SGK1對(duì)樹突棘和認(rèn)知功能及相關(guān)疾病影響的研究進(jìn)展

周元青 綜述 徐平，劉海軍 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563000

基于目前研究，血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1(serum-and glucocorticoid-regulated kinase 1，SGK1)活性增強(qiáng)可促進(jìn)高血壓、肥胖、糖尿病、血栓形成、中風(fēng)、炎癥(包括炎癥性腸病和自身免疫性疾病)、心臟纖維化、蛋白尿、腎功能衰竭以及腫瘤生長(zhǎng)[1]。此外，最近有研究表明SGK1可通過海馬及前額葉皮質(zhì)中表達(dá)的變化介導(dǎo)樹突棘(dendritic spines)及認(rèn)知功能改變。而認(rèn)知功能和樹突棘改變與眾多神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。神經(jīng)退行性疾病阿爾茨海默病(alzheimer's disease，AD)是最常見的癡呆癥，以記憶力與認(rèn)知功能逐漸、不可逆減退為特征。SGK1在認(rèn)知功能和樹突棘改變中發(fā)揮作用，這表明SGK1可能成為治療認(rèn)知功能相關(guān)疾病如AD的潛在靶點(diǎn)。

1 SGK1生物學(xué)特性

血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1(serum-and glucocorticoid-regulated kinase 1，SGK1)是磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositide-3 kinase，PI3K)信號(hào)通路下游廣泛表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸激酶(serine/threonine kinase)。最初定義為大鼠乳腺腫瘤細(xì)胞對(duì)血清和糖皮質(zhì)激素刺激的早期轉(zhuǎn)錄基因。然而，隨后的研究表明，SGK1在大量的外界刺激如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor)等影響下在各種細(xì)胞類型中廣泛表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)；多種內(nèi)分泌激素如胰島素、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)和皮質(zhì)酮(corticosterone)；細(xì)胞調(diào)控因子如胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatic growth factor，HGF)，此外還有凝血酶(thrombin)均被認(rèn)為是SGK1激活的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子。除了PI3K信號(hào)分子，如骨髓激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶5(bone marrow kinase/extracellular signal-regulated kinase 5，BK/ERK5)、p38α、鈣敏感型鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶(calcium-sensitive calmodulin-dependent protein kinase kinase，CaMKK)也是SGK1重要的上游激酶。SGK1激活后在調(diào)節(jié)基本的生物活性，如離子通道開放、代謝物轉(zhuǎn)運(yùn)、激素釋放和細(xì)胞存活等方面起著關(guān)鍵作用。SGK1的表達(dá)受細(xì)胞應(yīng)激和激素(包括糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素)的調(diào)節(jié)。SGK1的過度表達(dá)和活性改變與多種疾病的進(jìn)展有關(guān)，包括AD、帕金森病(Parkinson's disease，PD)、高血壓、肥胖、糖尿病、血栓形成、中風(fēng)、纖維化疾病、血管鈣化、不孕癥、自身免疫性疾病和腫瘤生長(zhǎng)等[2-3]。

2 樹突棘與認(rèn)知功能

2.1 認(rèn)知功能 認(rèn)知功能是大腦接受外界刺激后對(duì)刺激進(jìn)行加工處理并獲取有效信息的過程，包含記憶、語言、執(zhí)行、理解和推理等。除了AD外，許多疾病都會(huì)有認(rèn)知功能發(fā)生變化的表現(xiàn)，如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)、PD、抑郁癥等。

2.2 樹突棘 樹突棘是樹突上的小突起，在大小和形狀上表現(xiàn)出顯著的可變性。谷氨酸能突觸前成分通常與從樹突延伸出來的特殊隔室形成突觸(突觸后)，這種特殊隔室即為樹突棘。樹突棘是形成突觸的關(guān)鍵部位，是大腦中大多數(shù)興奮性突觸的突觸后位點(diǎn)，其對(duì)神經(jīng)元維持正常功能至關(guān)重要[3]。

