有氧運動干預對肥胖兒童青少年炎癥因子影響的Meta分析

劉文君,李曉琳,,劉宇飛,李 慧

隨著社會經(jīng)濟水平的提高和生活觀念的轉(zhuǎn)變，青少年的肥胖率越來越高，對青少年的健康狀況產(chǎn)生了一定的影響。有氧運動的方式能夠?qū)θ梭w產(chǎn)生多種益處，不僅能起到強身健體的作用，對于機體抗炎也有一定的效果。而近年來青少年肥胖的發(fā)生率呈現(xiàn)上升態(tài)勢，其原因與營養(yǎng)過剩和缺乏體力活動等不良生活方式有密切關(guān)聯(lián)[1]。肥胖癥是指由于機體能量的平衡被打破，從而導致體內(nèi)脂肪的過度累積。肥胖能夠?qū)е逻\動能力下降并影響生活質(zhì)量，此外，兒童青少年肥胖還是成年后循環(huán)系統(tǒng)疾病、2型糖尿病、退行性骨關(guān)節(jié)炎、腎功能逐漸減退等疾發(fā)生的危險因素。肥胖可能增加未來心血管疾病風險的一個潛在機制是通過脂肪細胞源性激素(稱為脂肪因子)的增加[2-3]和氧化應激水平的增加。青少年參加體育運動的時間過少、身體活動不足也是肥胖產(chǎn)生的原因，缺乏身體鍛煉會導致全身性的慢性炎癥。其中某些脂肪因子和炎癥的標志物，如脂聯(lián)素、瘦素、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)不僅影響新陳代謝，而且還直接作用在血管系統(tǒng)，從而起到促進了動脈粥樣硬化形成的作用[4]。當機體出現(xiàn)肥胖時，這些標志性炎癥因子會出現(xiàn)高表達的現(xiàn)象。Rubin等[5]人研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)青少年肥胖與TNF-α水平呈正相關(guān)，得出了肥胖的增加與青少年炎癥反應有關(guān)，即身體脂肪較多或BMI較高的青少年比體重正常的同齡人具有較高的炎癥標志物濃度[6-8]。尚積玉等[9]人進行Meta分析發(fā)現(xiàn)：脂聯(lián)素、CRP及瘦素等炎癥因子均與中國青少年兒童肥胖現(xiàn)象密切相關(guān)，結(jié)果顯示：肥胖組兒童青少年體內(nèi)的CRP、瘦素水平相較于正常組要高。

目前，科學性的體育鍛煉一直是減肥普遍的接受方式之一，但大多數(shù)肥胖青少年由于學業(yè)和生活的壓力等方面并不能滿足每天進行一小時左右的有氧運動。目前已有大量實驗研究證實有氧運動能夠減少肥胖兒童青少年的體重、BMI、胰島素等指標[10]，但研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織作為一種內(nèi)分泌器官，它所分泌的細胞因子除了可以募集免疫細胞，而且還能夠調(diào)節(jié)脂肪組織中的炎癥因子水平：朱光輝等[11]人研究發(fā)現(xiàn)規(guī)律的有氧運動對于成年人血漿中的IL-6濃度更加有明顯的效果，特別是對炎癥性的慢性疾病患者效果更為顯著、更為突出。與此結(jié)果相反的是，Nassis, G. P.等人[12]對19名超重和肥胖女孩進行12周的有氧運動訓練，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素、IL-6、CRP和其他炎性標志物的循環(huán)濃度無變化。趙軍等人[13]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)通過12周有氧運動干預后，肥胖的大學生(男生)運動前與運動后的血清CRP水平對比結(jié)果顯示，并沒有出現(xiàn)明顯改變(P>0.05)。因此，本文基于Meta分析，經(jīng)過系統(tǒng)評價手段已經(jīng)發(fā)表的研究成果后，選取炎癥反應密切的3項指標CRP、IL-6和TNF-α對有氧運動對肥胖兒童青少年炎癥因子水平的影響進行探究，為減輕我國青少年肥胖的增長率尋求合理的方法，以期提供可靠證據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

有氧運動對肥胖兒童青少年炎癥因子的影響。

1.2 文獻檢索策略

文獻檢索以“有氧運動”(“Exercise Trainings”“Aerobic Exercises”“Physical Activity”“Exercises”“Exercise, Isometric”“Activities, Physical”) 、超重/肥胖( “overweight”“obesity”“obese”) 、兒童/青少年 (“pediatric”“childhood”“children”“adolescent”“infantile”) 、炎癥因子/炎癥(“inflammatory factors”“Inflammation”)等主題詞，在PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普等數(shù)據(jù)庫中完成相關(guān)內(nèi)容的文獻檢索。檢索時間范圍確定為數(shù)據(jù)庫建庫直至2022年5月。經(jīng)過檢索所得原始結(jié)果后，將原始結(jié)果導入至Endnote X9文獻管理軟件中繼續(xù)進行文獻的剔重與篩選，必要時，及時參考納入研究的參考文獻，以補充相應研究內(nèi)容。

