多種ADC 值預測直腸腺癌區(qū)域淋巴結轉移的價值

孫兆君，張 濤，吳雪元

（1.江蘇省徐州市疾病預防疾控中心，江蘇 徐州 221000；2.江蘇省徐州市第一人民醫(yī)院/徐州醫(yī)科大學附屬徐州市立醫(yī)院，江蘇 徐州 221002）

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，預計至2030 年全球將有220 萬新增病例和110 萬死亡病例［1］。在我國結直腸癌發(fā)病率及死亡率分別居惡性腫瘤的第2 位、第5 位，總病例數(shù)居世界第1 位，其中直腸癌占結直腸癌半數(shù)以上［2］。直腸癌區(qū)域淋巴結分期可指導患者術前治療方案的選擇、預后評估及療效評價［3］。目前，轉移及非轉移淋巴結影像學特征重疊較多，影像學分辨能力存在局限性，術前區(qū)域淋巴結分期準確率存在較大差異［4］。Yang 等［5］發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)灶特征與淋巴結分期之間存在相關性，可利用腫瘤原發(fā)灶特征預測淋巴結轉移情況。Curvo-Semedo 等［6］發(fā)現(xiàn)ADC 值具有成為腫瘤侵襲性標志物的潛力，其與淋巴結轉移具有顯著相關性，隨著淋巴結分期的增加，ADC 值呈降低的趨勢。最新研究顯示，影像組學［7］、特異性淋巴結對比劑［8］的應用可提高對淋巴結轉移的預測價值，但多為科研階段，且預測區(qū)域淋巴結轉移的價值差異性仍較大。DWI 是MRI 最常用的功能序列，可得到定量參數(shù)ADC。本研究探討多種最易獲得的ADC 值預測直腸癌區(qū)域淋巴結轉移的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取徐州市第一人民醫(yī)院2018 年1 月至2022 年4 月收治的50 例直腸癌患者，其中男30 例，女20 例；年齡40～83 歲，中位年齡66 歲。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）/國際抗癌聯(lián)盟（UICC）結直腸癌TNM 分期系統(tǒng)（2017 年第8 版）分期標準［9］：50 例患者中，N0期27 例，N1期19 例，N2期4 例。根據(jù)病理分期，分為轉移淋巴結組27 例，非轉移淋巴結組23 例。

1.2 納入及排除標準 ①納入標準：術前2 周行盆腔MRI 檢查及直腸癌手術，術后病理為直腸腺癌，術后淋巴結病理分期明確。②排除標準：術前已行相關治療，如放療、化療和/或局部切除等；術后病理為非直腸腺癌，淋巴結轉移分期無法明確，圖像質量差或直腸癌病灶較小、無法測量。

1.3 儀器與方法 采用Philips Ingenia 3.0 T MRI掃描儀及16 通道相控陣體部線圈?；颊邫z查前行腸道準備，取仰臥位，足先進，適當充盈膀胱。掃描范圍從髂前上棘至恥骨聯(lián)合下緣。

掃描序列與參數(shù)：軸位T1WI，TR 669 ms，TE 10 ms，層厚4 mm，層距1 mm，視野38 cm×38 cm，矩陣768×768；軸位T2WI，TR 4 804 ms，TE 1 000 ms，層厚4 mm，層距1 mm，視野38 cm×38 cm，矩陣560×560；軸位T2WI STIR，TR 4 975 ms，TE 100 ms，層厚4 mm，層距1 mm，視野38 cm×38 cm，矩陣640×640；矢狀位T2WI，TR 3 643 ms，TE 80 ms，層厚3 mm，層距1 mm，視野24 cm×24 cm，矩陣576×576；冠狀位T2WI，TR 2 813 ms，TE 80 ms，層厚4 mm，層距1 mm，視野38 cm×38 cm，矩陣1 008×1 008。DWI序列，TR 3 589 ms，TE 80 ms，b=1 000 s/mm2。層厚4 mm，層距1 mm，視野31 cm×31 cm，矩陣512×512。

