五味子藥理作用研究進(jìn)展及在保健食品中的應(yīng)用

于純淼，陳小倩，廖賢，劉抒羽，于苗苗，于棟華

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院（哈爾濱 150040）

五味子為木蘭科植物五味子Schisandra chinensis（Turcz.）Baill.的干燥成熟果實(shí)，習(xí)稱“北五味子”。秋季果實(shí)成熟時采摘，曬干或蒸后曬干，除去果梗和雜質(zhì)。五味子具有收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心的功效，用于久咳虛喘、夢遺滑精、遺尿尿頻、久瀉不止等癥[1]。五味子中具有藥理作用的成分主要為木脂素、多糖、揮發(fā)油、黃酮和有機(jī)酸。其中五味子聯(lián)苯環(huán)辛烯類木脂素和多糖為其藥理研究的熱點(diǎn)[2-3]?，F(xiàn)代研究表明，五味子藥理作用主要為調(diào)節(jié)免疫、抗疲勞、抗抑郁、鎮(zhèn)靜催眠、護(hù)肝、降血糖和調(diào)血脂，且在保健食品中的應(yīng)用逐年增多。對五味子常見藥理作用，以及以五味子為原料的保健食品現(xiàn)狀進(jìn)行分析，以期為五味子的深入研究和產(chǎn)品開發(fā)提供思路。

1 五味子的藥理作用

1.1 調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)

1.1.1 保護(hù)神經(jīng)元、提高學(xué)習(xí)記憶能力

五味子在保護(hù)受損神經(jīng)細(xì)胞和抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡方面有重要作用，對多種神經(jīng)方面疾病有改善作用。五味子可以抑制持續(xù)的多巴胺興奮，緩解多巴胺能神經(jīng)元氧化應(yīng)激，在一定程度上可以抑制帕金森病的多巴胺能神經(jīng)元變性死亡[4-5]。張麗鳳等[6-7]通過免疫組化技術(shù)檢測到灌胃30 d五味子乙素的中、高劑量組（20和40 mg/kg）海馬體中突觸素和突觸后致密蛋白95表達(dá)水平明顯高于酒精中毒模型大鼠，可增加神經(jīng)細(xì)胞的突觸可塑性，從而提高慢性酒精中毒大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。五味子甲素則可通過抑制加速炎癥損傷的M1小膠質(zhì)細(xì)胞極化，并促進(jìn)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的M2小膠質(zhì)細(xì)胞極化，從而改善老年癡呆小鼠的認(rèn)知功能[8]。通過對小鼠進(jìn)行五味子木脂素灌胃給藥，對比對照組和試驗(yàn)組數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)其改善記憶損傷機(jī)制可能與上調(diào)小鼠大腦區(qū)和海馬區(qū)的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性和谷胱甘肽過氧化酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）活性，提高小鼠腦組織中過氧化物還原酶-6的表達(dá)水平有關(guān)[9]。五味子保護(hù)神經(jīng)元，提高記憶能力的機(jī)制復(fù)雜多樣，許多機(jī)制之間也存在聯(lián)合作用，五味子的改善記憶損傷作用還有待進(jìn)一步研究完善，為五味子藥食同源產(chǎn)品的開發(fā)提供更加完整的理論基礎(chǔ)。

1.1.2 鎮(zhèn)靜催眠作用

市面上大多數(shù)改善睡眠的產(chǎn)品都是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，抑制中樞系統(tǒng)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。五味子多種成分被證實(shí)可使協(xié)同閾下劑量戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠自主活動次數(shù)減少、增加其睡眠只數(shù)、延長睡眠時間。其中，五味子醋和五味子乙素通過增加外周血和大腦組織中抑制神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（γ-amino-butyric acid，GABA）的含量、減少興奮神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸（glutamic acid，Glu）含量、上調(diào)GABAA受體α1亞單位和GABAA受體γ2亞單位的蛋白表達(dá)水平[10-11]，雙重抑制神經(jīng)細(xì)胞興奮。此外，五味子木脂素改善睡眠，還可能與下丘腦中5-HT和5-羥吲哚乙酸的含量升高有關(guān)[12]。