1.3 材料的納入和排除標準

1.3.1 納入標準 (1)文獻類型:中文全文文獻與英文全文文獻。(2)研究類型選擇:選擇隨機對照試驗( randomized controlled trial，RCT)進行;(3)受試者:超重和肥胖青少年(6-19歲)，依據(jù)世界衛(wèi)生組織標準判定超重與肥胖或根據(jù)受試者所在國家的公認標準進行判定;(4)干預方案:采用有氧運動的干預形式，而對照組則采取相應的營養(yǎng)支持、健康教育等干預形式或者保持原有生活習慣。(5)結(jié)局指標:IL-6、TNF-α、CRP。

1.3.2 排除標準 (1)排除掉橫斷面研究、前瞻性的隊列研究以及觀察性研究等類型的研究，同時將調(diào)查性、描述性、Meta分析等綜述類文獻及會議報告累文章等無法獲取全文的文獻，需將其排除;(2)排除動物性、正常體重青少年、年齡范圍不符的受試者與進行自身對照的試驗;(3)排除掉重復發(fā)表文獻與小語種的文獻;(4)排除未能描述清晰的實驗數(shù)據(jù)，無法準確得出結(jié)局指標的平均數(shù)與標準差的文獻。

1.4 文獻的篩選、數(shù)據(jù)提取及其質(zhì)量評價

由2名研究人員，分別獨立的進行文獻的篩選，同時進行數(shù)據(jù)內(nèi)容的提取，所得結(jié)果不一致時二人進行討論解決或者由第三人裁定。

表1 本研究質(zhì)量評價表

質(zhì)量的評價要采用Cochrane進行偏倚風險評估[13]，對于文獻隨機序列的產(chǎn)生、盲法(結(jié)局評價者、受試者)、選擇性報道、不完全結(jié)局報道以及其他偏倚等進行偏倚風險評估，同時要分別對每個條目清晰的做出高風險、低風險以及不確定風險這三種評估方式。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用Cochrane Revman5.3軟件對納入其中的全部文獻內(nèi)容進行Meta分析，統(tǒng)計所納入其中的文獻效應量。本研究中的連續(xù)性變量合并效應量需采用均數(shù)差(mean different，MD)的方式來表示;結(jié)局指標均值的差異較大時或同一指標單位不一致時，需采用標準化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)的方式來表示。異質(zhì)性檢驗需采用Q檢驗與I2檢驗，發(fā)表偏倚分析需采用漏斗圖進行檢驗。若 P>0.01，I2<50%，認為其存在較小的異質(zhì)性，則需采用固定效應的模型; 若P<0.10，I2>50%，認為其存在較大的異質(zhì)性，則需采用隨機效應的模型，同時還要進一步采用敏感性分析。

2 研究結(jié)果

2.1 文獻檢索與篩選

在7個數(shù)據(jù)庫中一共檢索到了1 173篇相關(guān)內(nèi)容的研究文獻，發(fā)現(xiàn)有139篇文章存在重復情況，進行了首輪剔除；隨后通過閱讀題目和摘要第二輪剔除掉不相關(guān)的文獻共293篇，在剩余文獻中，認為初步符合本研究納入標準的文獻共為266篇，繼續(xù)通過閱讀全文及排除掉其中不合格的文獻，最終一共納入了8篇研究文獻進行對照試驗，具體文獻篩選流程如圖1所示。

圖1 本研究文獻篩選納入流程圖

2.2 納入研究的基本特征

在納入的8篇文獻中(表2)共包括405名(實驗組：213名，對照組：192人)7～19歲超重和肥胖青少年;采用的運動形式為跑步運動(2篇)、包含跑步的綜合運動方式(2篇)、自行車運動(2篇)，剩下的3篇為武術(shù)、舞蹈、跳繩干預；運動頻率為3次/周(共4篇)、4次/周(共2篇)和5次/周(共2篇);干預周期分別為6周(1篇)、8周(1篇)、12周(1篇)、13周(1篇)和24周(3篇)。