1.4 圖像處理分析 將MRI 圖像傳至Philips 后處理工作站，由2 名醫(yī)師分別進行測量、分析及處理。參照T1WI、T2WI 及DWI 圖像，在b=1 000 s/m2圖像上采用腫瘤輪廓勾畫法，選實性成分最大層面及上下層面勾畫ROI，盡量避開囊變、壞死區(qū)，得出最小ADC值（ADCmin）及平均ADC 值（ADCmean），并計算2 名醫(yī)師測量的平均值；在同層面臀大肌層面勾畫ROI（0.8～1.0 cm2），得出臀大肌平均ADC 值（ADC?。?，并計算平均值；計算相對最小ADC 值（rADCmin，公式為rADCmin=ADCmin/ADC?。┘跋鄬ζ骄鵄DC 值（rADCmean，公式為rADCmean=ADCmean/ADC肌）。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 19.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以表示。2 名醫(yī)師所測參數(shù)的一致性分析采用組內相關系數(shù)（ICC）。ICC＞0.8，一致性好；0.6＜ICC≤0.8，一致性中等；0.4＜ICC≤0.6，一致性一般；ICC≤0.4，一致性差。計量資料行正態(tài)性分布Kolmogorov-Smirnov 檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料組間比較行獨立樣本t 檢驗，不符合正態(tài)分布行非參數(shù)檢驗。采用ROC 曲線評價單一ADC 值對區(qū)域淋巴結轉移的閾值及預測效能；采用logistic 回歸分析及ROC 曲線評價2 個及以上ADC 值聯(lián)合預測區(qū)域淋巴結轉移的效能。檢驗水準α=0.05。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 名醫(yī)師測量參數(shù)的一致性 2 名醫(yī)師測量ADCmin、ADCmean、ADC肌的ICC分別為0.953、0.898、0.923，可重復性好。

2.2 2組ADC 值比較（表1）轉移淋巴結組ADCmin、ADCmean、rADCmin、rADCmean值均較非轉移淋巴結組小，其中ADCmin、rADCmin、rADCmean值差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），ADCmean、ADC肌值差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（圖1，2）。

2.3 ADC 值對直腸癌區(qū)域淋巴結轉移的預測效能（表2）繪制ADCmin、rADCmin、rADCmean預測直腸癌區(qū)域淋巴結轉移的ROC 曲線，得出診斷轉移淋巴結最佳界值分別為0.525×10-3mm2/s、0.410、0.657，其AUC 分別為0.692、0.738、0.681（圖3），敏感度為43.5%～82.6%，特異度為51.9%～88.9%。

表2 單一ADC 值及多種ADC 值聯(lián)合對直腸腺癌淋巴結轉移的預測效能

采用logistic 回歸分析及ROC 曲線分析ADCmin、rADCmin、rADCmean聯(lián)合對直腸癌淋巴結轉移的預測效能，AUC 為0.692～0.738（圖4），敏感度為82.6%～87.0%，特異度為51.9%～59.3%。

圖1～2 直腸腺癌伴/不伴淋巴結轉移的DWI 及ADC 圖像 注：圖1 患者，女，70 歲，中段直腸腺癌，有區(qū)域淋巴結轉移。圖1a 為DWI 序列，b=1 000 s/mm2，直腸壁不均勻增厚，呈高信號；圖1b 為ADC 圖，直腸癌病灶ADCmin=0.360×10-3 mm2/s，ADCmean=1.150×10-3 mm2/s，ADC肌=1.430×10-3 mm2/s，rADCmin=0.250，rADCmean=0.800。圖2 患者，男，72 歲，下段直腸腺癌，無區(qū)域淋巴結轉移。圖2a 為DWI 序列，b=1 000 s/mm2，直腸壁不均勻增厚，呈高信號；圖2b 為ADC 圖，直腸癌病灶ADCmin=0.520×10-3 mm2/s，ADCmean=1.160×10-3 mm2/s，ADC肌=1.360×10-3 mm2/s，rADCmin=0.380，rADCmean=0.850 圖3 ADCmin、rADCmin、rADCmean 分別預測區(qū)域轉移淋巴結的ROC 曲線 圖4 ADCmin、rADCmin、rADCmean 兩兩聯(lián)合及三者聯(lián)合預測區(qū)域轉移淋巴結的ROC 曲線 注：其中ADCmin+rADCmin、rADCmin+rADCmean、ADCmin+rADCmin+rADCmean 預測區(qū)域轉移淋巴結的ROC 曲線（黑色）重疊。

