p53與食管癌研究進展

韓丹陽，李 靜，胡紅霞，常永超，王新帥

食管癌是全球排名前十的惡性腫瘤，也是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)(international agency for research on cancer,IARC)發(fā)布的最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，2020年全球食管癌新發(fā)病例高達60萬，死亡人數(shù)約54萬，位居癌癥死亡人數(shù)第六位[3]，其5 a生存率僅為30%左右[2]。盡管近年來食管癌的早期診斷和治療已取得了很大的進展，但由于食管癌早期癥狀不典型，大多數(shù)患者就診時已為中晚期，導(dǎo)致患者預(yù)后不佳[3-4]。目前在40%～50%的食管癌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了p53的突變，p53基因在細胞周期、凋亡和表觀遺傳改變的過程中發(fā)揮著重要作用[5]。越來越多的研究表明，血清抗p53抗體可用作早期惡性腫瘤或預(yù)后不良的標志物[6-8]。因此，詳細了解p53與食管癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系對于提高患者的生存率至關(guān)重要。

1 p53基因的結(jié)構(gòu)和功能概述

人p53基因位于17p13.1染色體上，跨越20303堿基，含有11個外顯子[9-10]，編碼393個氨基酸，通常被稱作“基因組的守護者”。在大約一半的癌癥患者中都存在p53突變[11]，大多數(shù)p53突變發(fā)生在DNA的中央結(jié)合域[12]，是癌癥中最常見的突變或沉默基因之一。正常情況下，p53信號通路控制著某些代謝物的產(chǎn)生和利用，包括糖類、脂質(zhì)和氨基酸等[13]，以高度結(jié)合DNA的方式來控制腫瘤抑制過程[14]。然而在遭受各種壓力(DNA損傷、癌基因激活或其他)后，p53被激活并進行翻譯后修飾，如磷酸化和乙酰化，在細胞中穩(wěn)定蓄積[15]，調(diào)控DNA修復(fù)，抑制細胞分裂或存活[16]，是細胞發(fā)生故障時的一種安全保護機制。p53在細胞內(nèi)外都可發(fā)揮抗癌作用，在細胞內(nèi)，p53通過感知外源性壓力來協(xié)調(diào)復(fù)雜的效應(yīng)通路以阻止細胞惡化。而在細胞外，p53蛋白的激活導(dǎo)致生長抑制因子輸出增加，將p53的腫瘤抑制作用傳播到細胞外[17]。越來越多的證據(jù)表明，p53控制著高度復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)，參與營養(yǎng)物質(zhì)的代謝并對細胞氧氣供應(yīng)做出相應(yīng)的應(yīng)答反應(yīng)[18]，對維持細胞穩(wěn)態(tài)有著重要的作用。

2 p53基因與食管癌的診斷

食管癌患者可以產(chǎn)生p53抗體，且食道組織過表達p53蛋白，可用于惡性腫瘤的早期臨床診斷[17]。高娜等[18]發(fā)現(xiàn)p53在不典型增生以及癌組織中表達率依次增高，而正常組織中未見其表達。余倩等[19]用Meta分析探討p53 Arg72Pro基因多態(tài)性與食管癌發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性，結(jié)果表明，在等位基因模型、隱性模型、顯性模型和共顯性模型中均提示Pro72基因型可增加食管癌的易患性。在亞組分析中，p53表達量增高會增加人食管癌的發(fā)病風(fēng)險。張文書等[20]對比了食管癌患者中低級別和高級別鱗狀上皮內(nèi)瘤變的免疫組化結(jié)果，p53在低級別上皮內(nèi)瘤變中表現(xiàn)為散在細胞核陽性，而在高級別上皮內(nèi)瘤變中，病變細胞核呈彌漫陽性。結(jié)果表明高級別鱗狀上皮內(nèi)瘤變組的p53表達量顯著增高，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。并且食管癌的癌旁組織中也可檢測到p53的表達，這將有助于癌前病變及早期癌的發(fā)現(xiàn)[21]。因此，p53基因的表達對食管癌的早期診斷具有重大意義。