1.1.3 抗抑郁作用

隨著社會壓力增加，抑郁癥這類疾病逐漸趨于常見化。市面上常見的單胺類抗抑郁藥等，常伴有嗜睡、疲勞、視力模糊等不良反應(yīng)，而五味子作為潛在抗抑郁藥物，被國內(nèi)外學(xué)者廣泛研究。通過對大鼠灌胃五味子水提物和醇提物可逆轉(zhuǎn)內(nèi)源性物質(zhì)水平，對慢性不可預(yù)測輕度應(yīng)激抑郁模型大鼠產(chǎn)生抗抑郁作用[13]。Yan等[14]也證實(shí)五味子中木脂素成分是其改善抑郁障礙的有效成分之一。五味子酯乙則通過激活磷脂酰肌醇3-激酶（phospholnositide-3 Kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）下游哺乳動物雷帕霉素靶點(diǎn)（mammalian target of rapamycin，mTOR），改善強(qiáng)制游泳測試小鼠抑郁癥狀[15]。此外，五味子乙素對長期雙側(cè)卵巢摘除小鼠的抑郁樣行為有治療作用，提示五味子乙素具有抗女性更年期抑郁癥的潛在價值[16]。

1.2 改善肝臟損傷

肝臟為人體重要的消化代謝器官，具有合成、代謝、分解等多種功能。五味子對不同類型的肝臟損傷均有積極作用。五味子提取物可通過調(diào)節(jié)表皮生長因子受體通路和花生四烯酸代謝途徑對醋氨酚所致的藥物性肝損傷有良好的治療作用[17]。五味子甲素通過調(diào)節(jié)NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3/核因子-κB和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad3蛋白（protein sand3）信號通路，能有效減輕CCl4誘導(dǎo)肝纖維化模型小鼠的肝損傷和炎癥程度，發(fā)揮抑制肝纖維化的作用[18]。五味子乙素可以提高腸道黏膜屏障相關(guān)蛋白和基因表達(dá)，繼而減少非酒精性脂肪性肝病模型小鼠的肝臟脂肪堆積[19]。Xu等[20]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選出五味子醇乙是與改善肝細(xì)胞損傷關(guān)系最密切的五味子活性成分，其可下調(diào)一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，INOS）和環(huán)氧化物酶2的表達(dá)水平，抑制促炎因子表達(dá)，緩解肝細(xì)胞炎癥。五味子酸性多糖可抑制急性酒精性肝損傷引起的的細(xì)胞色素P4502E1（cytochrome P450 2E1，CYP2E1）蛋白上調(diào)，減少CYP2E1被乙醇誘導(dǎo)生成的有毒物質(zhì)[21]。綜上所述，五味子的抗炎作用和抗氧化作用是其保護(hù)肝臟的關(guān)鍵，抑制氧化代謝通路和抑制促炎因子表達(dá)是藥物保護(hù)肝損傷的有效途徑，還可聯(lián)合胃腸道系統(tǒng)，控制物質(zhì)進(jìn)入肝臟，達(dá)到保護(hù)肝臟的目的。

1.3 抗疲勞作用

藥物的抗疲勞機(jī)制一般分為3類：增加糖原儲備、減少乳酸堆積和減少氧化損傷。以五味子、黃芪、刺五加和紅景天配伍的復(fù)方五味子提取物可通過升高肌糖原和肝糖原水平，提高抗氧化性，從而延長小鼠游泳力竭時間，發(fā)揮抗疲勞作用[22]。五味子糖蛋白體內(nèi)試驗(yàn)可降低血清中血尿素氮、乳酸等水平；下調(diào)骨骼肌中MDA、8-羥基脫氧鳥苷等水平，體外抗氧化試驗(yàn)中則可劑量依賴式清除自由基。證實(shí)其五味子糖蛋白可以通過減少氧化應(yīng)激而發(fā)揮抗疲勞作用[23]。此外，五味子酯甲可通過調(diào)節(jié)肝臟核因子e2相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)元件抗氧化通路，提高小鼠能量儲備和抗氧化能力[24]。五味子的抗疲勞功效顯著，市面上以抗疲勞為主打功效的五味子保健產(chǎn)品占比較大，在亞健康人群日益增加的情況下具有良好發(fā)展前景。