3 討論

3.1 直腸癌區(qū)域淋巴結轉移的診斷 區(qū)域淋巴結轉移是直腸癌術前評估的重要部分，是直腸癌最重要的危險分層指標及預后危險因素之一，與治療方案的選擇、預后評估、療效評價及患者生存率密切相關［10］。術前直腸癌區(qū)域淋巴結轉移評估準確率較低，一項國家隊列研究對1 888 例早期直腸癌患者以不同分組進行研究，淋巴結分期準確率及特異度為70%～80%，敏感度僅為20%～30%［11］。直腸癌易伴發(fā)小淋巴結，Langman 等［12］研究發(fā)現(xiàn)244 例直腸癌患者（10 473 枚淋巴結）中，轉移淋巴結344 枚，占3.3%，其中95 枚直徑≤3 mm。Akashi 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，28%的切除淋巴結直徑＜3 mm，其中11%直徑＜3 mm 的淋巴結是轉移淋巴結。目前，由于影像設備分辨力的限制，無法對小淋巴結直接評價。另外，較大淋巴結由于轉移淋巴結、反應性淋巴結影像特征存在重疊，也會影響評估的準確率。Brouwer 等［14］報道，以淋巴結直徑＞5 mm 為閾值，診斷淋巴結轉移的敏感度、特異度分別為81%、68%，準確率僅為58%。術前準確評估轉移淋巴結、反應性淋巴結及小淋巴結存在一定困難，通過淋巴結大小、形態(tài)、邊緣及信號等特點評估較難保證診斷的穩(wěn)定性與準確率［14-16］。本研究避開直接評估淋巴結狀態(tài)的難點，探討基于直腸癌原發(fā)灶多種ADC 值對區(qū)域淋巴結轉移的預測價值。

3.2 ADCmin、ADCmean預測直腸癌區(qū)域淋巴結轉移的價值 本研究發(fā)現(xiàn)轉移淋巴結組ADCmean、ADCmin值均小于無轉移淋巴結組，可一定程度上反映腫瘤生物學行為；其中ADCmean在2組間差異無統(tǒng)計學意義，無法預測區(qū)域淋巴結轉移；ADCmin在2組間差異有統(tǒng)計學意義，可預測區(qū)域淋巴結轉移，但診斷效能呈低等。Sun 等［17］報道ADCmean在轉移和非轉移淋巴結組間差異無統(tǒng)計學意義，ADCmean隨著淋巴結分期的增加而下降，與本研究結果相似；且ADCmean與淋巴結分期存在相關性，ADCmean值可作為預測良惡性淋巴結的手段，但整體預測可靠性偏低。Curvo-Semedo 等［6］發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)灶ADCmean值在轉移和非轉移淋巴結組間差異有統(tǒng)計學意義，轉移淋巴結組原發(fā)灶ADCmean值更低，但未進一步分析ADCmean值預測區(qū)域淋巴結轉移的價值。

直腸癌具有惡性腫瘤的特點，表現(xiàn)為組織增生活躍、細胞密度增高、細胞核高度異性，細胞外間隙變小，水分子彌散受限，DWI 呈高信號，ADC 值較低。另外，腫瘤惡性程度越高越易發(fā)生淋巴結轉移［18-19］，即通常情況下，伴淋巴結轉移的直腸癌惡性程度更高，ADC 值更低。

ADCmin是ADC 值中最可靠、最準確的參數(shù)，具有良好的可重復性，受ROI 勾畫方式影響最小，主要反映腫瘤內細胞最密集區(qū)的ADC 值，ADCmin比ADCmean具有更高的診斷價值［17］，更能反映腫瘤的特征。本研究發(fā)現(xiàn)，ADCmin具有較好的診斷效能，且在2 名醫(yī)師間具有更高的一致性。Yuan 等［20］的報道與本研究相似，直腸癌原發(fā)灶ADCmin在轉移和非淋巴結轉移組差異有統(tǒng)計學意義，預測區(qū)域淋巴結轉移的診斷效能均較低；且ACDmin是預測淋巴結分期獨立危險因素，可評估T 分期、壁外血管侵犯等。Kim等［21］也發(fā)現(xiàn)ADCmin較ADCmean能夠更好地反映腫瘤細胞結構緊密程度及分化情況。

