和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液治療肝膽濕熱型晚期膽囊癌的療效及對患者生存質(zhì)量、化療毒副反應(yīng)的影響

吳若晨 徐文江

陜西省寶雞市中醫(yī)醫(yī)院 (陜西 寶雞， 721001)

膽囊癌在消化道腫瘤中發(fā)病率位居第5位，約為52.8/10萬人，由于其惡性程度較高，早期無明顯癥狀，確診時大部分患者已處于中晚期，導(dǎo)致手術(shù)切除率低，嚴(yán)重威脅患者生命健康[1]。吉西他濱+奧沙利鉑是指南推薦的一種化療方案，聯(lián)合靶向藥物治療晚期膽囊癌，中位總生存時間為15.5個月，6個月、12個月總生存率分別為90.2%、58.6%，使患者獲益，但臨床療效仍存在較大提升空間[2]。且吉西他濱+奧沙利鉑聯(lián)合靶向藥物可能誘發(fā)骨髓抑制等不良反應(yīng)，如何實(shí)現(xiàn)增效減毒成為臨床研究熱點(diǎn)之一。

近年來，中醫(yī)輔助治療癌癥積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，在改善患者生存質(zhì)量、減少化療毒副反應(yīng)發(fā)生等方面呈現(xiàn)潛在應(yīng)用前景[3,4]。本研究前期小樣本量臨床預(yù)試驗(yàn)表明，和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液輔助治療中晚期膽囊癌具有有效性，但仍需大樣本量前瞻性報(bào)道的進(jìn)一步論證。鑒于此，本研究對153例Ⅲ～Ⅳ期膽囊癌患者應(yīng)用和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液的應(yīng)用價值進(jìn)行了分析，為臨床治療提供循證支持和客觀參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年1月我院收治的153例Ⅲ～Ⅳ期膽囊癌患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，每組51例。3組患者年齡38～77歲，組間年齡、體質(zhì)量指數(shù)、性別、飲酒史、吸煙史、腫瘤T分期、Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分、合并疾病等資料均衡可比(P>0.05)，見表1。本研究獲我院倫理委員會審核通過，患者知曉本研究，自愿簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)符合膽囊癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；中醫(yī)辨證為肝膽濕熱型，癥見脅肋脹痛，口苦泛惡，灼熱，腹脹厭食，大便不調(diào)，小便短赤或黃，或身目發(fā)黃，舌偏大，舌紅苔黃厚而膩，脈弦數(shù)[6]；臨床分期Ⅲ～Ⅳ期者；K-ras野生型者。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝病者；過敏體質(zhì)者；入組前2個月存在相關(guān)治療史者；預(yù)計(jì)生存時間<3個月者；腎、心功能嚴(yán)重不全者。

表1 3組患者臨床資料比較

1.3 方法 化療方案：3組患者均給予吉西他濱+奧沙利鉑化療聯(lián)合靶向治療。奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040817)100 mg/m2，第1天，靜脈滴注；吉西他濱(哈爾濱譽(yù)衡制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040958)1 000 mg/m2，第1天、第8天，靜脈滴注。每3周化療1次為1個治療周期，共治療2個周期。

西妥昔單抗組患者在化療基礎(chǔ)上第1天聯(lián)合西妥昔單抗注射液(Merck Europe B.V.，批準(zhǔn)文號S20171039)第1周400 mg/m2，其后每周250 mg/m2，1次/周，3周為1個周期，共2個周期。

和解劑組患者在化療基礎(chǔ)上給予和解劑治療，和解劑組方：青蒿15 g，陳皮、黃芩、滑石、枳殼、法半夏、竹茹、茯苓各10 g，甘草6 g，青黛9 g。辨證加減：濕重加白鮮皮10 g；熱重加夏枯草、焦山梔各10 g；小便不利且腹水多者加腹水草30 g、牽牛子20 g；腹脹納呆加大腹皮、廣郁金各10 g。中藥室統(tǒng)一煎制為300 ml/劑，1劑/d，早晚分服，3周為1個周期，共2個周期。

聯(lián)合組患者在化療基礎(chǔ)上給予和解劑(給藥方法同和解劑組)聯(lián)合西妥昔單抗注射液(給藥方法同西妥昔單抗組)。

1.4 療效評判標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤療效評判標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展[7]，緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo) ①觀察3組患者治療2個周期后客觀緩解率、疾病控制率。②觀察3組患者治療前、治療1個和2個周期后中醫(yī)證候積分，主要觀察癥候?yàn)槊{肋脹痛、腹脹厭食、灼熱、口苦。按照無、輕、中、重依次取0、2、4、6分。③觀察3組患者治療前、治療1個和2個周期后腫瘤標(biāo)志物：CA19-9、CA242、CEA、CA125水平。④觀察3組患者治療前、治療1個和2個周期后T細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+/CD8+)、IgA、IgM、IgG水平。⑤觀察3組患者治療前、治療1個和2個周期后KPS評分、miR-187、miR-143水平。⑥觀察3組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床療效情況 見表2。

表2 3組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 3組患者中醫(yī)證候積分情況 見表3。

表3 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.5 3組患者生存質(zhì)量、miR-187、miR-143檢測結(jié)果 見表4。

