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    兒童矮身材中西醫(yī)診療概況

    2022-11-30 01:50:51王力寧沈田豐謝雨青周德生
    關(guān)鍵詞:身材生長患兒

    甘 娜,王力寧,沈田豐,謝雨青,周德生

    (1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬國際壯醫(yī)醫(yī)院,廣西 南寧 530201;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長沙 430000)

    矮身材(SS)是指患者身高低于正常同種族、同年齡、同性別人群身高均值2 個標(biāo)準(zhǔn)差以上或處于第3百分位數(shù)以下。中醫(yī)學(xué)者近年來提出“矮小癥”這一診斷,以區(qū)別于傳統(tǒng)“五遲、五軟”類疾病,主要指達(dá)到矮身材診斷標(biāo)準(zhǔn),且不伴有精神、運(yùn)動發(fā)育遲滯的患者。國外文獻(xiàn)報道,SS 在兒童人群中檢出率為1.3%,我國的矮小癥患病率約為3%[1-2]??梢姲聿陌l(fā)病率高,是兒童常見疾病之一。

    1 西醫(yī)診療

    1.1 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

    1.1.1 生長激素-胰島素樣生長因子(GH-IGF)軸與生長 生長激素-胰島素樣生長因子1(GH-IGF-1)軸是兒童時期最重要的調(diào)節(jié)線性生長的內(nèi)分泌軸,生長激素(GH)和胰島素樣生長因子(IGF)在其中起主要作用。GH由垂體分泌,作用于肝臟,并對葡萄糖和IGF-1的釋放起決定性作用,是調(diào)節(jié)兒童期骨骼生長的主要因子。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)是IGF系統(tǒng)重要的組成部分,對IGF 具有很高的親和力。當(dāng)胰島素樣生長因子1(IGF-1)與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)結(jié)合,則可在外周組織中釋放,IGF-1與細(xì)胞表面受體相互作用,激活細(xì)胞內(nèi)的信號通路,從而促進(jìn)個體增長。GH 是肝臟分泌IGF-1 和IGFBP-3最重要的刺激物[3],但此外還有許多因素控制循環(huán)中IGF-1的濃度,如胰島素、甲狀腺激素、雄激素等。低濃度雌激素能刺激IGF-1 的分泌,而高濃度雌激素則會減少IGF-1的分泌[4]。多種疾病均會降低血清中IGF-1、IGFBP-3 以及ALS 的濃度,如腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素6可能干擾IGF-1的全身釋放,導(dǎo)致肝臟GH抵抗[5]。此外,它們可能抑制局部產(chǎn)生IGF-1的功能,導(dǎo)致生長板中軟骨細(xì)胞的增殖和分化減少[6]。

    1.1.2 SS 的發(fā)病率及病因 遺傳、產(chǎn)前和產(chǎn)后因素、生活方式、營養(yǎng)、環(huán)境等多種因素都會影響兒童的生長,這些因素的影響作用可能在不同的人群中有所不同。SS患者身材矮小可能是唯一的臨床表現(xiàn),其大多數(shù)身體健康,只有其中部分患者潛在病理狀況,及時識別和管理這些兒童可以預(yù)防成年期過度矮小。根據(jù)SS 診斷標(biāo)準(zhǔn),兒童中SS 病理性病例的患病率從1.3%到19.8%不等[7]。程若倩等[8]報道上海6~18歲兒童青少年SS 率為3.26%,這一比例顯著低于重慶萬州區(qū)[9]。國外的一項研究表明,在觀察的7 9,495 名兒童中,有555 名(0.7%)患有SS,其中家族性矮身材(FSS)和青春期發(fā)育延遲(CDGP)占75%,14%有潛在器質(zhì)性疾病,僅5%有內(nèi)分泌原因[10]。

    FSS、CGDP 和生長激素缺乏(GHD)是SS 最常見的原因,特發(fā)性身材矮?。↖SS)沒有可識別的原因,但I(xiàn)SS 的兒童的特點(diǎn)是身高低于年齡、性別和人群的平均身高2 個標(biāo)準(zhǔn)差以上,沒有任何遺傳、內(nèi)分泌、系統(tǒng)或營養(yǎng)改變,包括FSS和CGDP的診斷[11],這也有可能與目前對矮身材發(fā)病機(jī)理認(rèn)識還不夠全面有關(guān)。

    1.1.3 SS與基因 隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展,研究者發(fā)現(xiàn)有很多基因參與身高的調(diào)節(jié),基因?qū)ι砀叩恼{(diào)節(jié)途徑主要有細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié),細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)節(jié),旁分泌調(diào)節(jié),內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等[12]。多種基因通過不同途徑對患者身高進(jìn)行影響,每組基因?qū)ι砀叩挠绊懴禂?shù)不同,且有疊加效應(yīng),進(jìn)而體現(xiàn)出矮身材發(fā)生的基因多態(tài)性。研究表明,多基因風(fēng)險評分可以預(yù)測中國兒童的家族性SS。