另外，也有報道不同淋巴結分期的腫瘤原發(fā)灶ADC 值并無差異［22］。筆者認為不同研究結果的差別，主要是由于ADC 值會受到樣本量大小、ROC 的勾畫、患者年齡、腫瘤病理分型、T 分期、腫瘤標志物不同等影響。其中值得重視的是Cai 等［23］發(fā)現(xiàn)部分直腸癌中存在豐富的間質，含有較少數(shù)量的細胞且組織密度較低，此類直腸癌淋巴結轉移發(fā)生率較高，ADCmean顯著升高，這與通常所認為的ADC 值隨腫瘤淋巴結分期增加而降低不同。本研究排除了黏液腺癌等含間質較多的直腸癌，以盡量減少對研究結果的影響。

3.3 rADCmin、rADCmean及多種ADC 值聯(lián)合預測直腸癌區(qū)域淋巴結轉移的價值 rADC 通常為病灶ADC值與ADC 參考值的比值。人體組織內水分子運動復雜，易受到多種因素的影響，除了腫瘤本身的情況外，還受細胞內外水的黏滯度、細胞膜的通透性及個體溫度的影響，rADC 可降低個體差異對ADC 值的影響，具有更高的穩(wěn)定性。

rADC 值最近研究較多，主要集中在乳腺、腎臟、顱內腫瘤及腦梗死等方面。Yilmaz 等［24］報道rADC值對良惡性乳腺腫塊具有鑒別價值，但敏感度、特異度較ADC 值略低。Yu 等［25］報道，rADCmin、rADCmean是常規(guī)影像學的重要補充，可對側腦室內中樞神經細胞瘤、室管膜瘤、腦膜瘤及高級別膠質瘤進行鑒別，部分診斷效能達良好、優(yōu)秀等級；另外，rADC 值與腫瘤組織病理情況、腫瘤進展有關，在腫瘤分級中有重要幫助。但是，rADC 值在直腸癌原發(fā)灶預測區(qū)域淋巴結轉移方面的應用較少。李燕等［26］在直腸黏液腺癌、非黏液腺癌研究中發(fā)現(xiàn)，ADC 值的診斷價值略高于rADC 值，與本研究結果相似。本研究直腸癌原發(fā)灶的rADCmin、rADCmean可預測區(qū)域淋巴結轉移，與ADCmin診斷效能比較，rADCmin診斷效能稍提高，為低中等，rADCmean診斷效能相差不大，仍為低等；進一步研究發(fā)現(xiàn)ADCmin、rADCmin及rADCmean3 個參數(shù)兩兩聯(lián)合及三者聯(lián)合，診斷區(qū)域淋巴結的效能并未明顯提高，仍為低中等。原因可能為本研究參數(shù)均為ADC值，較為單一、同質性明顯，以及ADC 值是由單指數(shù)模型得出的指標，易受毛細血管微灌注的干擾，無法完全準確地反映組織內水分子擴散。

本研究存在的不足之處：①為回顧性分析，未納入術前行放療、化療的患者，以及病理類型為黏液腺癌、印戒細胞癌等的患者，可能使研究結果存在偏差；②例數(shù)較少，N2期僅4 例，可能造成淋巴結轉移組的特性更傾向N1期，需擴大大樣本進一步提高研究的準確率；③未將腫瘤形態(tài)、病理類型、T 分期、周圍血管淋巴結管侵犯、直腸固有筋膜狀態(tài)、腫瘤標志物等納入研究因素，可能對結果存在一定影響；④僅 對ADC值進行研究，ADCmean、ADCmin、rADCmean、rADCmin值具有同源性，在聯(lián)合ADC 值行ROC 曲線分析時，部分值聯(lián)合診斷效能無變化，需進一步聯(lián)合其他非同源特征，如腫瘤病理、T 分期等進行分析。

綜上所述，直腸腺癌原發(fā)灶ADCmin、rADCmean、rADCmin值對區(qū)域淋巴結轉移具有一定預測價值，應用單一ADC 值及多種ADC 值聯(lián)合的診斷效能相似，均為低中等。