高敏從肝論治帕金森病抑郁經(jīng)驗

崔向琴，徐運啟（指導(dǎo)：高敏）

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院附屬廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州 510095；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東廣州 510515）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）患者除具有典型的運動癥狀外，還可出現(xiàn)如精神癥狀、認知功能障礙等一系列非運動癥狀[1]。有關(guān)帕金森病患者臨床表現(xiàn)的問卷篩查顯示，存在焦慮、抑郁的帕金森病患者約占80.7%，其中伴發(fā)抑郁的約占40%～50%[2-4]。抑郁會給PD患者帶來消極暗示，產(chǎn)生負性的情緒，影響患者日常生活及遠期運動功能的恢復(fù)[5-7]。抑郁給帕金森病患者帶來的最嚴重后果為增加患者自殺率。研究[8]表明PD患者存在厭世觀念或自殺行為的約占1/3。目前對帕金森病抑郁的發(fā)病機制尚缺乏一致認識，有關(guān)其機制探討主要從解剖與代謝異常、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常及遺傳因素方面展開研究，其中最熱門的方面為神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前尚無治愈帕金森病抑郁的方法，治療方式主要通過口服干預(yù)生物胺系統(tǒng)的抑郁藥物來達到抗抑郁的作用[9]，但此類抗抑郁藥存在不良反應(yīng)較多，易出現(xiàn)藥物副作用、藥物依賴性及停藥反彈等問題，影響治療效果[10]。

中醫(yī)學(xué)將帕金森病抑郁歸為“顫病”與“郁病”之合病，目前中醫(yī)學(xué)尚缺乏對該合病的統(tǒng)一診療規(guī)范。高敏教授是廣東省著名中醫(yī)藥專家、廣東省名中醫(yī)，在運用中醫(yī)藥治療神經(jīng)內(nèi)科疾病方面有較豐富的經(jīng)驗。高敏教授根據(jù)帕金森病抑郁病例的特點及發(fā)病形式，將其命名為“顫郁病”，認為該病的病機為肝血虧虛，肝脈失養(yǎng)，肝失疏泄，風動成顫，滯而成郁。病機特點為本虛標實，肝陰虛、氣血不足為病之本，屬虛；肝火、肝風、氣滯、肝瘀等病理因素為病之標，屬實，病位在肝。治療上高敏教授建議明辨標本虛實情況，從肝論治，以補肝血、行肝氣、化肝瘀為主，兼熄風通絡(luò)；主張內(nèi)外同治，重視中醫(yī)心理疏導(dǎo)和飲食起居調(diào)攝對疾病的輔助治療作用。以下從顫郁病的病因病機、辨證規(guī)律及用藥特點介紹高敏教授治療帕金森病抑郁（顫郁?。┑慕?jīng)驗。

1 從肝論治顫郁病的理論基礎(chǔ)

歷代中醫(yī)學(xué)典籍無帕金森病抑郁或顫郁病的確切記載，但中醫(yī)對顫病、郁病的認識較早，《黃帝內(nèi)經(jīng)》《金匱要略》中的“臟燥”“郁證”“百合病”中均有與抑郁癥病情相似的描述。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載：“諸風掉眩，皆屬于肝”；《醫(yī)學(xué)綱目·顫振》指出：“風顫者，以風入于肝臟經(jīng)絡(luò)，上氣不守正位，故使頭招面搖，手足顫掉也”；尤在涇的《靜香樓醫(yī)案·上卷·內(nèi)風口》曰：“肝屬風木，性喜沖逆，其變動為振搖強直”。郁病最早見于《素問》的描述有“木郁達之……”。明代趙獻可在《醫(yī)貫·郁病論》中認為五郁之根本在于木郁；清代李用粹的《證治匯補》提出郁病者在于氣不周流。由此可見，“顫郁病”之病機要素為“肝”“風”“郁”，三者相互為因。

現(xiàn)代中醫(yī)臨床中，各醫(yī)家從不同角度對帕金森病抑郁的中醫(yī)診治做了探索。張華等[10]以厥陰病主方治療帕金森病抑郁效果較好；孫君燈[11]采用補肝湯加減以補肝血、疏肝氣治療帕金森病抑郁；冉寧晶等[12]以舒肝解郁、活血化瘀、滌痰祛濁、寧心安神為法，創(chuàng)立郁樂疏合劑治療帕金森病抑郁，療效較顯著；張小東等[13]以疏肝養(yǎng)心為法，采用舒肝解郁膠囊治療帕金森病抑郁，療效顯著；陸征宇等[14]以補益肝腎、疏肝解郁為法，采用平顫解郁方治療帕金森病抑郁，頗有成效。