2.3 樹突棘與認(rèn)知功能 樹突棘有絲狀偽足型(Filopodia)、細(xì)長(zhǎng)型(Thin)、蘑菇型(Mushroom)以及短粗型(Stubby)四種形態(tài)，其中前兩種是樹突棘的不成熟狀態(tài)，其突觸后致密物中含有N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)，與學(xué)習(xí)行為相關(guān)；而后兩種為成熟型樹突棘，突觸后致密物中富含α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor，AMPAR)，與記憶存儲(chǔ)功能相關(guān)。非成熟樹突棘與成熟樹突棘之間可進(jìn)行雙向變化，而這代表著突觸結(jié)構(gòu)可塑性(synaptic plasticity)的變化。樹突棘形態(tài)的細(xì)微改變可以對(duì)神經(jīng)環(huán)路的連接模式以及隨后的認(rèn)知行為產(chǎn)生顯著影響[4]。樹突棘的形態(tài)、大小和分子組成各不相同，突觸中樹突棘的形成、可塑性和穩(wěn)定性被認(rèn)為與學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能有關(guān)。突觸缺失是認(rèn)知障礙相關(guān)疾病的早期事件，是認(rèn)知衰退的結(jié)構(gòu)相關(guān)因素，有研究表明衰老相關(guān)的認(rèn)知能力下降是由樹突棘密度和形態(tài)的細(xì)微變化驅(qū)動(dòng)的，且有研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，人類和非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物的背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(The dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)會(huì)出現(xiàn)樹突棘缺失[5]。而DLPFC的BA46(brodmann area 46，BA46)與包括工作記憶在內(nèi)的認(rèn)知能力密切相關(guān)，在靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類中該大腦區(qū)域在年齡相關(guān)的記憶喪失和神經(jīng)退行性疾病中非常脆弱[6]。海馬錐體神經(jīng)元的樹突棘具有活動(dòng)依賴性結(jié)構(gòu)和功能可塑性，而這對(duì)學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要[7]。在海馬CA1和齒狀回(dentate gyrus，DG)中，突觸可塑性和成熟度的變化與這些棘的形態(tài)變化有關(guān)，海馬樹突棘的結(jié)構(gòu)異常與影響記憶和認(rèn)知的疾病有關(guān)，包括AD[8]。Drebrin是樹突棘中一種主要的F-肌動(dòng)蛋白(F-actin)結(jié)合蛋白，在樹突棘的形態(tài)改變和可塑性的調(diào)控中起重要作用。Drebrin能夠調(diào)節(jié)突觸形態(tài)和長(zhǎng)期記憶，在AD中Drebin的有效表達(dá)可提高認(rèn)知能力，減輕認(rèn)知功能障礙[9]。

3 SGK1與樹突棘

樹突棘有助于正常的突觸功能和記憶形成。肌動(dòng)蛋白(actin-binding proteins)是樹突狀棘的主要細(xì)胞骨架成分。樹突棘形態(tài)變化是由肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架(The actin cytoskeleton)驅(qū)動(dòng)的，包括聚合和解聚。肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)(actin dynamics)在突觸結(jié)構(gòu)和功能可塑性中起著關(guān)鍵作用[10]。肌動(dòng)蛋白可由多種途徑調(diào)節(jié)，包括RhoGTP家族成員的信號(hào)傳導(dǎo)：RhoA、Rac1和Cdc42[5]。Rho家族是Ras超家族成員之一，研究最廣泛的Rho家族成員是Rac1(ras-related C3 botulinum toxin substrate 1)，Cdc42(cell division control protein 42)和RhoA(ras homolog gene family，member A)。大量的研究表明，它們是突觸后樹突棘形態(tài)和密度的主要調(diào)節(jié)因子，因此在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮重要作用。激活時(shí)，Rac1和Cdc42可促進(jìn)樹突棘形成、生長(zhǎng)和穩(wěn)定，但激活的RhoA的作用與Rac1和Cdc42相反[7，11]。Rictor被證明是Rac1和Cdc42的正調(diào)控因子，Profilin-1和Cofilin是Rho的下游效應(yīng)因子。Rictor(rapamycin-in-sensitive companion of mTOR)的功能是控制肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架聚合，涉及RhoGTP家族的成員及其下游效應(yīng)因子Profilin-1(誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白聚合)和Cofilin(誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白解聚)[12]。Rictor敲除選擇性損害長(zhǎng)時(shí)記憶和后期長(zhǎng)時(shí)增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)，說明Rictor在空間記憶調(diào)控中的重要作用[13]。海馬特異性SGK1過表達(dá)增加了CA1樹突狀棘密度、Rac1、Cdc42、Rictor和Profilin-1水平。但海馬特異性SGK1過表達(dá)不影響Confilin水平[14]。