3 p53基因與食管癌的發(fā)生、發(fā)展

p53基因編碼p53蛋白，該蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)控細胞周期、抑制DNA合成和DNA損傷修復(fù)中起著關(guān)鍵的作用[22-23]。正常情況下，p53水平較低，而應(yīng)激狀態(tài)下，如DNA損傷、癌基因激活和缺氧時，細胞中p53水平增加，活化后的p53會導(dǎo)致細胞周期停滯和細胞凋亡以應(yīng)對DNA損傷[11,24]。在食管鱗狀細胞癌中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)p53是突變的狀態(tài)，這些突變可導(dǎo)致p53的表達量增加[25]，使受損DNA的增殖失控，從而促進腫瘤的形成。近年來研究發(fā)現(xiàn)，野生型p53能抑制腫瘤的遷移[26]，而突變的p53卻參與了腫瘤的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)進程[27]。并且p53蛋白陽性表達與腫瘤浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性，提示p53基因突變可促進食管癌的擴散和轉(zhuǎn)移[28]。同時，有研究數(shù)據(jù)表明增殖電位相關(guān)蛋白(proliferation potential-related protein，PP-RP)通過介導(dǎo)p53的表達促進食管癌細胞的增殖和遷移，并抑制細胞凋亡[29]。p53突變促進食管癌細胞增殖、遷移和周期阻滯，并抑制其凋亡。

4 p53基因與食管癌的治療

食管癌是最難治愈的惡性腫瘤之一。當前，食管癌具有不同的治療方法，例如化學(xué)療法、放射療法、手術(shù)或其組合。然而這些治療還不夠，并且常常伴隨著副作用。如果可以在早期階段進行治療，則食管癌的預(yù)后是良好的[30]。研究顯示，在食管癌患者放療前后監(jiān)測血清p53-抗體的變化對于評估患者的治療和預(yù)后具有重要意義[31]。基于食管癌的遺傳背景，目前已經(jīng)開發(fā)了多種針對食管癌的基因治療策略。Shimada H等[32]為不可切除的晚期食管癌開發(fā)了p53基因治療的臨床方案。在人食管癌細胞系中感染Ad5CMV-p53并觀察其反應(yīng)，這些患者未發(fā)生與Ad5CMV-p53相關(guān)的嚴重不良事件，該試驗已經(jīng)安全進行，并且發(fā)現(xiàn)癌組織生長明顯受到抑制，說明，Ad5CMV-p53可能是局部晚期食管癌的潛在有效治療劑。另一方面，突變型p53的藥理學(xué)再激活已經(jīng)成為一種有希望的治療策略，使用恢復(fù)其野生型p53活性的小分子，例如APR-246/PRIMA-1Met來改善癌癥治療，該分子在p53錯義突變的情況下起作用，并調(diào)節(jié)幾種與p53相關(guān)途徑[33]。

5 p53基因與食管癌的預(yù)后

由于治療方法的不斷改進，食管癌患者預(yù)后有所改善，但其5 a生存率仍然很差[34]。重要的預(yù)后指標包括浸潤程度、淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移[35]。然而，種族、年齡，診斷階段、社會經(jīng)濟地位、分級和分期不同，患者生存率也相應(yīng)不同[36]。p53基因改變與食管癌預(yù)后的關(guān)系一直存在爭議。多變量分析結(jié)果顯示，年齡、臨床分期和p53表達是影響食管癌患者生存的獨立變量[37-39]。另外，p53突變與頭頸鱗狀細胞癌患者的不良預(yù)后相關(guān)，而頭頸鱗狀細胞癌是一種具有與食管鱗狀細胞癌相當?shù)纳飳W(xué)特性的腫瘤[40]。Ribeiro U通過序列分析表明，食管鱗狀細胞癌或腺癌中p53突變預(yù)示著患者較差的生存率[41]。與Sankalecha TH的生存分析結(jié)果一致[42]，p53蛋白突變的患者總生存率(overall survival,OS)較差。而且與野生型p53患者相比，食管腺癌p53突變的患者5 a生存率顯著降低[43]。Isidori F等對38例食管癌患者的p53蛋白進行了免疫組化分析，觀察到p53蛋白過表達和突變之間存在顯著的相關(guān)性(P=0.004)[44]。Sankalecha TH通過免疫反應(yīng)評分(immune response score,IRS)分析p53在不同分期患者中的表達量，發(fā)現(xiàn)隨著食管癌和TNM分期的升高，p53表達水平顯著增加(P≤0.001)?？傊琾53高表達的患者生存率顯著低于低表達的患者[7]。

6 總結(jié)與展望

本文綜述了關(guān)于p53基因在食管癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中的重要作用，強調(diào)了p53靶向藥物對食管癌的治療潛力。作為代謝網(wǎng)絡(luò)的核心，p53在正常和異常條件下參與細胞轉(zhuǎn)錄及相關(guān)代謝過程，通過眾多信號通路調(diào)節(jié)細胞的周期、凋亡、自噬等進程。p53的穩(wěn)定性在抗癌過程中發(fā)揮著重要作用，而在腫瘤治療的過程中，p53的狀態(tài)經(jīng)常被忽視。因此，精準調(diào)節(jié)p53的穩(wěn)定性對食管癌的研究和治療非常重要，深入挖掘靶向p53的調(diào)控機制及相關(guān)功能，開發(fā)針對p53的靶向藥物具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。