在病理狀態(tài)下，肝通常具有沖心、犯肺和侵犯脾胃等擾亂他臟的趨勢[15-16]。高敏教授博采各醫(yī)家之長，認為肝與顫郁病的關(guān)系極為密切；通過進一步分析比較國內(nèi)學(xué)會擬定的顫病及郁病的辨證分型及治法標準，認為顫病、郁病、顫郁病的發(fā)病均離不開肝之風木的病變，診治顫郁病需從“肝”立足。原因如下：一方面，肝“體陰而用陽”，以血為本，以氣為用，若肝失所養(yǎng)，肝風內(nèi)動，可致震顫；另一方面，肝性喜條達而惡抑郁，主疏泄人體一身之氣，若肝氣疏泄不利，氣機壅滯為郁，橫逆犯脾，脾失健運，反使氣血生化乏源，則導(dǎo)致風動。故高敏教授認為，顫郁病的診治需以“肝”之病變?yōu)橹行摹?/p>

2 從肝論治帕金森病抑郁思路

高敏教授認為顫郁病的病機特點為“本虛標實”，早期因肝經(jīng)受邪而肝氣郁結(jié)，或肝氣疏泄太過上逆化火為主，當以疏肝、清肝為主；“肝為剛臟，體陰而用陽”，久病則因肝陰血不足引起五臟失養(yǎng)，并因肝臟疏泄失職進一步引起血瘀，出現(xiàn)“虛實夾雜”。病變?nèi)坍斠匝a肝與疏肝活血相須為用，使肝之氣血陰陽協(xié)調(diào)，則病癥緩解。

2.1 早期標實為主需疏肝氣及清肝熱高敏教授認為顫郁病初期以標實之證為主。病變初期外邪鼓動肝風，肝之熱郁而致氣滯，治療需急則治其標，采用柔肝、清肝、疏肝之法“折其上騰之威”，但不可妄投大劑寒涼之品，以防耗損陽氣；需理氣而不耗氣，活血而不破血，清熱而不敗胃。肝為“將軍之官”，體陰而用陽，外邪入里易化熱、化風，動而肢顫，擾及心肝神化，則為郁。劉河間倡導(dǎo)“內(nèi)火召風”之說；葉天士提出“苦降辛泄，少佐微酸”治肝風上擾之法。治療初期顫郁病，高敏教授常采用天麻鉤藤飲合當歸六黃湯去熟地黃加龍骨與牡蠣治療。天麻鉤藤飲全方（由天麻、鉤藤、石決明、梔子、黃芩、川牛膝、杜仲、益母草、桑寄生、夜交藤、茯神組成）有鎮(zhèn)肝熄風止顫、育陰清熱之功；而當歸六黃湯瀉火堅陰，對顫郁病陰虛煩躁盜汗頗有效。龍骨與牡蠣配伍可促進下丘腦激素釋放，降低血清皮質(zhì)酮含量，增加海馬區(qū)錐體神經(jīng)元細胞數(shù)量，上調(diào)星形膠質(zhì)細胞標志物膠質(zhì)纖維酸性蛋白的陽性表達，并可顯著降低單胺氧化酶、丙二醛和超氧化物歧化酶的活力及含量[17-20]。高敏教授常加用清熱涼肝藥物如生地黃、牡丹皮、梔子、薄荷之屬，此類藥物兼具清心除煩之效，可緩解抑郁。高敏教授尤喜用牡丹皮、梔子。牡丹皮苦、辛，微寒，可瀉血中之火；梔子導(dǎo)熱下行，可清郁久化生之熱，兼入營血，利水道。