4 SGK1與認(rèn)知功能

眾所周知，海馬體在調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶方面極為重要，并且其功能可以通過應(yīng)激和糖皮質(zhì)激素受體激活直接調(diào)節(jié)，海馬對(duì)學(xué)習(xí)的貢獻(xiàn)被認(rèn)為依賴于特定亞區(qū)域內(nèi)突觸可塑性的變化，海馬這些功能變化伴隨著樹突棘數(shù)量和形態(tài)學(xué)改變。在海馬中，SGK1是絲氨酸/蘇氨酸激酶AGC(PKA/PKG/PKC)亞家族的成員，對(duì)學(xué)習(xí)和記憶鞏固非常重要，可通過調(diào)節(jié)小鼠海馬SGK1表達(dá)調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)。SGK1在海馬DG表達(dá)增加時(shí)樹突棘的總數(shù)增加，主要是由蘑菇棘的增加驅(qū)動(dòng)的，而CA1區(qū)SGK1活性的降低增加了樹突棘的總數(shù)，主要是由蘑菇棘和短粗棘的顯著增加驅(qū)動(dòng)的。SGK1在這些區(qū)域的不同作用可能是由SGK1與樹突棘形成和穩(wěn)定所需的多種途徑的相互作用介導(dǎo)的。由于成熟突觸的形成是學(xué)習(xí)和記憶的重要組成部分，這表明SGK1是認(rèn)知和記憶相關(guān)變化的潛在靶點(diǎn)。此外SGK1還調(diào)節(jié)前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex，PFC)的樹突棘形態(tài)[8]。學(xué)習(xí)和記憶不僅涉及海馬，還涉及其他皮質(zhì)區(qū)域，如內(nèi)嗅皮質(zhì)(entorhinal cortex)和PFC[15]。

5 SGK1與認(rèn)知障礙性疾病阿爾茨海默病

AD的高發(fā)病率和治療無效已成為當(dāng)今世界面臨的主要挑戰(zhàn)之一。AD是老年癡呆癥的主要病因，導(dǎo)致記憶喪失和認(rèn)知能力下降。它的病理特點(diǎn)是腦內(nèi)的細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白(β-amyloid peptide，Aβ)積聚，以及細(xì)胞內(nèi)的高磷酸化和裂解形式的微管相關(guān)蛋白Tau[16]。突觸功能障礙和淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)加工異常是AD的早期病理特征[17]。APP代謝異常和Tau蛋白磷酸化異常分別導(dǎo)致神經(jīng)炎性斑塊(neuritic plaques)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFT)的形成。有研究表明人體中分泌的Tau增加了初級(jí)皮質(zhì)神經(jīng)元中Aβ的產(chǎn)生。Aβ和Tau蛋白的聚集導(dǎo)致神經(jīng)元和突觸的功能障礙和喪失，從而導(dǎo)致癡呆癥[18]。SGK1在治療AD相關(guān)記憶損傷中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其途徑包括上調(diào)APP的非淀粉樣形成過程和Aβ的降解，增加樹突棘可塑性相關(guān)蛋白和介導(dǎo)高磷酸化tau蛋白降低。

