聞“香”識帕金森病

18年前，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院動物實驗中心主任高常青博士初獲比利時牧羊犬“David”時，未曾料到這個強壯且外貌優(yōu)美的愛犬，能成為幫助醫(yī)生鑒別帕金森病患者的好助手。

如今，他通過和多個團(tuán)隊聯(lián)合開展系列研究做到了。

此前已有科研成果提示帕金森病患者可能存在特殊的氣味。過去幾年里，高常青和湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郭紀(jì)鋒教授、唐北沙教授團(tuán)隊，聯(lián)合國內(nèi)另外3所三甲醫(yī)院，開展了一項多中心、前瞻性、雙盲臨床試驗，發(fā)現(xiàn)比利時牧羊犬能嗅辨帕金森病患者皮膚揮發(fā)的近似麝香的氣味，為帕金森病的診斷提供了全新思路。

近期，這一原創(chuàng)性研究成果以封面論著形式發(fā)表在《運動障礙》（Movement Disorders）上，高常青和郭紀(jì)鋒為論文共同通訊作者，同時，高常青兼任第一作者，湘雅醫(yī)院為第一單位作者兼第一通訊作者單位。據(jù)悉，這是世界上首次報道證實利用實驗動物輔助診斷人類帕金森病。

高常青的故事還要從他讀研時說起。

高常青是土生土長的湖南人，其在比利時根特大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理系Heymans研究所攻讀博士學(xué)位時偶然獲得一只短毛種比利時牧羊犬?！氨壤麜r牧羊犬的強興奮性，決定了它非常愿意工作，因此多被用來當(dāng)作工作犬?！备叱Ｇ嗾f，狗和人類的鼻子構(gòu)造不一樣，狗聞到味道進(jìn)入氣道后有個過濾的過程，過濾完才將氣體傳輸?shù)椒尾俊！氨壤麜r牧羊犬最大特點是鼻子很長，鼻子長則鼻腔就長，鼻腔上的嗅覺細(xì)胞也就更多，嗅覺神經(jīng)也會更豐富?！?/p>

“與人類大約10cm的嗅覺上皮相比，犬的嗅覺上皮面積在170cm以上，是人類的17倍；犬的嗅覺受體超過2億個，是人類的40倍。犬的嗅覺受體受到更豐富的神經(jīng)支配，加上鼻子的特殊構(gòu)造，極便于它辨別吸進(jìn)的氣味，而排除不需要的氣味?！备叱Ｇ嘌a充道。

高常青介紹，早在1989年，《柳葉刀》就報道了一個犬嗅辨人類疾病的案例，大概內(nèi)容是一個英國人腿上長了一顆痣，但長時期無病變，有一天，其愛犬開始去舔這顆痣并試圖將這個痣咬掉，這引起了主人的注意。這個英國人就醫(yī)后才得知其患上了惡性黑色素瘤。

曾獲諾貝爾獎的柯奈爾·海門斯，通過動物實驗發(fā)現(xiàn)了主動脈體與頸動脈竇調(diào)節(jié)呼吸的作用，找到了調(diào)節(jié)呼吸活動的神經(jīng)機制，他做實驗的對象就是狗。

2001年之后，國際上又相繼報道出犬只可以嗅辨人類疾病氣味的案例。這給高常青一個啟示，他的愛犬是否也能嗅辨人類疾?。?/p>

2007年，高常青回國進(jìn)入中南大學(xué)工作，先后任中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院、中南大學(xué)動物實驗部門負(fù)責(zé)人，這讓他有機會實現(xiàn)其理想。

2011年擔(dān)任中南大學(xué)實驗動物學(xué)部主任后，高常青年開始了犬的訓(xùn)練。

“最初的幾年，我們的工作主要集中在狗嗅辨肺癌的研究上。訓(xùn)練過程中，我發(fā)現(xiàn)犬嗅到肺癌患者標(biāo)本時，會有一個‘思索’表情。這讓我堅信我們能夠在犬嗅辨人類疾病的研究上搞出一些成果來?！备叱Ｇ嗾f。

