靜脈血栓栓塞癥患者口服抗凝藥物導(dǎo)致出血的多因素分析研究*

姚 莉，趙生俊，唐曉麗

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院:1.藥學(xué)部；2.肺病科，烏魯木齊 830000)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是一種由靜脈內(nèi)血栓形成而引起靜脈阻塞性回流障礙的臨床常見病[1-2]。深靜脈血栓(deep venous thromboembolism,DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)是VTE不同階段的表現(xiàn)形式?？鼓委熓荲TE的主要治療方案。華法林是過去60年間臨床應(yīng)用最廣泛的口服抗凝藥物，是維生素K拮抗劑。2013年之后，以Xa因子抑制劑利伐沙班及凝血酶Ⅱa因子抑制劑達(dá)比加群酯為代表的直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants，DOAC)陸續(xù)應(yīng)用于VTE的防治。根據(jù)近年來的臨床研究結(jié)果顯示，DOAC的抗凝有效性不劣于華法林，同時能降低抗凝相關(guān)出血風(fēng)險[3]。雖然風(fēng)險較低，抗凝藥物引起的出血仍然是治療中面臨的嚴(yán)峻問題之一。目前關(guān)于DOAC研究報道除了療效的對比外，多關(guān)注出血的發(fā)生率，文獻復(fù)習(xí)也多從理論角度闡述影響DOAC抗凝治療出血風(fēng)險的因素[1]，而對于使用多個因素綜合評估DOAC抗凝治療出血風(fēng)險則鮮有報道。本研究調(diào)查VTE患者口服抗凝藥物治療情況，并針對性地對出血發(fā)生患者進行回訪和用藥教育，擬從年齡、性別、族別、體重、診斷、腎功能、肝功能、凝血指標(biāo)、用藥療程、合并用藥、基礎(chǔ)疾病等多個方面對出血的影響因素進行多因素分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年1月至2020年12月收治于本院肺病科和血管外科確診的VTE患者并給予DOAC治療，診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]參照中國《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》(第3版)及2018版《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確VTE診斷，患者長期使用DOAC利伐沙班、達(dá)比加群酯；(2)患者或患者家屬思維正常，具備語言溝通能力，能清楚理解并回答相關(guān)調(diào)查問題；(3)患者本人和家屬同意參加此次研究。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有血液病如白血病、骨髓瘤、骨髓抑制，風(fēng)濕系統(tǒng)疾病，急性重癥胰腺炎的患者；(2)服用抗凝藥物時間<72 h，用藥前后無肝腎功能和血常規(guī)監(jiān)測的患者。

1.2 方法

調(diào)查人口學(xué)特征資料：包括年齡、性別、族別、體重；疾病特征：診斷、基礎(chǔ)疾??；抗凝藥物治療特征：品種、劑量、療程、其他合并用藥；患者實驗室檢查：腎功能、肝功能、血紅蛋白、血小板計數(shù)；藥品不良反應(yīng)(ADRs)特征：出血部位、活動性出血的分類(大出血、臨床相關(guān)非大出血、小出血)、持續(xù)時間、止血措施和轉(zhuǎn)歸。

1.3 分組變量定義

腎功能異常，中度腎功能損傷：肌酐清除率30～50 mL/min;重度腎功能損傷:肌酐清除率15～<30 mL/min;肌酐清除率<15 mL/min避免使用DOAC，肌酐清除率>50 mL/min表示腎功能正常；肝功能異常,結(jié)合納入排除標(biāo)準(zhǔn)，肝功能異常定義為主要生化指標(biāo)異常，如總膽紅素(TBIL)>2倍正常上限值(42 μmol/L)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(AKP)>3倍正常上限值(AST上限：135 U/L；ALT上限：120 U/L；AKP上限：360 U/L)。

1.4 依從性的評分標(biāo)準(zhǔn)

依從性的評分標(biāo)準(zhǔn)采用改良的Morisky量表[6]評價納入患者服用DOAC的依從性。量表含有8個條目：(1)您是否有時會忘記服用抗凝藥物？(2)在過去14 d內(nèi)是否曾經(jīng)忘服抗凝藥物? (3)當(dāng)您覺得癥狀加重或出現(xiàn)其他癥狀時，是否未告知醫(yī)生自行減量或停用抗凝藥物？(4)當(dāng)您外出旅行或長時間離家時，是否忘記隨身攜帶抗凝藥物？(5)昨天您忘記服用抗凝藥物了嗎？(6)當(dāng)您覺得病情已得到改善時，您是否停止過服用抗凝藥物？(7)您認(rèn)為按時按量服用抗凝藥物很困難嗎？(8)多長時間會有一次忘記服藥？其中1～7條目備選答案是或否，回答是賦分值為0，回答否賦分值1分，第8條備選項目為從不、偶爾、有時、經(jīng)常、所有時間，分值依次記1.00、0.75、0.50、0.25、0分。量表滿分為8分，≥6分評估為依從性好，<6分評估為依從性差。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本次研究共納入使用DOAC的患者301例，其中診斷PTE 209例，DVT 11例，PTE合并DVT 81例。服用利伐沙班259例，服用達(dá)比加群酯42例，其中27名患者先后使用過2種DOAC 。男121例(40.2%),女180例(59.8%)。合并特殊病情(腫瘤、消化道疾病)71例，合并使用特殊藥物(活血化瘀中藥、抗血小板藥物、非甾體抗炎藥物)73例。其中188例患者測定抗心磷脂抗體，14例為陽性(7.4%)。實際調(diào)查到的出血事件94例，評估為大出血7例，臨床相關(guān)非大出血42例，小出血45例。納入的患者中最常見的出血類型為消化道出血，包括消化道大出血3例，消化道臨床相關(guān)非大出血13例，便隱血26例。部分患者合并有多部位出血(如鼻血+便血、鼻血+牙齦出血等)。見表1。

