奧馬珠單抗治療高原藏族患者中重度過敏性哮喘的療效及安全性分析

次旦央宗 賀航詠,2 詹曦,2 張艷艷 張?jiān)铺?

（1.拉薩市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，西藏 拉薩 850000；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100020）

支氣管哮喘（哮喘）是一種慢性氣道疾病，過敏因素所致的過敏性哮喘在其中占很大比例[1]。中重度哮喘患者雖應(yīng)用較大劑量吸入激素甚至全身激素仍難以使哮喘癥狀達(dá)到完全控制。因此中重度哮喘患者易產(chǎn)生全身激素依賴，長期系統(tǒng)激素應(yīng)用可導(dǎo)致系列并發(fā)癥，尤其以感染和代謝紊亂常見。因此，通過糖皮質(zhì)激素以外的特異性途徑阻斷過敏的炎癥反應(yīng)，達(dá)到控制哮喘的目的成為近年來治療新靶點(diǎn)的焦點(diǎn)。

奧馬珠單抗是重組人源化抗IgE 單克隆抗體，能通過中和血清游離IgE 而降低游離IgE 水平[2,3],進(jìn)而抑制下游的炎癥反應(yīng)，最終明顯改善哮喘的癥狀、改善肺功能和生活質(zhì)量，并可以減少哮喘反復(fù)急性發(fā)作頻率、顯著降低全身激素的用量。其療效和安全性已得到國內(nèi)外多項(xiàng)研究的證實(shí)，并被列入過敏性哮喘的治療指南[4]。

西藏地區(qū)藏族患者有特殊過敏因素，且由于生活環(huán)境和條件所限，往往難以脫離過敏原，部分患者可表現(xiàn)為中重度過敏性哮喘且控制困難。然而，目前尚無西藏地區(qū)高原藏族中重度過敏性哮喘患者應(yīng)用奧馬珠單抗治療的療效和安全性評價(jià)研究。因此本研究擬對我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科首先應(yīng)用奧馬珠單抗在西藏地區(qū)治療中重度過敏性哮喘藏族患者的療效及安全性進(jìn)行分析評價(jià)。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2021 年4 月至2022 年5 月就診在拉薩市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科的中重度過敏性哮喘患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①世居藏族；②年齡大于等于18周歲；③患者血清總IgE 檢測陽性；④依照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組支氣管哮喘防治指南（2020 年版）診斷支氣管哮喘[5-7]。⑤所有患者均依照哮喘防治指南規(guī)范應(yīng)用第3級、第4級或第5級吸入藥物治療滿半年。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：①處于哮喘急性發(fā)作期；②對藥物有過敏反應(yīng)者；③血清總IgE 大于1500IU/mL，或小于30 IU/mL。

1.2 用藥方案

結(jié)合藥物使用說明及國內(nèi)指南推薦意見，每次給藥劑量根據(jù)患者體重和治療前測定的血清總IgE基線值確定。給藥間隔時(shí)間為每4周給藥1次，治療6月后停用[7]。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

療效方面：評價(jià)患者經(jīng)奧馬珠單抗治療前后哮喘控制評分(asthma control test,ACT)、第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1s,FEV1%）、呼氣峰流速（PEF）、血清總IgE、外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、治療后哮喘急性發(fā)作次數(shù)、口服或靜脈激素用量變化。安全性方面：觀察患者是否發(fā)生皮膚瘙癢、頭暈、惡心、嗜睡、大汗、雙下肢水腫等癥狀或其他嚴(yán)重與用藥相關(guān)不良事件。同時(shí)收集患者的性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、基礎(chǔ)疾病及合并癥、哮喘分級分期情況、過敏原檢測結(jié)果等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)數(shù)資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)及四分位間距表示，自身前后比較采用廣義估算方程，當(dāng)P 值小于0.05時(shí)差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

如表1 所示，7 例中重度過敏性哮喘患者中位年齡53（44，65）歲，哮喘病史4（2，8）年，其中中度哮喘5例，重度哮喘2 例?；€血清總IgE 為206.15（130.15，253.45）IU/ml，有明確過敏原陽性者5 例，其中粉塵最多，其次為藏香、煙霧、草木花粉?；€ACT 評分為13(11.0，13.0)分。

表1 7例中重度過敏性哮喘患者的基線資料

2.2 奧瑪珠單抗用藥情況

5 例患者每次皮下注射奧馬珠單抗劑量為300mg，1 例患者需每次450mg，另1 例患者每次皮下注射600 mg。截至2022 年5 月，所有納入的7 例患者均完成為期6個(gè)月的治療療程。

