肺結(jié)節(jié)動(dòng)態(tài)分析早期篩查肺癌的臨床研究及危險(xiǎn)因素分析

張芳芳，王少芳

(河南省安陽(yáng)市人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 安陽(yáng) 455000)

在全球范圍內(nèi)惡性腫瘤疾病中，肺癌發(fā)病率、致死率均位居前列，最新惡性腫瘤疾病流行情況數(shù)據(jù)追蹤顯示肺癌已經(jīng)成為了公共衛(wèi)生問題[1]，且男性患者比例顯著高于女性，這與吸煙習(xí)慣、工作環(huán)境存在一定關(guān)聯(lián)。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示患者5年生存只有19.7%[2]，全球每年約140萬(wàn)人死于肺癌，占所有惡性腫瘤死亡人數(shù)的18%。預(yù)計(jì)至2025年，我國(guó)每年新發(fā)的肺癌患者將達(dá)到100萬(wàn)，其中約有75%的肺癌患者就診時(shí)已屬晚期[3]，形成了發(fā)病率高、病死率高、5年存活率低的“二高一低”特點(diǎn)[4]。肺癌發(fā)病時(shí)間較短且致病原因復(fù)雜，可在短時(shí)間內(nèi)病灶轉(zhuǎn)移，早期階段以肺結(jié)節(jié)的形式存在，常因?yàn)槠潆[匿性而錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)間[5]。因此定期篩查、及時(shí)發(fā)現(xiàn)并制定對(duì)癥治療方案，能夠極大程度提升患者的治愈率和生存期限。肺癌整體演變過程復(fù)雜，從細(xì)胞惡化、癌前病變、原位癌、浸潤(rùn)癌、病灶轉(zhuǎn)移到最終死亡，需要大約20～30年[6]，因此肺結(jié)節(jié)動(dòng)態(tài)分析在早期診斷肺結(jié)節(jié)中具有重要臨床意義。肺癌的篩查有了一個(gè)可被監(jiān)測(cè)的臨床前期，隨著生物醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、影像醫(yī)學(xué)的發(fā)展，肺癌早篩的手段和技術(shù)進(jìn)一步提高。目前肺癌早篩的方法有腫瘤標(biāo)記物、胸部DR、胸部CT、痰細(xì)胞學(xué)檢查等。影像學(xué)中肺結(jié)節(jié)呈現(xiàn)出類圓形的局灶性肺部陰影，密度有所增高，為實(shí)性或者是亞實(shí)性，多以直徑在3 cm的小結(jié)節(jié)存在，但這些結(jié)節(jié)缺乏特異性，難以進(jìn)行良惡性鑒別。因此醫(yī)護(hù)人員需要長(zhǎng)期隨訪肺結(jié)節(jié)患者，對(duì)此進(jìn)行結(jié)節(jié)動(dòng)態(tài)分析，從而有效個(gè)體化管理肺結(jié)節(jié)患者，需要轉(zhuǎn)換模式，從有癥狀后到院就診的被動(dòng)模式，調(diào)整為預(yù)警、主動(dòng)治療的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式，對(duì)于難以鑒別的肺結(jié)節(jié)，也可以與上級(jí)醫(yī)學(xué)進(jìn)行遠(yuǎn)程會(huì)診。肺結(jié)節(jié)動(dòng)態(tài)分析在肺癌早篩中，有利于減少肺結(jié)節(jié)漏診及誤診，對(duì)肺癌患者而言，要保證治療效果和延長(zhǎng)生存期，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是目前唯一有效手段。篩查肺部結(jié)節(jié)及精準(zhǔn)地進(jìn)行良、惡性質(zhì)的鑒別診斷，如何對(duì)肺結(jié)節(jié)展開合理診治，也是臨床的重點(diǎn)難點(diǎn)。肺結(jié)節(jié)篩查可為臨床醫(yī)生更好地評(píng)估肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)及選擇合適的診療方案提供依據(jù)，通過肺結(jié)節(jié)動(dòng)態(tài)分析篩查早期肺癌，及時(shí)診治，同時(shí)減輕社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