2016年，有報道提示帕金森病患者可能存在特殊的氣味。高常青便找到我國著名神經(jīng)病學(xué)家、湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科唐北沙教授，希望合作研究。唐教授將高常青介紹給了自己的學(xué)生、主攻帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的郭紀(jì)鋒主任。一經(jīng)交流，二人不謀而合：如果能證實比利時牧羊犬能通過嗅辨帕金森病患者身上的氣味，輔助帕金森病的診斷，將為帕金森病的治療提供新思路。

郭紀(jì)鋒介紹，帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。它的診斷一直是一個難題，理論上講需要取病人深部腦組織進(jìn)行病理檢查才能確診，這在病人活著時很難完成。

“帕金森的發(fā)病率在整個人群中占1%左右，隨著老齡化的加劇，帕金森病人的數(shù)量還會不斷增加?！惫o(jì)鋒表示，帕金森病的臨床表現(xiàn)主要是慢、抖、僵、硬，比如做事很慢，動作很僵硬，手抖，到了終末期會出現(xiàn)走路不穩(wěn)的情況，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

郭紀(jì)鋒表示，帕金森病還有很多非運動癥狀，比如嗅覺的障礙，帕金森病人運動癥狀出現(xiàn)前10至15年可能就會有嗅覺能力下降；還會有睡眠障礙，很多患者晚上睡覺時做噩夢，甚至拳打腳踢、掉到床底下，還會出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)或消化系統(tǒng)的癥狀。

研究利用犬嗅辨來自上述4家醫(yī)院的兩組人群（第一組包括109例服藥治療的帕金森病患者和654例正常對照；第二組包括37例病程小于2年、未服藥的新發(fā)帕金森病患者和185例正常對照），探討犬嗅辨帕金森病患者的敏感性和特異性。

研究結(jié)果顯示，在第一組服藥治療患者中，當(dāng)以兩只或全部三只嗅辨犬示警為陽性結(jié)果時，測試的靈敏度、特異度、陽性似然比和陰性似然比分別為91%、95%、19.16和0.10。同時，對未服藥新發(fā)患者的敏感性、特異性、陽性似然比和陰性似然比分別為89%、86%、6.6和0.13。

更有意義的是，在對那些本以為是正常人，但犬嗅辨為帕金森病的實驗參與者進(jìn)一步檢測時，發(fā)現(xiàn)他們大部分都有或多或少的帕金森病的早期臨床表現(xiàn)。這提示犬可以嗅辨出早期的帕金森病患者。

國際著名帕金森病專家、加拿大麥吉爾大學(xué)教授Postuma是國際帕金森病診斷指南的通訊作者，他表示：“這真是一個非常巧妙的研究。我認(rèn)為它很可靠?！?/p>

《中國科學(xué)報》記者在一次犬嗅辨現(xiàn)場看到，科研助手將裝有數(shù)個標(biāo)本的罐子放在實驗室內(nèi)，其中一個標(biāo)本A是臨床確診的帕金森患者的標(biāo)本。放置完畢后，全程未參與整個準(zhǔn)備過程的訓(xùn)犬員將嗅辨犬帶進(jìn)實驗室，讓其從多個罐子中嗅辨帕金森病患者的樣本。犬能迅速定位放置患者樣本的鑒別罐。

那么，帕金森病患者身上散發(fā)出的究竟是什么味道？對此，高常青表示，這是一種近似麝香的味道，但其具體分子機制尚不明晰，這也是團(tuán)隊未來的研究方向。

“從臨床角度來說，這個研究為帕金森的診斷提供了一個新視角，這很難得。”郭紀(jì)鋒表示，實驗表明，犬嗅辨帕金森病的敏感性和特異性均較高，通過對這一現(xiàn)象的臨床轉(zhuǎn)化，團(tuán)隊未來有可能開發(fā)具有臨床應(yīng)用前景的診斷與鑒別診斷方法。

“傳統(tǒng)動物實驗多是先造模，給藥物或?qū)游镒鍪中g(shù)，然后觀察比較實驗組與對照組動物區(qū)別，會對動物造成一定的傷害。我們的動物實驗對動物沒有任何傷害，在動物為人類作貢獻(xiàn)的同時，我們對動物很友好?！备叱Ｇ嗾f。

◎ 來源|運動障礙