1.4 調(diào)節(jié)免疫

增強(qiáng)免疫機(jī)制主要為增加免疫細(xì)胞數(shù)量和功能，繼而增加免疫活性物質(zhì)生成，五味子多糖和木脂素是五味子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的主要成分。通過灌胃五味子多糖可以提高免疫損傷小鼠的胸腺和脾臟指數(shù)，減輕小鼠胸腺和脾臟因免疫功能不全而導(dǎo)致的組織病理學(xué)變化，增加其白細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)溶血素生成和淋巴細(xì)胞增殖，刺激巨噬細(xì)胞增加其吞噬能力，繼而提高免疫因子腫瘤壞死因子α、γ干擾素、白介素-1β的表達(dá)水平，抑制淋巴細(xì)胞過度凋亡而提高免疫功能[25-26]，其次五味子多糖富含葡萄糖和甘露糖，葡聚糖和甘露聚糖可以激活巨噬細(xì)胞識別受體，增強(qiáng)細(xì)胞因子分泌保護(hù)機(jī)體[27]。五味子木脂素可以改善環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫低下小鼠的胸腺淋巴細(xì)胞病理狀態(tài)，增強(qiáng)其免疫力[28]。其中，五味子乙素和五味子丙素可以通過改變細(xì)胞分子分泌充當(dāng)免疫調(diào)節(jié)劑，但不干擾樹突細(xì)胞成熟[29]。免疫調(diào)節(jié)是一個長期的過程，以提高免疫力為功效的保健產(chǎn)品在提高患者依從性方面具有顯著優(yōu)勢。

1.5 調(diào)節(jié)血糖

糖尿病成因尚未完全明確，但通常為胰島細(xì)胞功能發(fā)生障礙，胰島素分泌減少或者胰島素敏感性降低，而導(dǎo)致血液中的葡萄糖不能被很好地吸收利用。五味子多糖可增加2型糖尿病大鼠體重、改善其糖耐量、降低空腹血糖水平、增加胰島素水平，其機(jī)制可能為：上調(diào)糖尿病大鼠體內(nèi)氧化酶水平，降低細(xì)胞內(nèi)活性氧含量，減少氧化應(yīng)激對線粒體的損傷，保護(hù)胰島細(xì)胞[30]；通過抑制c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號通路抑制胰島β細(xì)胞過度凋亡，繼而提高胰島素分泌，降低血糖[31]；或者是抑制炎癥因子和JNK信號通路，降低胰島素受體底物絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，從而促進(jìn)PI3/AKT通路，增強(qiáng)胰島素信息傳導(dǎo)，緩解胰島素抵抗[32]。五味子多糖還可以通過胰島素信號和AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信號通路，上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)，促進(jìn)更多葡萄糖的消耗，從而預(yù)防和緩解胰島素抵抗[33]。五味子總木脂素也可以降低胰島素抵抗指數(shù)，提高胰島素敏感性[34]，但機(jī)制尚未完善，有待于更深入研究。

1.6 調(diào)節(jié)血脂

五味子對血脂代謝具有“雙向調(diào)節(jié)”作用。單獨(dú)應(yīng)用五味子乙素可劑量依賴性升高血清和肝臟中的甘油三酯含量，降低肝臟中總膽固醇的含量，可用于誘導(dǎo)高甘油三酯血癥小鼠模型[35-36]。但當(dāng)五味子與其他中藥配伍后，則可降低高血脂癥大鼠模型的血脂水平。五味子-甘草配伍可上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體-α蛋白表達(dá)，加速脂肪酸的β氧化分解，減少肝臟中甘油三酯含量[37]。五味子、黃芪混合多糖對高脂血癥大鼠有明顯的調(diào)節(jié)血脂作用，其作用機(jī)制可能與促進(jìn)肝臟膽固醇代謝有關(guān)[38]。另外，主要成分為乙酸、多糖、五味子甲素的五味子果醋也被證實(shí)可以顯著降低高脂飲食大鼠的血脂水平[39]。單獨(dú)應(yīng)用五味子乙素可以增高小鼠血脂，但是并無更多證據(jù)證明五味子其他單一成分對血脂的影響，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)研究，推測五味子可能具有輔助降血脂功能。故在五味子調(diào)節(jié)血脂的保健產(chǎn)品中要著重注意五味子的含量和配伍藥物的種類，避免出現(xiàn)血脂反向調(diào)節(jié)的現(xiàn)象。

1.7 保護(hù)腎臟

五味子提取物對鏈脲佐菌素導(dǎo)致的試驗(yàn)性糖尿病大鼠的腎臟有保護(hù)作用，通過非靶向代謝組學(xué)方法，對五味子治療糖尿病并發(fā)癥大鼠后尿液生物標(biāo)志物變化進(jìn)行考察，也證實(shí)這一作用[40-41]。五味子乙素具有抗腎纖維化的作用，其機(jī)制可能與抑制TGF-β/Smad信號通路有關(guān)[42]，而其改善2型糖尿病腎病大鼠腎臟功能的機(jī)制可能與降低高遷移率族蛋白B1/Toll樣受體4信號蛋白表達(dá)、發(fā)揮抗炎作用有關(guān)[43]。五味子保護(hù)腎臟的機(jī)制與保護(hù)肝臟類似，都是以減少氧化損傷和抑制炎癥通路為主。