表2 納入文獻的基本特征表

2.3 偏倚風險評估

依據(jù)偏倚風險評估的評價標準，在所納入其評估的文獻當中，其中有3篇文獻詳細的介紹出了隨機序列的產(chǎn)生，2篇文獻系統(tǒng)介紹了隱蔽分組，1篇文獻系統(tǒng)介紹了雙盲情況，所有的研究均不存在數(shù)據(jù)不完整報道和選擇性報道(見圖2)。

圖2 研究納入文獻的風險評估圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 合并效應結(jié)果 納入文獻中，文獻包含結(jié)局指標是CRP(8篇，其中“Alberga,2015”和“Kim，2007”為hs-CRP)、IL-6(5篇)、TNF-α(5篇)。由于各納入研究間CRP、白細胞介素6、TNF-α濃度的測量方法與表示單位沒有完全一致，所以采用了標準化均數(shù)差(SMD)的方式作為Meta分析的合并效應尺度(其中，“Tsang，2009”只給了中位數(shù)(范圍)DM值和95%CI區(qū)間，“Alberga,2015”只給出mean和SE值，通過轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)算出平均值和標準差)。有氧運動對IL-6影響的研究間存在較小異質(zhì)性，固定效應模型顯示:有氧運動能夠顯著降低IL-6(SMD=-0.48，95% Cl：[-0.76,-0.20]，P=0.000 7)(見圖3)。有氧運動對CRP影響的研究間存在較大的異質(zhì)性，CRP合并后的效應量為(SMD=-0.26，95%CI：[-0.46,0.07]，P=0.08)(見圖4)。由于“Alberga,2015”和“Kim，2007”為hs-CRP，可能與其他研究的CRP存在較大的差異，因此對這兩項研究進行刪除后，固定效應模型顯示：有氧運動顯著減低了CRP(SMD=-0.32，95%CI：[-0.56,-0.08]，P=0.008)(見圖5)；而有氧運動對TNF-α的影響沒有統(tǒng)計學意義(P=0.48)(見圖6)。

圖3 有氧運動對IL-6影響圖

圖4 有氧運動對CRP影響圖(1)

圖5 有氧運動對CRP影響圖(2)

圖6 有氧運動對TNF-α影響圖

2.4.2 敏感性分析 為保證研究結(jié)果的可靠性與嚴謹性，在研究過程中采取逐一排除、固定效應模型及隨機效應模型互換的方式來進行敏感性的分析，發(fā)現(xiàn)效應量并沒有發(fā)生顯著變化，研究結(jié)果真實可靠。

2.5 發(fā)表偏倚分析

發(fā)表偏倚(Publication bias)是指在研究人員、審稿專家、編輯人員在選擇文章發(fā)表的時候，僅僅追尋研究結(jié)果的方向與強度所產(chǎn)生的偏差結(jié)果，而導致了發(fā)表機率的不同，從而對Meta分析的結(jié)果造成了顯著的影響。Revman軟件對發(fā)表偏倚的評價是通過漏斗圖來呈現(xiàn)的。本研究以標準誤差(SMD的對數(shù))作為橫(x)軸，以SE(SMD)作為縱(y)軸，來繪制出漏斗圖(如圖7)。其中A、B、C分別表示有氧運動對CRP、IL-6、TNF-α影響的漏斗圖。

A.CRP B.IL-6 C.TNF-α

圖7中A、B可以看出：各項研究的散點基本呈現(xiàn)出對稱分布，表明在其納入的研究中均存在著發(fā)表偏倚的可能性相對較低，而在C中，各項研究的散點呈現(xiàn)出非對稱分布的現(xiàn)象，有個別研究分布在漏斗圖之外，可以得出：在納入有氧運動對TNF-α影響的研究中，存在發(fā)表偏倚的可能性相對較高。

3 討 論

兒童青少年肥胖與內(nèi)皮功能障礙與炎癥和氧化應激標志物獨立相關(guān)，諸如兒童青少年早期肥胖癥的生活方式干預或進行體育鍛煉等干預策略顯得尤為必要，因為它們對炎癥和氧化應激標志物的已知作用可能會逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙[21]。本研究的Meta分析結(jié)果清晰顯示出：有氧運動可以顯著降低超重/肥胖兒童青少年體內(nèi)的IL-6濃度。與對照組相比較，其標準化均數(shù)差值為SMD=-0.48，95% Cl：[-0.76,-0.20]，P=0.000 7。此結(jié)果與朱光輝[11]以肥胖大學生作為研究對象的Meta分析結(jié)果一致，由此可以發(fā)現(xiàn)，有氧運動在降低超重/肥胖人群的IL-6方面具有良好的效果。