1 一般資料及方法

1.1 一般材料

研究對(duì)象為2020年1月至2020年12月就診于安陽(yáng)市人民醫(yī)院的207例肺結(jié)節(jié)患者。其中男性111例，女性96例；年齡21～96歲，平均(47.79±24.45)歲；以2年為觀察終點(diǎn)，以其中進(jìn)行病理檢查19例中有男性13例，女性6例；病理診斷明確惡性結(jié)節(jié)11例中有男性9例，女性2例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核滿足展開標(biāo)準(zhǔn)，且患者均簽署知情同意書文件。

納入標(biāo)準(zhǔn)：肺實(shí)質(zhì)內(nèi)存在直徑低于30 mm病灶，呈現(xiàn)圓形或者橢圓形，不伴隨有肺不張、縱隔淋巴結(jié)腫大、肺炎、胸腔積液等情況；接受胸部CT掃描結(jié)合血清學(xué)指標(biāo)后確診；體格檢查、輔助檢查，均無(wú)發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在有直徑在30 mm以上的肺實(shí)質(zhì)內(nèi)腫塊；出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；在手術(shù)前接受系統(tǒng)化療干預(yù)；臨床資料缺失或者信息丟失。

1.2 方法

記錄每位患者的性別、年齡、職業(yè)(惡性腫瘤的職業(yè)危險(xiǎn)因素暴露)仔細(xì)詢問患者現(xiàn)在或既往史吸煙史、個(gè)人史(惡性腫瘤病史、自身免疫疾病病史、機(jī)會(huì)性感染的危險(xiǎn)因素)、家族史等臨床資料。隨訪及診治根據(jù)《肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專家共識(shí)(2018版)》[3]。結(jié)合美國(guó)NCCN肺癌篩查指南[7]、美國(guó)ACCP臨床指南[8]及低劑量螺旋CT肺癌篩查專家共識(shí)[9]，根據(jù)患者年齡、肺部疾病史、西洋參及家族史等，識(shí)別高危人群。所有首次就診及定期隨訪患者呼吸系統(tǒng)腫瘤指標(biāo)檢查：神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白片段19(CYFRA21-1)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCCA)。

影像學(xué)檢查：胸部高分辨CT檢查，由2位副主任及以上醫(yī)師分析患者影像資料，并對(duì)胸部CT圖像進(jìn)行三維立體分析記錄結(jié)節(jié)位置，統(tǒng)計(jì)其分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征，并根據(jù)隨訪次數(shù)進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析。通過人工智能—數(shù)字肺技術(shù)對(duì)CT圖像預(yù)處理，檢測(cè)肺結(jié)節(jié)，識(shí)別邊界結(jié)節(jié)，評(píng)估可能含有肺結(jié)節(jié)數(shù)量及密度(實(shí)性、混合性、磨玻璃樣)、位置(是否位于胸膜下)、邊緣(光滑、分葉或毛刺)、鈣化(有/無(wú))以及與肺小結(jié)節(jié)微血管信息。肺結(jié)節(jié)直徑8～30 mm實(shí)性結(jié)節(jié)的高風(fēng)險(xiǎn)患者的病灶經(jīng)纖維支氣管鏡活檢、肺穿刺或手術(shù)切除并且有明確病理診斷。根據(jù)《肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專家共識(shí)(2018版)》，隨訪期內(nèi)肺結(jié)節(jié)穩(wěn)定者暫時(shí)定位良性結(jié)節(jié)，惡性結(jié)節(jié)未有明確病理診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0軟件對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對(duì)各組資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；用橫斷面的研究方法完成對(duì)肺結(jié)節(jié)人群發(fā)病率及肺癌在肺小結(jié)節(jié)發(fā)病率篩查。通過橫斷面的研究方法，分析不同因素對(duì)肺結(jié)節(jié)患者的影響，經(jīng)單因素分析篩選有意義的自變量，進(jìn)一步以肺結(jié)節(jié)是否惡性為因變量，進(jìn)行二元logistic多因素回歸分析，篩選有意義的自變量，即為肺癌的危險(xiǎn)因素，并通過回歸分析。α=0.05，P＜0.05(多重比較行Bonfrroni校正時(shí)P＜0.0125)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 數(shù)據(jù)分析