表1 抗凝藥物及出血部位分布

2.2 單因素分析

本研究中聯(lián)合使用的特殊藥物主要為：祛瘀類中藥(主要為復(fù)方血栓通膠囊、復(fù)方川芎片、復(fù)方丹參滴丸、銀杏葉片、三七粉等)，抗血小板藥物(主要為阿司匹林和氯吡格雷)，非甾體類抗炎藥物(主要為依托考昔、塞來昔布、雙氯芬酸鈉、布洛芬)。合并特殊病情指患者合并腫瘤、消化系統(tǒng)疾?。桓鶕?jù)患者是否出血分為出血組(n=94)和非出血組(n=207)，分析結(jié)果顯示使用DOAC后2組血栓性疾病診斷、抗心磷脂抗體、腎功能水平、合并使用特殊藥物、合并特殊病情、服藥依從性比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 影響抗凝治療出血的單因素分析[n(%)]

續(xù)表2 影響抗凝治療出血的單因素分析[n(%)]

2.3 影響抗凝治療出血的多因素logistic回歸分析

根據(jù)logistic回歸對自變量的要求,以是否發(fā)生抗凝治療出血為因變量(出血為1，未出血為0)。將血栓性疾病診斷(PTE合并DVT為1，單一PTE或DVT為0)、抗心磷脂抗體(陽性為1，陰性為0)、合并特殊病情(有為1，無為0)、合并使用特殊藥物(有為1，無為0)、腎功能(肌酐清除率30～50 mL/min為1，肌酐清除率>50 mL/min為0)、依從性(差為1，好為0)作為自變量帶入模型,進行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示,影響抗凝治療出血的獨立危險因素為血栓性疾病診斷(OR=1.424)、合并使用特殊藥物(OR=2.233)、合并特殊病情(OR=1.615)、腎功能(OR=4.560)。見表3。

表3 影響患者抗凝治療出血的多因素logistic回歸分析

3 討 論

DOAC在藥動學(xué)、藥效學(xué)及使用便捷等方面具有一定優(yōu)勢，目前部分研究提示DOAC如凝血因子Xa抑制劑沙班類藥物與傳統(tǒng)的華法林比較有較低的出血風(fēng)險。meta分析顯示，房顫合并冠心病患者PCI術(shù)后抗凝，沙班類藥物組的大出血發(fā)生率也明顯低于華法林組[7]，但是抗凝治療中出血事件往往是無法避免。在使用DOAC治療時，大約有4%的患者出現(xiàn)大出血[8]。本次研究關(guān)注DVT的抗凝治療，將隱匿性出血病例統(tǒng)計到總出血病例中，總出血病例占比為31.3%，介于近期國內(nèi)文獻報道的27.5%～48.3%[9-10]。在收集到的94例出血患者中，有消化道出血共42例(44.6%)，與文獻報道利伐沙班所致的出血部位主要以消化道出血為主相[9,11]一致。

國外相關(guān)研究報道服用利伐沙班后的出血風(fēng)險因素包括年齡、性別、體質(zhì)量、腎功能、用藥劑量及聯(lián)合用藥等情況等[12]。國內(nèi)學(xué)者近期建立了利伐沙班出血患者群體藥物代謝動力學(xué)模型，提示腎功能和年齡影響出血人群體內(nèi)藥物暴露量[13]。本研究采用多元線性回歸的方法剔除混雜因素，確定納入因素對抗凝治療出血的影響程度，結(jié)果顯示腎功能(OR=4.560)、合并使用特殊藥物(OR=2.233)、合并特殊病情(OR=1.615)、血栓性疾病診斷(OR=1.424)與治療出血顯著相關(guān)。而年齡、性別、族別、體重、肝功能、凝血指標(biāo)、用藥療程這些因素對出血無影響?？紤]由于納入研究因素及統(tǒng)計學(xué)方法的不同，本研究部分因素與文獻報道的一致。本研究顯示影響抗凝治療出血風(fēng)險權(quán)重系數(shù)最高的因素為腎功能。Xa因子抑制劑的代表藥物利伐沙班，其代謝物66%經(jīng)過腎臟排泄，28%經(jīng)過糞便排出。對于中度腎功能損害的患者或重度腎功能損害的患者劑量需要減少至15 mg/d。達(dá)比加群酯的代謝物80%經(jīng)過腎臟排泄，其對腎臟的依賴程度更高，中度腎功能損害的患者需要調(diào)整為220 mg/d,每天分2次。本研究未納入肌酐清除率<15 mL/min的特殊人群，且納入的腎功能不全患者根據(jù)肌酐清除率給予劑量的調(diào)整。即使降低劑量，回歸分析仍提示腎功能(OR=4.560)是抗凝治療出血風(fēng)險權(quán)重系數(shù)最高的因素，考慮DOAC主要經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄。腎功能影響藥物的藥代動力學(xué)特征，腎功能損傷患者使用DOAC后藥物暴露量明顯增加，增加了出血風(fēng)險。