    1.2 矮身材的西醫(yī)治療

    1.2.1 GH 替代治療 SS的治療依賴于疾病的根本原因的識別。GH 替代治療已經(jīng)成為治療SS 的重要手段,GH 替代治療可以提高個體生長速度,改善患兒最終的身高和新陳代謝,目前,重組GH(rhGH)的研究進(jìn)展促進(jìn)了GH 治療非生長激素缺乏性矮身材的臨床運(yùn)用,Turner 綜合征、SHOX 基因缺陷、Noonan 綜合征、Prader-Willi綜合征、與慢性腎功能不全相關(guān)的生長衰竭、小于胎齡兒的SS(沒有表現(xiàn)出追趕生長)和ISS等亦被逐步批準(zhǔn)使用rhGH治療。但GH尚未被批準(zhǔn)用于唐氏綜合征、神經(jīng)纖維瘤病、克羅恩病等胃腸道疾病、骨發(fā)育不良(軟骨發(fā)育不全、軟骨發(fā)育不全、低磷血癥和佝僂病)、囊性纖維化等肺缺陷、血液病和性早熟等內(nèi)分泌異常、先天性腎上腺增生癥等疾病的治療[13]。

    1.2.2 c-利鈉肽(CNP) CNP是重要的縱骨生長調(diào)節(jié)劑,通過利鈉肽受體B(NPR2)發(fā)揮作用。軟骨細(xì)胞中CNP通過NPR2信號通路下調(diào)FGFR3信號通路抑制絲裂原激活蛋白激酶信號通路。FGFR3 基因的功能獲得突變導(dǎo)致軟骨發(fā)育不全。有報道[14-15],CNP類似物在上述途徑中起作用,進(jìn)一步的臨床研究有利于解決兒童患者GH和SS的國際標(biāo)準(zhǔn)化IGF-1測定,GH刺激試驗的標(biāo)準(zhǔn)化以及不同青春期階段GHD 診斷的不同截止點(diǎn)確定等問題。

    2 中醫(yī)診療

    2.1 中醫(yī)病因病機(jī) 中醫(yī)認(rèn)為矮身材主要由先天稟賦不足和后天失于調(diào)養(yǎng)所致。病位在脾、腎、肝,病性多屬虛。《素問·宣明五氣篇》曰:“肝主筋、主肉,腎主骨。”腎為先天之本,主骨生髓;肝藏血主筋,骨髓精血充足,筋骨得養(yǎng),方得骨骼強(qiáng)健,運(yùn)動有力。若先天胎稟怯弱,或疾病影響,耗損津液,致肝腎虧虛,筋骨失養(yǎng),則筋骨生長緩慢,身材矮小。王亞君等[16]認(rèn)為肝藏血主疏泄、調(diào)節(jié)情志,提出從“肝”調(diào)養(yǎng)防止兒童矮小癥的理論。孫艷艷等[17]認(rèn)為脾肝腎失調(diào)可導(dǎo)致矮小癥的發(fā)生,通過辨證調(diào)治脾肝腎,可以治療矮小癥。

    脾為“后天之本”“氣血生化之源”,小兒生長發(fā)育所需營養(yǎng)全賴脾之水谷精微吸收運(yùn)化與氣血供給,若后天飲食失節(jié),或因疾病影響,脾之化源低下,運(yùn)化失常,氣血不足,五臟失養(yǎng),則生長發(fā)育緩慢。葉進(jìn)認(rèn)為“百病皆由脾胃生”,小兒脾氣虛弱,脾失健運(yùn),氣血生化無源乃矮小癥成因基礎(chǔ),故特別重視調(diào)理矮小患兒的脾[18]。張俞等[19]認(rèn)為診治兒童矮身材可以“脾”為核心,羸瘦小兒治以益氣運(yùn)脾,土型兒則應(yīng)化濕運(yùn)脾,治療矮身材兒童以安脾土為先,兼顧肺、肝、腎,提出培土生金、脾腎互助、疏肝醒脾等治療原則。

    2.2 中醫(yī)治療

    2.2.1 中醫(yī)內(nèi)治法

    2.2.1.1 從脾胃論治 王偉等[20]報道予左歸丸和賴氨酸聯(lián)合治療青春后期矮小癥,能夠促進(jìn)矮小女童骨骼發(fā)育,對提高身高有一定的作用。葉進(jìn)認(rèn)為脾虛質(zhì)為其他類型矮小癥的成因基礎(chǔ),擅用醒脾、運(yùn)脾及健脾之法,臨床常用異功散合大造丸加減(組成:黨參、蒼術(shù)、白術(shù)、山藥、茯苓、陳皮等)治療特發(fā)性矮小癥,臨床療效良好[18]。