2.2 久病本虛為主需滋肝陰與補肝血高敏教授認為顫郁病久病之后以本虛為主，久病耗傷正氣，肝失所養(yǎng)。此期病機較復(fù)雜，涉及各臟腑，但與肝密切相關(guān)。肝主藏血，主筋。久病血虛陰精不足，筋脈失養(yǎng)，則神機失用而郁，風動而顫。肝體屬陰，加之“邪之所湊，其氣必虛”，受邪使肝之氣血更虛，更易發(fā)為顫、郁。此期治療需滋肝陰補肝血，高敏教授常采用一貫煎合四物湯或當歸芍藥散或大定風珠，治療過程需注意滋養(yǎng)而不過膩。一貫煎于大量滋陰之品中少佐辛苦疏泄之川楝子，養(yǎng)肝體且利肝之用，使滋陰而不黏膩，疏肝而不傷陰，張山雷譽其為“滋養(yǎng)肝陰第一良方”。高敏教授喜用白芍、當歸養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛，平抑肝陽，此兩味藥補血兼有活血之意。肝血足，則筋得以濡潤，進而風顫止、拘急除；氣血足則氣有所行，神有所歸，顫、郁方可得解?，F(xiàn)代研究表明當歸芍藥散可增加抑郁模型大鼠額葉皮質(zhì)中神經(jīng)遞質(zhì)的含量[21-22]。白芍提取物芍藥苷、牡丹酚、芍藥內(nèi)酯苷、氧化芍藥苷、苯甲酞芍藥苷等化學(xué)成分具有抗炎、抗驚厥、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛、催眠等作用[22]；當歸具有補血以養(yǎng)肝、活血以通心脈、通便以利腸腑的功效特點，所含的當歸內(nèi)酯、有機酸類、苯酞類等成分具有良好的抗抑郁、神經(jīng)保護及單胺類遞質(zhì)再攝取等作用[23]。陰虛甚于血虛時，治療需采用補陰之法，常選用大定風珠，以干地黃、白芍、麥冬補其陰，是謂培其本、清其源；又在滋陰之品中配伍龜甲、鱉甲、牡蠣潛陽之品，寓熄風于滋養(yǎng)之中，使真陰得復(fù)，虛風自熄。

2.3 全病程本虛標實需補肝血，行肝氣，化肝瘀顫郁病之發(fā)病緣于肝氣郁滯。肝之氣機郁滯可致血脈不通，瘀血漸成。氣滯血瘀，肝脈不通，則又可加重肝之濡養(yǎng)不足。治療需養(yǎng)血活血，行氣通絡(luò)，用藥選赤芍、當歸尾等，行肝氣兼可補肝血柔肝陰，“血行風自滅”；疏肝之品可用柴胡、薄荷等。高敏教授治療顫郁病的代表方為柴胡疏肝散合桃紅四物湯。柴胡疏肝散可行肝氣，疏肝郁；桃紅四物湯可行氣活血散瘀兼可補肝虛，肝疏泄功能恢復(fù)，邪無所附，則顫可除、郁可解。柴胡性輕清，主升散，味微苦，主疏肝，實驗研究結(jié)果顯示柴胡疏肝散抗抑郁機制具有多靶點效應(yīng)[24]。此外，顫病風邪侵犯為主，高敏教授常在疏肝藥中加用祛風之品，使伏留之風邪復(fù)從表而出。

2.4 病證結(jié)合，隨證加減顫郁病的辨證論治過程中，需把握平衡肝經(jīng)之氣血陰陽這一要點。高敏教授在辨證論治的基礎(chǔ)上重視補肝血、清肝熱、行肝氣、化肝瘀藥物的使用，隨證加減。治療過程中喜用柴胡、薄荷，以疏肝兼可祛風，使補而不膩。若肝火擾心，常加用龍膽、夏枯草、珍珠母清熱除煩；若肝火犯胃，夜眠差者，加用合歡花與夜交藤，以養(yǎng)肝安神、祛風通絡(luò)；肝氣乘脾而見納差、胸膈脹滿、癥瘕氣結(jié)者，加谷芽、麥芽，既可消食又可疏肝；若病久心失所養(yǎng)，出現(xiàn)恍惚或易怒、易哭者，可加仲景所創(chuàng)之甘麥大棗湯方，以和中緩急、益氣養(yǎng)血。

