高效孕激素聯(lián)合化療治療晚期子宮內(nèi)膜癌的療效及對患者血清腫瘤標志物和炎性因子的影響

房愛芳，李秀芳

(安陽市腫瘤醫(yī)院 婦瘤科二病區(qū)，河南 安陽 455000)

子宮內(nèi)膜癌作為婦科一類高發(fā)性惡性腫瘤，有關該病出現(xiàn)的具體原因未完全明確，多表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、局部疼痛、陰道排液增多、出血以及腹部包塊等，疾病發(fā)生后能影響到腎臟以及膀胱等多個臟器，導致不孕，甚至引發(fā)全身衰竭[1]。隨著人們生活水平不斷提高，該病的患病率也呈現(xiàn)逐年升高趨勢，且發(fā)病人群也日趨年輕化[2]。盡早明確診斷疾病并及時采取治療措施對提升患者生存率有著重要意義。當前，臨床在疾病治療中多采取手術(shù)切除，手術(shù)結(jié)束后加以放化療以及內(nèi)分泌治療等，對于需保留生育能力的患者采取保守治療[3]。據(jù)有關研究[4]發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌出現(xiàn)和機體中的雌激素含量改變存在一定關聯(lián)，孕激素以及雌激素于機體中出現(xiàn)拮抗，能對腫瘤血管新生產(chǎn)生抑制作用，進而控制患者的病情發(fā)展。高效孕激素是一類內(nèi)分泌治療措施，采取人工合成純孕激素對子宮內(nèi)膜癌患者進行輔助治療，對于激素依賴型的子宮內(nèi)膜癌有著理想療效[5]。醋酸甲羥孕酮是人工途徑合成的一類純孕激素，其對疾病療效以及得到臨床肯定[6]?；诖耍疚默F(xiàn)對安陽市腫瘤醫(yī)院收治的子宮內(nèi)膜癌晚期患者共50例開展研究，分析高效孕激素加化療對該類患者的療效和血清腫瘤標志物及炎性因子的影響，具體如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2018年2月至2021年8月本院收入處于晚期的子宮內(nèi)膜癌患者共50例，結(jié)合隨機數(shù)字表法分成對照組、觀察組分別包含25例，對照組年齡42～65歲，平 均(53.48±5.60)歲；組 織 學 分 級：G1級、G2級分別有21例、4例；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)有關分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期8例。觀察組年齡43-65歲，平均(54.10±5.48)歲。組織學分級：G1級、G2級分別有22例、3例；FIGO有關分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期6例。兩組各項資料相比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，數(shù)據(jù)之間可比對分析。本研究獲得院內(nèi)倫理委員會通過，同時取得患者知情以及同意。

1.2 納入標準

均和疾病的診斷標準[7]吻合，同時結(jié)合病理學檢查最終證實；均是初次確診疾病，以往未開展過其他的治療以及藥物干預；年齡均在18歲以上；均采取手術(shù)切除；依從性良好。

1.3 排除標準

主要臟器存在病變者；存在其他的惡性腫瘤者；存在治療禁忌癥者；存在重度基礎病者；存在認知障礙或者精神病者；拒絕或者中途退出研究者。

1.4 方法

兩組均由相同一組醫(yī)務人員開展子宮和雙側(cè)附件切除，并對盆腔、腹主動脈旁的淋巴結(jié)進行清掃處理。對照組術(shù)后僅開展化療，具體方案如下：175 mg/m2紫杉醇(深圳萬樂有限公司；5 mL∶30 mg；國藥準字H20056879)靜滴，d1；卡鉑(齊魯制藥有限公司；10 mL∶50 mg；國藥準字H20020180)靜滴，d1，卡鉑的劑量血藥濃度-曲線下面積(AUC)依據(jù)5開展計算，用藥量(mg)=5×[肌酐清除率(mL/min)+25]，連續(xù)使用21 d即為1療程，共使用3療程。觀察組于化療同時應用高效孕激素，以口服方式使用醋酸甲羥孕酮(浙江仙琚制藥有限公司；2 mg；國藥準字H33020715)，每日口服藥物1次，單次口服250 mg藥物，共用藥3個月。

