。

(3)二苯乙二酮的制備

向100 mL圓底燒瓶中加入六水合三氯化鐵(52 mmol)、冰醋酸(15 mL)和蒸餾水(6 mL)，待固體溶解后加入2-羥基-2-苯基苯乙酮(14 mmol)，加熱回流反應(yīng)60 min。待反應(yīng)體系冷卻后向其中加入50 mL水和適量活性炭，然后加熱至沸騰，抽濾除掉不溶物后將濾液冷卻至室溫，有晶體析出，抽濾后水洗得二苯乙二酮，收率約為70%。

(4)苯妥英鈉的制備

向100 mL圓底燒瓶中依次加入二苯乙二酮(10 mmol)、尿素(15 mmol)、50%乙醇(10 mL)和15%氫氧化鈉溶液(7 mL)，回流反應(yīng)2 h。待反應(yīng)體系冷卻后向其中加入100 mL蒸餾水，抽濾除掉不溶物后用15%稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至6，有沉淀析出，再次抽濾后得到苯妥英。向苯妥英固體中加入10 mL蒸餾水，然后滴加15%氫氧化鈉溶液使其溶解，活性炭脫色后趁熱抽熱，將濾液用冰水冷卻，有固體析出，抽濾后得到苯妥英鈉，產(chǎn)率約為50%。

2.2 改革教學(xué)模式

讓學(xué)生參與到教學(xué)過程中，實(shí)驗(yàn)課教學(xué)時改變原有的教師板書授課模式，以學(xué)生為中心，通過多媒體教學(xué)和傳統(tǒng)教學(xué)相結(jié)合的方式，讓學(xué)生積極主動參與到教學(xué)過程中[4-5]。教師將學(xué)生提前分組，組織學(xué)生通過學(xué)校CNKI檢索系統(tǒng)對目標(biāo)藥物苯妥英鈉的合成方法進(jìn)行充分的調(diào)研，由學(xué)生自行查閱文獻(xiàn)后制定實(shí)驗(yàn)方案，同時制作ppt并利用理論課的授課時間在講臺上匯報(bào)交流，通過組內(nèi)、組間的討論評估合成路線的可行性，并探討在實(shí)驗(yàn)過程各個試劑如維生素B1、三氯化鐵、尿素等用途和注意事項(xiàng)，在實(shí)驗(yàn)教學(xué)過程中，教師在課堂上隨機(jī)提問，既增加了教學(xué)互動也讓學(xué)生對反應(yīng)過程有了充分的了解。整個實(shí)驗(yàn)過程中讓學(xué)生充分參與到實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)中，并將此過程納入形成性評價過程中。

2.3 提升學(xué)生文獻(xiàn)查閱和閱讀能力

通過學(xué)生制作ppt上臺講實(shí)驗(yàn)操作的方式能夠提升學(xué)生文獻(xiàn)查閱能力，也能夠鍛煉學(xué)生的邏輯思維能力，但絕大部分同學(xué)在調(diào)研文獻(xiàn)往往喜歡閱讀中文文獻(xiàn)，而對于英文文獻(xiàn)的查閱和閱讀極少，不利于提升學(xué)生的閱讀能力。因此本課程在實(shí)驗(yàn)教學(xué)過程中，以對乙酰氨基的合稱為例，鍛煉學(xué)生的英文文獻(xiàn)閱讀能力。在對乙酰氨基的合成實(shí)驗(yàn)前，教師提前將相關(guān)的英文關(guān)鍵詞和英文文獻(xiàn)查閱網(wǎng)站發(fā)給學(xué)生，讓學(xué)生根據(jù)關(guān)鍵詞檢索英文文獻(xiàn)，找到了關(guān)于合成對乙酰氨基酚的3種不同方法(圖2)。通過學(xué)生之間的分工和相互協(xié)作，最終也分析出了文獻(xiàn)報(bào)道中合成方法的優(yōu)缺點(diǎn)，其中路線a的缺點(diǎn)在于濃硫酸會使催化劑失活；路線b的缺點(diǎn)在于酰化溫度高，存在一定的危險(xiǎn)性；路線c將對羥基苯乙酮肟化后經(jīng)Beckmann重排得到產(chǎn)物，污染小，收率高，因此在實(shí)驗(yàn)課上選擇路線c來制備對乙酰氨基酚[6]。在此過程中，既培養(yǎng)了學(xué)生之間的團(tuán)隊(duì)協(xié)作意識，也提高了學(xué)生查閱和閱讀英文文獻(xiàn)的能力。

圖2 對乙酰氨基酚的合成路線

3 結(jié) 語

藥物合成反應(yīng)作為專業(yè)基礎(chǔ)課程，在藥學(xué)及制藥工程專業(yè)的人才培養(yǎng)方面發(fā)揮著重要作用。針對當(dāng)前我院在藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)過程中存在的如教學(xué)內(nèi)容陳舊、教學(xué)方式單一、學(xué)生查閱和閱讀文獻(xiàn)能力欠缺等方面的問題，筆者從教學(xué)內(nèi)容中新增了抗癲癇藥物苯妥英鈉的合成，其合成過程覆蓋了常溫反應(yīng)、加熱回流反應(yīng)裝置的搭建，同時也囊括了減壓抽濾、重結(jié)晶、活性碳脫色等常規(guī)后處理操作，有助于全面提升學(xué)生的實(shí)驗(yàn)操作技能。另外在改革藥物合成反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式方面也提出了自己的一些看法，比如讓學(xué)生制作ppt上臺講苯妥英鈉的合成，從而讓學(xué)生參與到教學(xué)過程中。最后筆者通過對乙酰氨基酚的例子，鍛煉了學(xué)生查閱和閱讀英文文獻(xiàn)的能力?？傊?，希望能在提升學(xué)生實(shí)踐技能的同時也能培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維能力，從而為培養(yǎng)高素質(zhì)應(yīng)用型人才打下基礎(chǔ)。