本文Meta分析結(jié)果表明，有氧運動在對CRP影響的研究中是存在著較大的異質(zhì)性的，當把CRP和hs-CRPY一起進行合并后分析，所得的效應量為(SMD=-0.26，95% CI：[-0.46,0.07]，P=0.08)，表明沒有統(tǒng)計學意義，即有氧運動對于CRP沒有明顯的影響?？紤]到 “Alberga,2015”和“Kim，2007”中的CRP為hs-CRP，可能與其他研究的CRP存在較大的差異，剔除后再次進行分析發(fā)現(xiàn)有氧運動顯著減低了CRP(SMD=-0.32，95% CI：[-0.56,-0.08]，P=0.008)。查閱相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，hs-CRP和普通CRP均屬于同一種蛋白，只不過由于其測定的方法較為敏感，早期主要選擇酶聯(lián)免疫吸附測定法進行檢測，而近年來，相繼較多的采用速率散射比濁法與免疫投射法來進行檢測，導致不同測定方法的選取也會造成一定的差異[22]。

TNF-α是腫瘤壞死因子這個大家庭中的重要一員，是機體產(chǎn)生免疫保護的因子。它能夠較好地調(diào)節(jié)炎癥并參與免疫應答，可以通過腫瘤壞死因子引發(fā)炎癥反應，炎癥反應可治療腫瘤，從而起到殺傷腫瘤、對人體起保護作用，其主要的功能為激活其他細胞因子參與調(diào)節(jié)細胞分化的各個過程[23]。此外，TNF-α對脂肪的代謝也有著極其重要的作用，盡管目前關(guān)于運動與TNF-α關(guān)系的研究已經(jīng)非常豐富，但研究的結(jié)果尚有爭議[23,26]。在本Meta分析中，有氧運動對于TNF-α的作用沒有得出有積極的影響。在本研究的發(fā)表偏倚分析中也發(fā)現(xiàn)其存在較大的差異，其與運動對CRP，IL-6影響效果不一致，還可能與有氧運動可以使得機體產(chǎn)生抗炎反應有關(guān)。運動不僅使機體IL-6水平顯著上升，還能夠引起機體IL-10分泌量顯著增加，最終達到抑制炎癥因子TNF-α產(chǎn)生的效果，以致TNF-α的濃度呈現(xiàn)明顯下降，但當TNF-α受體出現(xiàn)合成障礙時，血液和組織中的TNF-α水平會出現(xiàn)較明顯升高。

越來越多的研究證實，運動干預對抗氧化也有較好的效果[24-25]。龔洪在其研究中為探究有氧運動在肥胖青年中調(diào)節(jié)氧化、抗氧化指標水平，以40名在校大學生作為受試對象，肥胖組受試者血清中氧化指標顯著下降，抗氧化指標均有所上升，其中TAOC顯著上升，提示8周有氧運動干預可有效增強機體抗氧化能力[24]。脂肪組織不僅是儲存能量的組織，還是內(nèi)分泌組織，可以分泌各種細胞因子。正常生理情況下氧化應激產(chǎn)物能夠介導機體的防御機能，對細胞的信號傳導，細胞因子表達，細胞的衰老和凋亡等正常的生命過程進行調(diào)節(jié)，其分泌的多種炎癥細胞因子參與維持機體多種生理功能，除了調(diào)節(jié)胰島素敏感度、糖脂代謝與能量平衡，對血管功能、機體免疫及炎性反應等有調(diào)節(jié)功能，共同維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[26-27]。

4 結(jié) 論

機體的慢性炎癥會引起代謝性綜合征，使得機體的代謝速率減慢，而這正是產(chǎn)生肥胖的重要原因之一，因此提高機體的代謝功能是十分有必要的。有氧運動對于降低肥胖兒童青少年炎癥因子水平有較顯著的效果，可能與其運動強度低、有節(jié)奏、持續(xù)時間長的運動特點有關(guān)，同時有氧運動能夠較為顯著的提高機體代謝水平，改善炎癥反應，起到抗炎作用。

本研究選擇采用循證醫(yī)學系統(tǒng)評價理論，對納入其中的8篇相關(guān)文獻內(nèi)容進行系統(tǒng)評價與Meta分析?？傮w結(jié)果顯示有氧運動能夠顯著降低炎癥因子的水平，這與前人的研究結(jié)果基本一致，但與對照組相對比來分析，對TNF-α的效果存在著一定差異，并無法證明對其有積極效果，這可能與本研究納入其中的樣本量不足、選取文章的隨機分組方法存在偏倚情況不明等因素相關(guān)，因此導致文獻具有一定異質(zhì)性。因此，對于有氧運動對TNF-α確切的效果，還需未來科研者提供更多高質(zhì)量的研究證據(jù)來證實。