表4 3組患者治療前后生存質(zhì)量、miR-187、miR-143比較

2.4 3組患者T細(xì)胞亞群、免疫球蛋白檢測結(jié)果 見表5。

表5 3組患者治療前后T細(xì)胞亞群、免疫球蛋白比較

2.3 3組患者腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果 見表6。

表6 3組患者腫瘤標(biāo)志物比較

2.6 3組患者毒副反應(yīng) 見表7。

表7 毒副反應(yīng)在3組患者間發(fā)生情況比較

3 討論

中晚期膽囊癌的治療是一個棘手的臨床問題，西妥昔單抗注射液可抑制表皮生長因子受體表達(dá)，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[8-10]。本研究結(jié)果顯示，3組患者緩解率相似，但聯(lián)合組、西妥昔單抗組疾病控制率高于和解劑組，聯(lián)合組患者治療1個、2個周期后脅肋脹痛、腹脹厭食、灼熱、口苦中醫(yī)證候積分及CA19-9、CA242、CEA、CA125低于西妥昔單抗組、和解劑組，表明和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液治療肝膽濕熱型晚期膽囊癌，能有效緩解患者臨床癥狀，增強(qiáng)療效。

中醫(yī)學(xué)將膽囊癌歸屬于“脅痛”“腹痛”“黃疸”等范疇，病因多由過食肥甘辛辣、嗜酒，濕邪內(nèi)生，或外感濕熱之邪，郁久化熱，濕熱內(nèi)蘊(yùn)所致，加之濕熱蘊(yùn)結(jié)于肝膽，致肝氣橫逆，犯脾礙胃，脾胃運(yùn)化失常，濕濁內(nèi)生，蘊(yùn)而化熱，阻遏肝膽，肝膽疏泄失常，形成惡性循環(huán)而發(fā)病，所以宜治以清利肝膽濕熱。和解劑組方中青蒿、黃芩為君藥，可清透少陽邪熱，祛邪外出，并燥濕；滑石、竹茹、枳殼、半夏、陳皮、茯苓、青黛為臣藥，可除痰消痞、健脾益氣、清膽胃之熱，甘草為使藥，可調(diào)和諸藥，諸藥合用，可共奏清膽利濕、化痰健脾之功?？梢姾徒鈩┞?lián)合西妥昔單抗注射液具有協(xié)同作用，故療效良好?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，和解劑具有抑制慢性炎癥、鎮(zhèn)痛、解痙、抗腫瘤、抗炎、抗病毒、增強(qiáng)免疫功能、促進(jìn)消化等作用，可增強(qiáng)放療+靶向藥物的抗癌效果[11,12]。

癌癥患者常處于免疫抑制狀態(tài)，易發(fā)生癌細(xì)胞的免疫逃逸，一方面癌細(xì)胞可分泌一些因子，使免疫細(xì)胞變得遲鈍，另一方面可減弱免疫細(xì)胞免疫效應(yīng)，以利于自身增殖[13,14]。CD3+、CD4+/CD8+是人體重要的免疫細(xì)胞，IgA、IgM、IgG可反映機(jī)體體液免疫狀態(tài)[15,16]?？琢汉玫萚17]報(bào)道，系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)與膽囊癌患者預(yù)后顯著相關(guān)，低系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)患者生存率明顯較高，因此改善機(jī)體免疫狀態(tài)至關(guān)重要。本研究顯示，化療+靶向藥物可降低膽囊癌患者免疫功能，而給予和解劑能預(yù)防免疫功能的降低，這不僅能提高機(jī)體免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞的敏感性，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞的監(jiān)控作用，還有利于預(yù)防化療相關(guān)的感染、骨髓抑制等并發(fā)癥，保證化療的順利進(jìn)行，增加患者舒適感，提高患者生存質(zhì)量。后續(xù)的結(jié)果顯示，和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液能提高患者治療1個、2個周期后KPS評分，證實(shí)兩者聯(lián)合在改善患者一般身體狀態(tài)、生存質(zhì)量中起到積極作用。

微小RNA廣泛存在于真核細(xì)胞中，是一類核苷酸小分子RNA，能調(diào)控靶基因的表達(dá)，并進(jìn)一步參與細(xì)胞分化、增殖[18,19]。miR-143染色體定位于5q32，在胃癌等多種腫瘤中表達(dá)降低，并可下調(diào)癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β活化激酶1的表達(dá)，抑制腫瘤的生長，降低腫瘤增殖率和遷移率[20-23]。miR-187在膽囊癌患者中表達(dá)高于膽囊良性疾病和正常對照人群，與膽囊癌患者分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[24,25]。可見miR-143、miR-187均與癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為有關(guān)。本研究顯示，和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液治療肝膽濕熱型晚期膽囊癌，能提高miR-143，降低miR-187，促進(jìn)病情的改善，這可能是兩種方案聯(lián)合發(fā)揮療效的一個機(jī)制，但尚不清楚兩者調(diào)控miR-143、miR-187具體途徑，仍需后續(xù)的深入探討。另外，聯(lián)合組白細(xì)胞和血小板下降發(fā)生率低于西妥昔單抗組，表明和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液能減少化療毒副反應(yīng)的發(fā)生，這與兩種方案聯(lián)合改善機(jī)體一般狀態(tài)、增強(qiáng)免疫功能等效應(yīng)有關(guān)。本研究不足之處在于，納入膽囊癌患者均為K-ras野生型，和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液在人表皮生長因子受體-2陽性等類型中應(yīng)用效果仍不明確，有待增加不同分型患者進(jìn)行進(jìn)一步的研究。由于本研究為臨床試驗(yàn)，單獨(dú)設(shè)置空白組不符合倫理要求，故未設(shè)置空白對照組，有待后續(xù)的進(jìn)一步探討。

總之，和解劑聯(lián)合西妥昔單抗注射液治療肝膽濕熱型晚期膽囊癌，能有效緩解患者臨床癥狀，增強(qiáng)療效，改善機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生。