全身麻醉意識消失與分子靶點及丘腦皮質(zhì)睡眠覺醒環(huán)路關(guān)系的探討

盧劍

(博興縣人民醫(yī)院，濱州，256500)

作為一種藥物誘發(fā)狀態(tài)，全身麻醉(簡稱全麻)具有可逆性，其主要涉及意識消失、鎮(zhèn)痛、遺忘等[1]。目前對于全麻藥物，研究的內(nèi)容多為內(nèi)在作用機制，包括分子水平、受體、通道等，且在一些微觀層面的研究進展較為理想[2]。但目前還尚未弄清全麻所致意識消失的具體神經(jīng)機制，有研究從功能性神經(jīng)成像以及神經(jīng)電生理方面證實了全麻藥物可能在特定中樞神經(jīng)區(qū)域中選擇性地產(chǎn)生麻醉作用[3]。因此本文對全麻意識消失與丘腦皮質(zhì)睡眠覺醒環(huán)路及分子靶點的關(guān)系做了如下綜述。

1 分類綜述

1.1 全麻藥物分子靶點

在對全麻所致意識消失的具體發(fā)生機制和機制進行解釋時，全麻的藥物及分子作用靶點發(fā)揮著關(guān)鍵作用。文中共對3個分子靶點做了一定闡述，而其在體內(nèi)的作用已被有效證實。

1.1.1 γ-氨基酸A型(GABAA)受體 作為抑制性受體，GABAA受體在大腦中占主要位置，包括5-羥色胺受體、甘氨酸受體、乙酰膽堿受體等[3]。當前GABA受體已經(jīng)克隆出亞型19個，其中與神經(jīng)相關(guān)的受體占85%以上，最多的亞型組合為α1B2γ2。一般突觸上、突觸外主要聚集GABAA受體，而這些突觸外受體可受到全麻藥物的作用，且與GABA的敏感性和親和力均較高。在GABA所致CL-電流增強時，幾乎所有的全麻藥物均可發(fā)揮作用，以促使其聚集更高濃度，并在無GABA條件下將其受體直接激活[4]。對于全麻藥物，集中GABAA受體則可調(diào)節(jié)其功能，甚至可以改變或減少受體的敏感性。

1.1.2 NMDA受體 對于全麻藥物而言，NMDA受體是作用靶點之一，其存在于突觸前、后結(jié)構(gòu)中，NMDA受體可受到多數(shù)吸入麻醉藥物的抑制作用，但程度不一致[5]。該受體組成部分包括至少4個NR2亞基(A-D)和NR1亞基，其中NRI中NR2A和F639A中A825W可促使全麻藥物作用于NMDA受體的敏感性降低，F(xiàn)639A突變可促使甘氨酸與受體的親和力進一步增強。在翻正反射消失以及意識消失前，NMDA受體拮抗劑可改變行為發(fā)生[6]。在一些吸入性麻醉藥物、一氧化碳等藥物的使用中，NMDA受體還發(fā)揮著鎮(zhèn)痛的作用。

1.1.3 雙孔K+離子通道 全麻藥物引起K+離子通道開放，這一機制在意識消失中占據(jù)重要意義。對于哺乳動物，全麻麻醉藥物可將其2PK通道有效激活，吸入性麻醉藥物在敲除2PK通道的小鼠中的敏感性會有所降低，說明全麻藥物作用中，2PK通道屬于潛在靶點。麻醉藥物對神經(jīng)興奮性進行調(diào)控時，雙孔K+通道是基礎(chǔ)[7]。2PK中包含的亞基數(shù)量為15個，其中5個通道可通過吸入性麻醉藥而激活，涉及TRESK、TASK3、TASK1、TREK2、TREK1。對于這些通道，全麻藥物的作用存在較大差異[8]。全麻藥物可增強細胞膜傳導(dǎo)或超極化細胞膜而對神經(jīng)元活動進行抑制，從而降低興奮性信息傳遞[9]。

1.2 全麻藥物與丘腦皮質(zhì)睡眠覺醒環(huán)路

在研究“意識”問題的過程中，涉及較多的及觀點，但“意識是大腦內(nèi)對外界知識形成的一種概念”屬于較為普遍的說法，意識的水平存在較大不同，如意識消失、昏迷、睡眠、困倦、清醒等[10]。

1.2.1 全麻藥物與睡眠覺醒環(huán)路 在維持生命活動時，人類覺醒狀態(tài)是重要的行為表現(xiàn)，可確保情緒、認知、思維等高級功能運行正常。作為高級的生理活動，睡眠為生命體所必須，而晝夜節(jié)律以及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的影響，使得睡眠狀態(tài)下大腦意識活動消失或不斷減弱[11]。在睡眠和全麻中具有共同神經(jīng)通路，二者均可導(dǎo)致反應(yīng)性下降和覺醒。在覺醒及睡眠等通路中，全麻藥敏感的2PK通道和GABAA受體可對全麻和睡眠所致意識消失加以解釋，且二者存在一定相似之處。人體在維持和產(chǎn)生睡眠狀態(tài)時，其上行覺醒核團如基底前腦和下丘腦的GABA能神經(jīng)元受到了一定抑制。維持和產(chǎn)生覺醒則是借助腦干上行及皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)輻射和聚合對皮質(zhì)造成的興奮作用。在全麻意識消失以及睡眠中，丘腦發(fā)揮著關(guān)鍵作用，幾乎全部的催眠鎮(zhèn)靜藥物，均可對丘腦產(chǎn)生代謝性抑制，且全麻意識消失和深睡眠期間，皮質(zhì)也可被抑制[12]。