2.3 奧瑪珠單抗療效評估

2.3.1 治療前后的哮喘控制率和ACT 評分比較?；€時(shí)納入的7 例患者雖經(jīng)3 級以上治療哮喘均未得到控制，良好控制率為0%；經(jīng)奧馬珠單抗治療6月后，控制率可達(dá)100% (圖1)。ACT 評分從基線期12.6 分升高至治療6月后的22.0分(P＜0.001，表2)。

表2 ACT評分治療前后對比

2.3.2 肺功能改善情況。經(jīng)奧馬珠單抗治療后，未應(yīng)用支氣管舒張劑及用藥后的PEF 和FEV1%均較基線明顯升高，肺功能改善明顯(表3)。

表3 治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.3.3 治療前后全身激素用量和急性發(fā)作次數(shù)的比較。7 例中1 例為口服激素依賴型重癥哮喘。這1 例激素依賴型哮喘患者經(jīng)奧馬珠單抗治療后，急性發(fā)作次數(shù)從基線期3 次/月減少至6 個(gè)月后未再發(fā)作，但仍需聯(lián)用低劑量口服激素，其他6例治療后無急性發(fā)作，均停用口服激素治療。

2.3.4 治療前后血清IgE和嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較。如圖2a和圖2b所示，治療前后患者的血清IgE 和嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)無顯著下降。

2.4 奧馬珠單抗治療過程中不良反應(yīng)觀察

7 例患者累計(jì)進(jìn)行了40 例次皮下注射奧馬珠單抗的治療，未觀察到皮膚瘙癢、頭暈、惡心、嗜睡、大汗、雙下肢水腫等藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討論

本研究納入了7例接受奧馬珠單抗治療的中重度過敏性哮喘患者，對所有完成為期6 個(gè)月治療療程的患者進(jìn)行療效分析，首次發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗能夠減輕高原藏族患者過敏性哮喘相關(guān)癥狀，減少哮喘急性發(fā)作頻率，改善肺功能，并顯著降低全身激素用量，與國內(nèi)外其他非藏族人群的相關(guān)研究結(jié)果一致。在安全性方面本研究中無1 例出現(xiàn)大汗、頭暈、惡心，頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢、雙下肢水腫等相關(guān)不良反應(yīng)，初步提示該藥物在高原藏族人群中應(yīng)用是安全的，但也可能與納入的病例數(shù)尚且偏少有關(guān)，還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察不良反應(yīng)在藏族患者人群中的發(fā)生情況。

本研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用奧馬珠單抗后高原藏族患者血清IgE和嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化并不明顯，且還有個(gè)別患者在治療過程中有升高趨勢。既往研究多觀察到應(yīng)用奧馬珠單抗后患者的血清IgE和嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)出現(xiàn)下降，與本研究觀察到的情況不一致。本研究中患者IgE和嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)未顯著下降可能與高原地區(qū)特殊地理環(huán)境、藏族人群相對獨(dú)特的生活習(xí)慣如長期使用可疑為過敏原的藏香或生物燃料，且患者未能脫離過敏環(huán)境有關(guān)，這一點(diǎn)有待在進(jìn)一步深入研究。

本研究中患者均用藥滿半年后停藥，目前隨訪過程中均處于控制良好狀態(tài)。國內(nèi)奧馬珠單抗的專家共識(shí)推薦治療有效者可考慮繼續(xù)用藥至12 個(gè)月甚至長期用藥［6］。但西藏高原地區(qū)患者因其依從性和經(jīng)濟(jì)承受力有限，奧馬珠單抗的最佳療程尚需更長時(shí)間的隨訪和更大樣本量的觀察來評價(jià)，同時(shí)需堅(jiān)持隨訪患者的哮喘控制情況以及生物標(biāo)志物等進(jìn)行綜合評估。因此，奧馬珠單抗在高原地區(qū)藏族哮喘患者中療程仍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究首次評價(jià)了完成6 個(gè)月療程的高原藏族中重度過敏性哮喘患者奧馬珠單抗治療的療效和安全性，提示奧馬珠單抗在該地區(qū)人群中有助于控制癥狀、改善肺功能、減少急性發(fā)作和全身激素應(yīng)用，且患者耐受性好，具有較好的應(yīng)用前景。