對(duì)納入2020年1月至2020年12月在本院就診符合《肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專家共識(shí)(2018版)》標(biāo)準(zhǔn)的207例肺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行正態(tài)性檢測(cè)，基本符合正態(tài)分布。

2.2 肺結(jié)節(jié)患者中肺癌相關(guān)因素分析

多因素二元Logistic回歸分析，對(duì)各變量賦值及具體結(jié)果。見表1至3。結(jié)果分析：既往患有肺部疾病史使肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)增加1.052倍(OR=1.052，95%CI：0.089～9.535)；肺結(jié)節(jié)實(shí)性成分增多使惡性風(fēng)險(xiǎn)增加0.457倍(OR=0.457，95%CI：0.197～10.801)；肺 結(jié)節(jié)中存在微血管使惡性風(fēng)險(xiǎn)增加6.858倍(OR=6.858，95%CI：6.273～9.995)。模型分析：(1)在模型檢驗(yàn)所得數(shù)據(jù)中，數(shù)據(jù)檢驗(yàn)P＜0.001，則提示在模型當(dāng)中有最少1個(gè)自變量回歸系數(shù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)在擬合優(yōu)度檢驗(yàn)所得數(shù)據(jù)中，如果提示P＞0.05，則表示該模型有良好的擬合性。

表1 肺結(jié)節(jié)患者中肺癌相關(guān)因素分析[n(%)]

表2 肺結(jié)節(jié)患者的多因素Logistic回歸各變量的賦值情況

表3 肺癌患者與自變量的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

肺癌是世界上發(fā)病率及死亡率較高的惡性腫瘤，各個(gè)國(guó)家和地區(qū)肺癌的高危因素不同。根據(jù)我國(guó)肺癌的發(fā)病特點(diǎn)及高危因素，肺部疾病史具有重要影響，包括肺間質(zhì)纖維化、肺部慢性疾病史、肺結(jié)核等，有研究[10]表明肺部疾病史是影響肺癌發(fā)病率的高危因素中有重要意義。在肺癌合并肺間質(zhì)纖維化的研究中及一項(xiàng)特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化合并肺癌的臨床分析中表明[11]，肺間質(zhì)纖維化易合并肺癌，且癌灶多位于肺間質(zhì)纖維化區(qū)，主要分布于雙肺上葉。還有研究表明[12-13]，肺部病變中肺結(jié)核與肺癌的發(fā)生在臨床中具有重要意義。本研究中發(fā)現(xiàn)既往肺部病變史是在肺結(jié)節(jié)患者中肺癌患病率的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)肺癌與肺部疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，肺組織中ADAM17 mRNA、Ⅲ型膠原蛋白、整合素6的蛋白在肺結(jié)節(jié)病組、肺結(jié)核組、非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)水平均明顯高于正常人的肺組織[14]。本研究中有肺部疾病史的肺結(jié)節(jié)患者中肺癌的發(fā)病率高，該結(jié)果提示在評(píng)估肺結(jié)節(jié)的良惡性診斷中，肺部疾病史是一項(xiàng)重要因素，需結(jié)合患者自身疾病因素。

在肺實(shí)性結(jié)節(jié)的研究中，發(fā)現(xiàn)肺實(shí)性結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的倍增時(shí)間對(duì)肺癌患者率有重要臨床意義。在一項(xiàng)關(guān)于20例周圍型小肺癌的研究中[15]，作者對(duì)周圍型小肺癌病灶在早期階段X線掃描、動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行分析，分別對(duì)檢出之前、檢出時(shí)兩個(gè)階段病灶在體積、形態(tài)、密度還有邊緣等情況做比較。結(jié)果：從回顧性閱片中，小肺癌初次顯現(xiàn)至病灶檢出相距時(shí)間為8～48個(gè)月，平均21.6個(gè)月；倍增時(shí)間為30～300 d，平均為133 d。