1.2.2 皮質(zhì)中全麻藥物作用 在對皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)進行影響時，全麻藥物首先對皮質(zhì)產(chǎn)生抑制作用，所以其皮質(zhì)為主要作用區(qū)域。大多數(shù)的全麻藥物可促使該區(qū)域自發(fā)性神經(jīng)元放電顯著減少，且將慢波活動減慢。全麻藥物在皮質(zhì)的特定腦區(qū)可能發(fā)揮著一定作用，而在情景再現(xiàn)、記憶儲存、注意力、意識感知中頂葉和額葉外側(cè)的聯(lián)合皮質(zhì)發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在丙泊酚麻醉與植物狀態(tài)期間，首先失活的則為額頂葉，在非刺激狀態(tài)下，大腦的默認網(wǎng)絡(luò)呈高度激活狀態(tài)，而在有目的行為中以活性下降為主要表現(xiàn)[13]。在無刺激狀態(tài)下大腦的自發(fā)活動則稱之為靜息狀態(tài)，而其涉及的網(wǎng)絡(luò)涉及視覺網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)、額頂葉背外側(cè)參與環(huán)境感知的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)及其參與自我感知的中央?yún)^(qū)域，隨著時間的變化，控制與默認網(wǎng)絡(luò)等呈負相關(guān)關(guān)系。

1.2.3 丘腦中全麻藥物作用 對于絕大多數(shù)全麻藥物而言，其具有連接皮質(zhì)—丘腦、丘腦—皮質(zhì)、抑制丘腦血流量、新陳代謝等作用。上、下行信息傳遞時，丘腦作為中轉(zhuǎn)站，可對大部分皮質(zhì)區(qū)域信息進行傳輸，并參與分配處理和選擇皮質(zhì)信息，所以其對于調(diào)控覺醒發(fā)揮著十分重要的作用[14]。在抑制丘腦方面，全麻藥物作用機制產(chǎn)生了“丘腦意識開關(guān)”的說法，其認為全麻藥物可對“丘腦—皮質(zhì)”活動進行抑制，即對不同腦部區(qū)域的相互作用進行抑制，從而使得該系統(tǒng)中網(wǎng)狀神經(jīng)元出現(xiàn)超極化改變[15]。

1.3 全麻意識消失的機制 丘腦皮質(zhì)睡眠覺醒環(huán)路與全麻意識消失之間關(guān)系密切，除了前述提出的丘腦意識開關(guān)、大腦區(qū)域功能連接被全麻藥物所破壞等說法之外[16]，還涉及一些其他的理論機制：1)整個大腦功能可受到全麻藥物的抑制，首先大多數(shù)全麻藥物可激活腦電β波，然后對其活動進行抑制，但大腦的新陳代謝可因氯胺酮麻醉而增加，所以腦電活動有所增加[17]。2)皮質(zhì)信息整合可被全麻藥物所阻斷，丘腦—皮質(zhì)環(huán)信息整合產(chǎn)生了意識，且多個腦區(qū)共同協(xié)作可整合皮質(zhì)信息。全麻藥物引起的意識消失可通過任意1種或2種途徑實現(xiàn)。麻醉所致意識消失中，阻斷丘腦—皮質(zhì)連接也是重要機制之一[18]。3)前饋信息和反饋信息的平衡交換可受到全麻藥物的破壞，其中反饋指的是翻譯和選擇傳入信息，而前饋則指的是傳入感覺信息。全麻藥物發(fā)揮作用后，可顯著減少頂枕葉、枕額葉、額頂葉的前后皮質(zhì)之間的反饋信息交換。4)在意識消失開始時，全麻藥物可破壞神經(jīng)通路。有研究表明，意識消失開始后，全麻藥物可造成全部或局部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)同時改變，皮質(zhì)間的功能連接可受到相應(yīng)破壞，從而引發(fā)意識喪失[19]。

2 討論

綜上所述，在中樞神經(jīng)中，全麻藥物作用于特定受體后，其可結(jié)合受體，對大腦區(qū)域形成遠程調(diào)控，并對大腦整個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生影響，最終導(dǎo)致意識可逆性消失。目前臨床尚未弄清全麻藥物的神經(jīng)機制，而前述內(nèi)容可知，在麻醉所致意識消失中，“丘腦—皮質(zhì)”占據(jù)重要地位，但丘腦興奮睡眠通路、抑制覺醒通路、直接作用于皮質(zhì)及其神經(jīng)元等但仍需進一步驗證[20]。未來研究中還需對全麻意識消失的具體機制進行充分了解，并分析神經(jīng)通路中全麻藥物的影響，以提供更好的理論基礎(chǔ)。