合并使用特殊藥物(OR=2.233)是權(quán)重系數(shù)第2位因素，活血祛瘀類中成藥、抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥這些特殊藥物均有致出血的潛在風(fēng)險，理論上與抗凝藥物聯(lián)合使用后出血風(fēng)險相互疊加。2項meta分析顯示：DOAC聯(lián)用抗血小板藥物發(fā)生主要出血事件的相對風(fēng)險分別為2.4[95%CI(1.2，4.8)]和2.5[95%CI(1.7，3.7)]，當(dāng)DOAC與非甾體類抗炎藥合用時因胃腸道出血的住院率是健康人群的11倍。因此特殊患者同時具有動脈和靜脈血栓的高危因素采用DOAC及抗血小板藥物聯(lián)合治療時，需要動態(tài)評估患者的出血風(fēng)險和血栓風(fēng)險，進行個體化的差異治療。

合并特殊病情是出血風(fēng)險權(quán)重系數(shù)第3位的因素，腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥是腫瘤患者在疾病進程中的常見并發(fā)癥和第二大死亡原因。腫瘤的部位、分期與出血事件相關(guān)，消化道惡性腫瘤如結(jié)腸、直腸、胰腺和膽管癌患者最常發(fā)生出血，活動性腫瘤患者是抗凝治療出血的高風(fēng)險人群，抗凝治療外的因素如血小板減少和腫瘤侵犯器官或血管也是出血增加的原因。

梁婷等[9]報道血小板指數(shù)、PT值上升與抗凝血藥濃度呈正相關(guān)，相關(guān)文獻納入了凝血指標(biāo)如PT、APTT、FIB、INR評估與出血的相關(guān)性。但是本研究納入患者僅有大出血的情況下及時入院檢測凝血指標(biāo)，余臨床相關(guān)非大出血、小出血多發(fā)生在院外，無法及時進行實時凝血指標(biāo)的檢測。其次國外相關(guān)研究顯示利伐沙班和達(dá)比加群酯在房顫治療中大出血事件方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[14 ]，本研究納入使用2種DOAC的VTE患者，由于達(dá)比加群酯的治療組納入人數(shù)較少，樣本量有限未進行組間比較。此為本研究的局限性，所以希望進一步加大樣本量后進行研究確定。

目前DOAC一般均采用固定劑量口服，不需常規(guī)監(jiān)測實驗室凝血指標(biāo)來進行劑量調(diào)整。但伴隨DOAC的應(yīng)用日漸廣泛，基于個體化給藥的原則，DOAC也需要明確的監(jiān)測實驗室凝血指標(biāo)來協(xié)助綜合評價抗凝效果。對DOAC的抗凝監(jiān)測逐漸由“無須監(jiān)測”轉(zhuǎn)變?yōu)椤疤厥馇闆r下的監(jiān)測”，如患者存在潛在的藥物相互作用、需緊急手術(shù)或侵入性操作、疑似或明顯出血、疑似服藥過量、嚴(yán)重血栓形成、腎或肝功能異常時測定藥物谷濃度來進行評估[12]。目前國內(nèi)多家藥師參與管理的抗凝門診調(diào)研提示臨床藥師從不同抗凝藥之間的轉(zhuǎn)換、藥物相互作用、圍術(shù)期抗凝策略、抗凝藥物出血、出院用藥教育等方向提供個體化藥學(xué)監(jiān)護和指導(dǎo)，保障及提高了患者的抗凝用藥安全性[15-16]。本研究僅對本院肺病科及血管外科收治的DVT患者進行了分析，病例來源單一，樣本量有限，結(jié)果可能存在一定的偏倚。希望下一步在DOAC谷濃度監(jiān)測的基礎(chǔ)上，擴大樣本量開展多中心的前瞻性研究，以確定DOAC臨床用藥評價標(biāo)準(zhǔn)及出血風(fēng)險模型預(yù)測，從而保障患者抗凝治療的安全、合理和延續(xù)。