5.1 上調(diào)APP的非淀粉樣形成過程和Aβ的降解 Aβ積聚是AD的決定性病理特征，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙、突觸喪失，最終導(dǎo)致神經(jīng)原纖維變性[19]。海馬體是研究最多的大腦結(jié)構(gòu)之一，在快速自動(dòng)形成新記憶方面至關(guān)重要，但不能長(zhǎng)時(shí)間保留它們，因此在學(xué)習(xí)、記憶形成以及鞏固和認(rèn)知方面起著重要作用[20]。越來越多的證據(jù)表明，海馬的結(jié)構(gòu)和功能受多因素的調(diào)控，在AD中海馬受到嚴(yán)重影響，由于海馬體是學(xué)習(xí)和記憶的中心，也是AD最重要的靶點(diǎn)之一[21]。海馬神經(jīng)發(fā)生(hippocampal neurogenesis)已被證明受糖皮質(zhì)激素治療的調(diào)節(jié)，SGK1參與空間記憶的形成和鞏固[22]。Aβ的積累和聚集可導(dǎo)致AD中的神經(jīng)元死亡和認(rèn)知功能障礙[23]。Aβ是由β分泌酶BACE1(beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1)和γ-分泌酶(γ-secretase)通過APP的蛋白水解過程依次切割而成[24]。ADAM10(disintegrin metalloproteinase 10)是主要的α-分泌酶，負(fù)責(zé)APP的非淀粉樣變性過程，從而阻止Aβ產(chǎn)生[25]。此外，胰島素降解酶(insulin-degrading enzyme，IDE)已被證明可以降解Aβ[26]。SGK1的過表達(dá)顯著增強(qiáng)了Aβ的降解，因?yàn)镾GK1的過表達(dá)顯著增加了海馬IDE(降解Aβ的酶)的水平。盡管另一種Aβ降解酶腦啡肽酶(neprilysin，NEP)和IDE已被證明在細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)Aβ降解中起著重要作用，但I(xiàn)DE對(duì)Aβ結(jié)構(gòu)形成底物具有特異性，使其成為阻止與AD相關(guān)的毒性Aβ寡聚體形成的主要蛋白水解酶[27]。IDE被認(rèn)為是負(fù)責(zé)人海馬裂解物中Aβ清除的主要蛋白酶[28]。因此，Aβ產(chǎn)生和沉積時(shí)在經(jīng)SGK1過表達(dá)處理后，海馬α-分泌酶ADAM10和Aβ降解酶IDE水平顯著升高，而海馬γ-分泌酶和β-分泌酶BACE1水平不變。綜上，SGK1過表達(dá)導(dǎo)致Aβ產(chǎn)生和沉積的減少涉及兩種方式：增加淀粉樣蛋白的非淀粉樣代謝和增加Aβ降解。然而SGK1如何調(diào)節(jié)ADAM10和IDE的表達(dá)還有待進(jìn)一步研究。抑制海馬SGK1過表達(dá)時(shí)Aβ產(chǎn)生是由于增加了ADAM10介導(dǎo)的APP的非淀粉樣形成過程，但不影響B(tài)ACE1介導(dǎo)的APP的淀粉樣形成過程[14，29]。

5.2 增加樹突棘可塑性相關(guān)蛋白 肌動(dòng)蛋白是樹突棘的主要細(xì)胞骨架成分。樹突棘形態(tài)變化是由肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架驅(qū)動(dòng)的，包括聚合和解聚。肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)在突觸結(jié)構(gòu)和功能可塑性中起著關(guān)鍵作用。肌動(dòng)蛋白由多種途徑調(diào)節(jié)，包括RhoGTP家族成員的信號(hào)傳導(dǎo)：RhoA、Rac1和Cdc42，此外還涉及Rictor、Profilin-1和Confilin。AD小鼠的CA1樹突棘密度顯著降低，SGK1的過表達(dá)限制這種降低，且SGK1表達(dá)與樹突棘形態(tài)呈正相關(guān)。在AD小鼠中海馬特異性SGK1過表達(dá)增加了CA1樹突狀棘密度、Rac1、Cdc42、Rictor和Profilin-1水平。但海馬特異性SGK1過表達(dá)增加不影響Confilin[14]。綜上，SKG1通過增加樹突棘可塑性相關(guān)蛋白從而在AD相關(guān)記憶損傷中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