    2.2.1.2 從脾腎論治 陳榮焜認(rèn)為矮小癥病源于脾腎,旁責(zé)于肝木,受阻于瘀血。發(fā)育前以六君子湯為基礎(chǔ)進(jìn)行辨證加減,發(fā)育后男性治療以活血化瘀、溫腎助陽、益精補(bǔ)腎為法,發(fā)育后女性治療以疏肝解郁,補(bǔ)血益精為法[21]。洪建英[22]報道辨證治療特發(fā)性兒童矮小癥38例,腎虛型以補(bǔ)腎地黃丸加減治療,脾虛型以參苓白術(shù)散治療,肝腎陰虛型以加味六味地黃丸治療,總有效率為89.5%。王建玲等[23]采用健脾益腎法治療ISS,發(fā)現(xiàn)該法可通過提高血清IGF-l 與IGFBP-3 水平促進(jìn)患兒骨骼發(fā)育。董勤[24]從脾腎論治小兒特發(fā)性矮身材,認(rèn)為脾虛型常見于學(xué)齡前期兒童,常伴有納差、面色萎黃、大便干稀不調(diào)、腹痛腹瀉等表現(xiàn),治療上以健脾益氣為主,佐以消食醒脾,臨床獲效滿意。

    2.2.2 中醫(yī)外治法 中藥口服治療矮小癥往往因口感因素導(dǎo)致小兒服藥困難,難以堅持,而中醫(yī)外治法較好的避免了這個問題。汪建偉等[25-26]報道使用黨參、黃芪、昆布、牡蠣、冰片、薄荷腦等中藥材制成生長貼貼敷神闕、足三里、涌泉、關(guān)元和腎俞等穴位,并配合自創(chuàng)拉伸操等治療兒童矮身材具有確切療效。郭永燦等[27]以竹圈鹽灸法(穴位:關(guān)元、氣海、神闕、腎俞、脾俞、命門等)治療脾腎虧虛型矮小患者,獲得較好的療效。吳莉誠等[28]以生長1 號方(組成:太子參、炒白術(shù)、茯苓、黃芪、山藥、山茱萸、熟地黃、菟絲子、補(bǔ)骨脂等)配合中醫(yī)推拿(手法:補(bǔ)脾經(jīng)、補(bǔ)腎經(jīng),按揉腎俞、脾俞、足三里、涌泉,摩百會,摩腹等)治療特發(fā)性矮小癥,療效滿意。吳麗琴等[29]用開胃健脾貼(組成:蒼術(shù)、木香、麥芽、肉桂、炒萊菔子等)敷神闕穴配合穴位(關(guān)元、足三里、命門、三陰交、腎俞、涌泉)按摩治療特發(fā)性矮小癥患兒,發(fā)現(xiàn)可顯著提高患兒血清IGFBP-3、IGF-1水平,患兒身高增長滿意。馮冰等[30]運(yùn)用中藥口服、穴位按摩、耳穴壓豆對矮小患者進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)三種治法均可有效提升患者血清中IGF-1、IGFBP-3 濃度,改善身高增長速度,且不增加骨齡,其中以耳穴壓豆效果最優(yōu)。

    2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 近年來,隨著對矮小癥的認(rèn)識逐漸深入,中西醫(yī)結(jié)合治療矮小癥的報道越來越多。孔蕊[31]在重組人生長激素(rhGH)治療基礎(chǔ)上,辨證加用四君子湯加減(太子參、白術(shù)、黃芪、茯苓、炙甘草)、補(bǔ)腎地黃丸加減(山藥、熟地黃、茯苓、杜仲、鹿角膠、山茱萸等)治療矮小癥,臨床取得較好療效。馮斌等[32]在rhGH 治療基礎(chǔ)上,加用金匱腎氣丸治療矮小癥,獲效滿意。項蓉在rhGH 治療基礎(chǔ)上,結(jié)合補(bǔ)腎填髓、健脾養(yǎng)心及舒肝理氣等治法調(diào)理小兒體質(zhì),結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療組IGF-1 和IGFBP-3 均明顯高于rhGH 治療組,患兒身高增長滿意[33]。朱靈芝等[34]運(yùn)用自制生長貼(組成:黨參、黃芪、昆布、牡蠣、冰片、薄荷腦等)結(jié)合rhGH 治療矮小癥,結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療效果較單一rhGH 治療,患兒生長速度、IGF-1/IGFBP-3 改善程度以及呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)疾病發(fā)生率均有明顯改善。

    3 結(jié) 語

    生長是一個復(fù)雜的過程,其中營養(yǎng)、激素、遺傳因素和環(huán)境因素起著重要作用。幾十年來,GH-IGF-I軸一直是焦點(diǎn),基因與矮小的關(guān)系也逐步被認(rèn)識,但并不是所有的潛在機(jī)制都已闡明。西醫(yī)使用rhGH 治療SS 使疾病預(yù)后得到極大改善,但是治療方案單一,價格昂貴。中醫(yī)治療矮身材的優(yōu)勢在于辨證論治,針對不同的患者予以個體化治療。實踐證明,西醫(yī)及中醫(yī)在治療矮身材方面均有療效及特色,中西醫(yī)結(jié)合能增加療效,降低藥物副作用,且有調(diào)理患兒體質(zhì)的功效,同時也為患者及其家庭提供了更多的診療方案。

    綜上可見,中西醫(yī)結(jié)合治療矮身材將是未來矮身材治療的可行方向。隨著診斷技術(shù)的不斷提高,我們對SS發(fā)病機(jī)制分子基礎(chǔ)的認(rèn)識越來越清晰,也逐步在了解中醫(yī)治療矮身材的機(jī)理,但機(jī)制闡述還有待進(jìn)一步深入。

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