病變的X線表現(xiàn)有3種形態(tài)：微結(jié)節(jié)聚集狀、灶狀浸潤(rùn)及不規(guī)則結(jié)節(jié)狀，以上病灶至檢出時(shí)均為平均直徑(20.7±9.1) mm的結(jié)節(jié)。相關(guān)研究人員在關(guān)于高分辨率CT掃描多種性質(zhì)的肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)時(shí)間，以及此類變化對(duì)臨床隨訪管理方案影響因素的研究中有所分析[16]，但實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，在此過程中有多種因素對(duì)肺結(jié)節(jié)倍增時(shí)間準(zhǔn)確性、可重復(fù)性造成影響，且不同研究所得數(shù)據(jù)也不盡相同，因此肺結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間臨床應(yīng)用價(jià)值需要進(jìn)一步探析。合理化的隨訪肺結(jié)節(jié)動(dòng)態(tài)演變，聯(lián)合倍增時(shí)間特點(diǎn)，能夠成為后續(xù)臨床綜合管理方案制定的參考依據(jù)，規(guī)避診治錯(cuò)誤的情況。本研究發(fā)現(xiàn)實(shí)性肺結(jié)節(jié)在肺結(jié)節(jié)患者中肺癌發(fā)病率高，原因可能由于本研究隨訪時(shí)間短，而實(shí)性肺結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間要短于磨玻璃結(jié)節(jié)。因此在短期的隨訪過程中可能會(huì)造成實(shí)性肺結(jié)節(jié)中惡性病變率高的結(jié)果。建議在肺結(jié)節(jié)患者觀察中，對(duì)于磨玻璃結(jié)節(jié)患者可增加隨訪時(shí)間。

血管生成符合肺惡性腫瘤的生長(zhǎng)規(guī)律。多項(xiàng)研究[16-17]已表明抗血管生成在晚期肺癌治療中有重要價(jià)值。肺癌屬于高度血管化腫瘤病灶，有研究[16]在對(duì)臨床進(jìn)行檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，選擇抑制血管生成手段治療惡性腫瘤病灶，從治療有效性、安全性而言都具有突出價(jià)值，對(duì)于不同惡性腫瘤病灶、疾病發(fā)展階段應(yīng)用聯(lián)合治療均有良好收益。在一項(xiàng)關(guān)于程序性死亡受體-1(PD-1)和程序性死亡受體-配體1(PD-L1)抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的臨床療效中[17]，也指出抗血管生成在抗癌治療中的重要臨床意義。腫瘤病灶在出現(xiàn)、生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移等各個(gè)過程，都與腫瘤新生血管存在緊密聯(lián)系，在此基礎(chǔ)上采取抗血管生成治療手段的意義日益突出，特別是對(duì)晚期階段的非小細(xì)胞肺癌患者，應(yīng)用抗血管生成藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑相聯(lián)合治療，對(duì)于病情抑制效果良好[18]。本研究中發(fā)現(xiàn)微血管生成在肺結(jié)節(jié)患者肺癌患病率高，血管生成是惡性肺結(jié)節(jié)的高危因素。該研究的發(fā)現(xiàn)符合肺惡性腫瘤的生長(zhǎng)規(guī)律，因此在臨床及影響判斷中具有重要意義。

綜上所述，肺結(jié)節(jié)動(dòng)態(tài)分析有利于早期發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)，結(jié)合患者危險(xiǎn)因素，早期篩查肺癌，同時(shí)避免過度檢查。本研究的局限性在于隨訪時(shí)間不足，接受病理檢查患者數(shù)量較少，因此肺結(jié)節(jié)良性易出現(xiàn)假陰性結(jié)果。在隨訪過程中，通過肺結(jié)節(jié)分析，有利于個(gè)體化管理，以便能夠?yàn)獒t(yī)生評(píng)價(jià)患者肺結(jié)節(jié)性質(zhì)并確保后續(xù)治療方案針對(duì)性提供可靠數(shù)據(jù)參考。通過分析肺結(jié)節(jié)動(dòng)篩查早期肺癌，有利于患者及時(shí)診治，提高肺癌生存率，同時(shí)減輕社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。