5.3 SGK1介導(dǎo)高磷酸化tau蛋白降低 微管相關(guān)蛋白Tau的突變與AD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，因?yàn)門au纏結(jié)與微管解體、轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、突觸功能障礙和神經(jīng)元變性有關(guān)。過度磷酸化的tau失去了其結(jié)合和穩(wěn)定微管網(wǎng)絡(luò)的能力，更容易自聚集成成對(duì)的螺旋絲(paired helical filaments，PHFs)，其中包括NFT。腦內(nèi)NFT的數(shù)量與AD臨床癡呆的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示tau蛋白過度磷酸化可能參與了認(rèn)知功能障礙[16]。基因SGK1編碼血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1，在AD患者的PFC中也顯著升高。服用特定的SGK1抑制劑可降低高磷酸化tau蛋白，恢復(fù)PFC谷氨酸能突觸功能，并改善AD小鼠的記憶缺陷。說明SGK1是AD治療干預(yù)的一個(gè)潛在的關(guān)鍵靶點(diǎn)[30]。最后PFC的樹突棘密度與tau病理增加呈負(fù)相關(guān)，但與Aβ病理無關(guān)，這表明tau和Aβ在AD的進(jìn)展中對(duì)樹突棘結(jié)構(gòu)和可塑性有不同的影響。Aβ和tau-PET成像的縱向評(píng)估表明，Aβ累積率可預(yù)測(cè)tau累積的發(fā)生，而tau累積率可預(yù)測(cè)認(rèn)知障礙的發(fā)生[31]。

6 SGK1與其他認(rèn)知相關(guān)疾病

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)表現(xiàn)為與tau沉積(tau deposition)增加相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，tau沉積主要由AD腦中高磷酸化的tau組成。PTSD時(shí)SGK1的過度表達(dá)增加了磷酸化ERK1/2的水平，并導(dǎo)致Ser199和Ser396的tau過度磷酸化[32]。內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex，mPFC)SGK1基因敲除降低了對(duì)應(yīng)激性記憶損傷的抵抗力[33]。SGK1表達(dá)水平下降是α-突觸核蛋白(alpha-synuclein)增加的重要原因，α-突觸核蛋白增加是PD多巴胺能神經(jīng)元死亡的主要原因[34]。SGK1可能是反復(fù)低血糖的促認(rèn)知作用的部分原因[35]。SGK1調(diào)節(jié)PFC樹突棘形態(tài)，PFC突觸傳遞的調(diào)節(jié)障礙與社交障礙、情感障礙和記憶喪失密切相關(guān)，包括自閉癥、精神分裂癥、抑郁癥、AD等[36]。

7 展望

有限的研究表明SGK1在大腦內(nèi)表達(dá)及活性改變可介導(dǎo)認(rèn)知功能改變與樹突棘形態(tài)及數(shù)量的改變，仍需大量研究對(duì)SKG1在樹突棘和認(rèn)知功能及相關(guān)疾病中的作用進(jìn)行探索。SGK1通過上調(diào)APP的非淀粉樣形成過程和Aβ的降解，增加樹突棘可塑性相關(guān)蛋白，介導(dǎo)高磷酸化tau蛋白降低等途徑在治療AD相關(guān)記憶損傷中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這對(duì)認(rèn)知功能障礙疾病如AD的治療具有重大意義，眾所周知隨著人口老齡化，AD的發(fā)病率越來越高，但卻沒有一種有效的治療手段阻止其病程的進(jìn)展。通過對(duì)SGK1在樹突棘和認(rèn)知功能及相關(guān)疾病中作用機(jī)制和聯(lián)系的逐漸闡明，臨床有望開發(fā)新型藥物通過作用于SGK1來控制樹突棘改變、改善認(rèn)知功能，并最終有望成為新的、有效的延緩AD進(jìn)展的治療靶點(diǎn)。