1.5 觀察指標

觀察兩組結(jié)束所有治療工作后的有效率和不良反應；開始治療前、結(jié)束治療后血清中的糖類抗原125(CA125)、人附睪上皮分泌蛋白4(HE4)含量；白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及C-反應蛋白(CRP)含量。(1)有效率：分別在兩組結(jié)束治療后進行療效判定，全部緩解(CR)：未新出現(xiàn)的病灶，且原本病灶全部消失；部分緩解(PR)：兩病灶垂直方向直徑乘積的最大值出現(xiàn)＞50%降低；穩(wěn)定(SD)：兩病灶垂直方向直徑乘積最大值出現(xiàn)＜25%降低、無任何變化或者降低達到25%；進展(PD)：產(chǎn)生新病灶或者兩病灶垂直方向直徑乘積的最大值出現(xiàn)＞25%增加[8]。統(tǒng)計兩組CR、PR及SD占比即為有效率。(2)不良反應：統(tǒng)計兩組肝腎受損、心臟毒性、消化道反應、周圍神經(jīng)炎及骨髓抑制出現(xiàn)情況。(3)血清腫瘤標志物：分別在兩組開始治療前、結(jié)束治療后收集空腹靜脈血液共5 mL，進行10 min離心處理，離心速率是3000 r/min，后分離得到血清，經(jīng)電化學發(fā)光方法對CA125、HE4含量進行檢測。(4)血清炎性因子：分別在兩組開始治療前、結(jié)束治療后收集空腹靜脈血液共5 mL，進行10 min離心處理，離心速率是3000 r/min，后分離得到血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法對IL-4、IL-6、TNF-α、CRP含量情況進行檢測。

1.6 統(tǒng)計學方法

經(jīng)SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對各項數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料以%代表，行χ2檢驗；計量資料以±s代表，行t檢驗，將P＜0.05作為評定存在差異的標準。

2 結(jié) 果

2.1 兩組有效率比較

觀察組在有效率方面超出對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組有效率比較[n(%)]

2.2 兩組不良反應發(fā)生率比較

兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

2.3 兩組治療前后血清腫瘤標志物比較

開始治療前，兩組CA125、HE4相比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；結(jié)束治療后，兩組各項指標均較前下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，且觀察組各項指標低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標志物比較(±s)

表3 兩組治療前后血清腫瘤標志物比較(±s)

注：和本組治療前比較，①P＜0.05。

組別 例數(shù) CA125/(U·mL-1) HE4/(pmol·L-1)開始治療前 結(jié)束治療后 開始治療前 結(jié)束治療后觀察組 2567.85±10.4231.14±7.62①78.85±12.1030.36±6.25①對照組 2567.60±10.5847.28±8.35①78.95±11.2445.68±7.20①t 0.0847.1390.0308.034 P 0.9330.0010.9760.001

2.4 兩組治療前后血清炎性因子比較

開始治療前，兩組IL-4、IL-6、TNF-α、CRP相比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；結(jié)束治療后，兩組各項指標均較前下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，且觀察組各項指標低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清炎性因子比較(±s)

表4 兩組治療前后血清炎性因子比較(±s)

注：和本組治療前比較，①P＜0.05。

組別 例數(shù) IL-4/(pg·mL-1) IL-6/(pg·mL-1) TNF-α/(μg·L-1) CRP/(g·mL-1)開始治療前 結(jié)束治療后 開始治療前 結(jié)束治療后 開始治療前 結(jié)束治療后 開始治療前 結(jié)束治療后觀察組 254.32±0.522.60±0.28① 4.35±0.762.10±0.34① 3.96±0.521.20±0.25① 122.96±13.5019.42±1.35①對照組 254.40±0.453.24±0.32① 4.28±0.953.35±0.58① 3.88±0.602.14±0.35① 121.85±14.1023.86±3.10①t 0.5827.5260.2889.2960.50410.9270.2846.565 P 0.5640.0010.7750.0010.6170.0010.7770.001

3 討 論

子宮內(nèi)膜癌發(fā)生時患者多無典型癥狀，等到病情加重后，絕經(jīng)期女性的主要表現(xiàn)是不規(guī)則性陰道流血、陰道排液，育齡階段女性的主要表現(xiàn)包含經(jīng)期時間延長、月經(jīng)量增多、月經(jīng)紊亂和下腹部疼痛等[9]。臨床多經(jīng)刮宮開展病理診斷，會給患者機體帶來一定創(chuàng)傷，同時可能使得癌細胞擴散；再加上部分患者拒絕接受刮宮診斷，疾病無法在早期得到確診，會延誤治療時機。子宮內(nèi)膜癌在40～55歲年齡段女性中比較多見，近些年來發(fā)病呈現(xiàn)出年輕化趨勢，臨床當前仍無法確定疾病發(fā)生的影響因素[10]。性激素于女性機體內(nèi)主要經(jīng)影響子宮和卵巢等器官，以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)，雌激素含量變化可能引起子宮內(nèi)膜癌，然而具體的病理機制還需日后進一步研究，有學者[11]認為雌激素水平較高屬于疾病發(fā)生的主要因素。臨床在子宮內(nèi)膜癌治療中多采取手術(shù)的方式，經(jīng)手術(shù)將病灶切除后，不能確保腫瘤細胞被徹底清除，術(shù)后依舊需加以放化療以提升對腫瘤細胞的清除率，使復發(fā)風險下降。但一些晚期患者不適合放療或拒絕放療，為提高治療效果，延長生存期，需探索出更有效、安全的治療方法。