3 病案舉例

患者陳某，男，72歲?；颊哂?016年10月8日初診。主訴：漸進性四肢震顫、行動遲緩10年，加重伴不欲言語2年。就診時癥見：四肢不自主震顫，行走緩慢，情緒低落，表情淡漠呆滯，不欲言語，拒絕活動，生活不能自理。夜尿頻，大便可，納眠差，舌淡紫，苔薄白，脈弦細。外院診斷為“帕金森?。?年）”。目前服用藥物為司來吉蘭（5 mg，bid）及美多芭（125 mg，tid）。否認其他內(nèi)外科疾病、手術(shù)史。輔助檢查：頭顱影像學(xué)、甲狀腺功能、銅藍蛋白等檢查均未見明顯異常。漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評分為24分（中度抑郁）。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分為23分。帕金森病HY分期為3期（雙側(cè)病變伴早期平衡障礙）。西醫(yī)診斷：帕金森病抑郁；中醫(yī)診斷：顫郁?。ǜ窝澨?，氣血瘀滯）。因患者已服用司來吉蘭，西醫(yī)方面不能使用去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）及5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類藥物，以防出現(xiàn)5-羥色胺綜合征，故建議患者服用中藥?；颊卟∈?年余，已有虛象，且兼有肝之氣滯血瘀證，當補肝血，行肝氣，化肝瘀，予柴胡疏肝散合桃紅四物湯加減，加益智仁、遠志、石菖蒲以改善患者不欲言語情況。處方藥物組成：柴胡6 g，陳皮6 g，桃仁10 g，紅花3 g，當歸10 g，白芍20 g，川芎10 g，熟地黃10 g，益智仁10 g，遠志10 g，石菖蒲10 g，甘草10 g。共5劑，每日1劑。以水煎取藥汁約300 mL，分兩次早晚溫服。并囑患者調(diào)暢情志，多參加社會活動。

患者服用5劑后于2016年10月14日復(fù)診，家屬代訴患者自己已有洗漱欲望，肢體震顫減輕，情緒好轉(zhuǎn)，偶有欲哭感，可回答部分問題。舌質(zhì)轉(zhuǎn)淡紅。用藥將生地黃、紅花改為熟地黃10 g、麥芽10 g、大棗10 g，處方5劑。用藥后隨訪，患者癥狀緩解，復(fù)診時言談較自如。

按語：本病例的診治較為全面地反映了高敏教授“從肝論治”顫郁病辨證用藥的思路和組方特點。初診時患者年老，出現(xiàn)漸進性起病的肢顫、淡漠，病程2年，平素生活、飲食不節(jié)，肝腎之精血耗竭。肝體屬陰，肝陰不能滋養(yǎng)筋脈，筋脈得不到充養(yǎng)，病本為虛。虛則致肝風內(nèi)動，“入于肝臟經(jīng)絡(luò)，上氣不守正位，故使頭招面搖，手足顫掉也”?；颊邽橹R分子，曾為國家干部，漸起之肢顫影響其生活及正常社交，導(dǎo)致患者情緒郁結(jié)，加之肝虛不能行氣，氣郁則更致情志不舒、不欲見人、不欲洗澡等，此為肝氣郁滯之實。郁久而血瘀，則見舌淡紫，脈弦，為肝血瘀之實。肝郁日久，肝體失養(yǎng)，橫逆犯脾，脾失健運，氣血生化乏源，加重氣血的耗損，此為由實更致虛。治當補肝血聯(lián)合行肝氣、化肝瘀，高敏教授選用柴胡疏肝散合桃紅四物湯加益智仁、遠志、石菖蒲。柴胡疏肝散為小柴胡湯之變方，亦可治“默默不欲言語”等肝郁不舒之病證，方中柴胡條達肝氣而疏肝郁；香附入肝經(jīng)，長于疏肝行氣止痛；川芎入肝膽經(jīng)，能行氣活血，開郁止痛，與香附共助柴胡疏肝解郁，且有行氣止痛之效。陳皮合枳殼理氣行滯、行肝氣；白芍養(yǎng)血柔肝、緩急止痛，與柴胡相伍，養(yǎng)肝之體，利肝之用，且防辛香之藥耗傷氣血。四物湯補肝血，桃紅化肝瘀。全方圍繞肝厥陰風木以行補、行、化之功，故患者癥狀得到改善。二診時患者舌質(zhì)由淡紫轉(zhuǎn)淡紅，考慮血瘀之證緩解，且患者病體本虛，故易生地黃、紅花為熟地黃以滋陰；加用麥芽，一者取其消食之功，二者取其化積疏肝之效，與大棗、甘草配伍合為“甘麥大棗湯”之意，共療“臟躁喜悲傷”之癥，頗見成效。

綜上，高敏教授認為顫郁病與肝之氣血陰陽密切相關(guān)，需在重視患者整體情況的基礎(chǔ)上，分清標本虛實，隨證施治，采用行肝氣、疏肝熱、滋肝陰、補肝血、化肝瘀之法，熱象明顯者以清疏為主，切不可過于寒涼；治療時酌加化瘀之品，可屢見奇效。