吳艷[12]對114例子宮內(nèi)膜癌患者進行研究，其中一組術(shù)后開展化療設為對照組，另一組加以高效孕激素設為研究組，結(jié)果顯示，研究組的有效率(71.90%)高于對照組45.60%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。本文結(jié)果顯示：觀察組有效率(76.00%)高出對照組(48.00%)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，這和吳艷等研究中結(jié)果一致?？紤]原因是醋酸甲羥孕酮作為一類純孕激素，能對下丘腦發(fā)揮影響，減少垂體對于促性腺激素的分泌總量，減緩子宮內(nèi)膜的生長速度；除此之外，該藥還能減少腫瘤細胞表面的硫酸酯含量，使腫瘤細胞的浸潤、轉(zhuǎn)移受到抑制，從而起到良好的治療效果。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[13]，炎癥反應和腫瘤發(fā)生存在緊密聯(lián)系，炎癥因子含量高低能對腫瘤細胞的增殖以及轉(zhuǎn)移產(chǎn)生促進作用，腫瘤病灶的新生血管也和炎癥因子含量有關。TNF-α是機體內(nèi)部主要的炎性因子之一，對其他各類炎性因子分泌能起到促進作用，較多TNF-α還能引起全身性的炎癥反應綜合征，使IL-4等其他炎性因子分泌增多[14]；IL-4、IL-6于多類疾病發(fā)生時存在顯著變化，其表達失調(diào)能引起眾多疾病，在出現(xiàn)內(nèi)外傷、應激反應、外科手術(shù)、感染、腦死亡以及腫瘤等各類急性炎癥反應期間會大量分泌[15]；CRP屬于急性時相反應蛋白，機體受到癌細胞入侵時，能導致非特異性的炎癥反應，進而促進炎性因子以及反應蛋白釋放，同時其水平改變能被用于評定腫瘤患者預后中[16]。本次研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組IL-4、IL-6、TNF-α、CRP水平均較前下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，且觀察組IL-4、IL-6、TNF-α、CRP水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，說明高效孕激素加化療能減少子宮內(nèi)膜癌晚期患者各類炎性因子分泌?？紤]原因可能是醋酸甲羥孕酮是黃體孕激素，經(jīng)過人工途徑合成，用藥后能使患者處在低雌激素狀態(tài)，并能和細胞中雌激素以及孕酮受體相結(jié)合，對炎性病灶起到抗雌激素作用，減輕炎癥反應程度。

CA125、HE4是卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌一項重要的腫瘤標記物，于癌癥篩查和早期腫瘤疾病輔助診治中有著重要價值[17]。CA125屬于多類腫瘤發(fā)生的標志物，因子宮內(nèi)膜癌出現(xiàn)源自于苗勒管上皮病變，因此疾病發(fā)生后檢測CA125呈現(xiàn)陽性，且發(fā)病早期CA125多處在子宮內(nèi)膜或者宮腔中，到達血液中的量較少，但伴隨病情進展，其生成量增多，至血液循環(huán)中CA125含量不斷上升，于子宮內(nèi)膜癌診斷以及預后評定中有著重要價值[18]；HE4作為一類分泌性糖蛋白，子宮內(nèi)膜癌出現(xiàn)后其含量會明顯上升[19]。本文結(jié)果顯示：結(jié)束治療后，兩組CA125、HE4水平均較前下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，且觀察組CA125、HE4含量水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，說明高效孕激素加化療能降低子宮內(nèi)膜癌晚期患者血清內(nèi)的腫瘤標志物含量。原因可能是醋酸甲羥孕酮能減少細胞結(jié)合層的黏蛋白生成，使腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移速度減慢，使腫瘤標志物含量下降，但具體作用機制還需日后進一步分析。此外，兩組肝腎受損、心臟毒性、消化道反應、周圍神經(jīng)炎以及骨髓抑制發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，說明高效孕激素加化療不會使不良反應出現(xiàn)增多，依舊存在較高的安全性。

綜上所述，高效孕激素加化療對晚期階段的子宮內(nèi)膜癌有著確切療效，能使血清中的腫瘤標志物、炎性因子分泌減少，同時不良反應無增加，安全性高，值得采用。