1.8 抗腫瘤

藥物抗腫瘤一般是抑制腫瘤細(xì)胞遷移、增殖、侵襲、血管新生，以及對其他抗癌藥物起到增效減毒的作用。五味子木脂素的抗腫瘤機(jī)制主要可能與上調(diào)氧化應(yīng)激過程中的自由基清除酶SOD和GSH的表達(dá)、下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子A、表皮生長因子及成纖維細(xì)胞生長因子的表達(dá)水平、抑制Met/PI3K/Akt信號通路等有關(guān)[44-47]。除此以外，五味子多糖還可以通過增加INOS蛋白表達(dá)適當(dāng)提高NO分泌[48]、提高細(xì)胞促凋亡基因和腫瘤抑制蛋白P53水平、降低抗凋亡蛋白原癌基因B淋巴細(xì)胞瘤2基因表達(dá)[49]，從而起到抗腫瘤作用。試驗(yàn)研究表明。五味子與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥效果更好，可以起到增效減毒的作用，更適合作為抗腫瘤藥物的輔助藥物。

1.9 保護(hù)心血管作用

心血管疾病隨著年齡的增大而患病風(fēng)險逐漸增加，加強(qiáng)對心血管的保護(hù)作用是預(yù)防心血管疾病的關(guān)鍵。五味子丙素可緩解血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)和逆轉(zhuǎn)心肌損傷，抑制心鈉肽、腦鈉肽、促肥大基因MYHC-mRNA的過度表達(dá)，逆轉(zhuǎn)膠原Ⅳ）、β-肌動蛋白的上升[50]。硫氧還原蛋白-1（thioredoxin-1，Trx-1）為心血管疾病的保護(hù)因子，利用分子對接發(fā)現(xiàn)，五味子多糖可通過氫鍵與其內(nèi)源性抑制劑調(diào)節(jié)硫氧還原蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）結(jié)合，限制和干擾TXNIP與Trx-1結(jié)合，導(dǎo)致更多Trx-1被激活，參與抵抗心血管氧化應(yīng)激損傷[51]。此外，五味子乙醇提取物可以減少主動脈組織的可見斑塊面積，可以改善動脈粥樣硬化模型大鼠的硬化程度[52]。五味子通過抗炎、抗氧化作用保護(hù)心血管，以期在預(yù)防中老年人的血管硬化、心肌缺血等疾病方面開發(fā)產(chǎn)品，為中老年常見心血管疾病預(yù)防提供方向。

2 以五味子為原料的保健食品

通過查詢國家市場監(jiān)督管理總局食品評審中心特殊食品信息查詢平臺數(shù)據(jù)庫，截至2021年12月共收集國產(chǎn)保健食品19 075款（含進(jìn)口保健食品225款），其中以五味子為原料的保健食品共353款（含進(jìn)口保健食品8款），占總數(shù)的1.80%。

2.1 功能聲稱

對以五味子為原料的保健食品功能聲稱進(jìn)行歸類（表1），其中：聲稱單一功能保健產(chǎn)品數(shù)量為272種，占總數(shù)77.05%；聲稱2種功能保健產(chǎn)品數(shù)量為68種，占總數(shù)19.26%；聲稱3種功能產(chǎn)品有7種，占1.98%，未知功能產(chǎn)品數(shù)量為6種，占1.70%。功能聲稱主要為改善睡眠、對化學(xué)性肝損傷有輔助保護(hù)作用、增強(qiáng)免疫力、抗疲勞等功能。

表1 以五味子為原料的保健食品功能聲稱歸類

2.2 產(chǎn)品劑型

通過對以五味子為原料申報獲批的保健食品劑型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（表2），可知五味子保健食品的主要劑型為膠囊、口服液、片劑、酒劑等，其中膠囊劑占總數(shù)的一半以上（51.56%）。另有飲料、茶劑、糖果、蜜餞等普通食品劑型，給消費(fèi)者提供更多的選擇。

表2 以五味子為原料的保健食品劑型

2.3 開發(fā)地區(qū)

對以五味子為原料的保健食品開發(fā)地區(qū)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（表3），可知以五味子為原料的保健產(chǎn)品除臺灣省、西藏自治區(qū)、澳門特別行政區(qū)外，在全國各地均有開發(fā)，但數(shù)量極不均衡。五味子植物資源主要產(chǎn)地為黑龍江、遼寧和吉林，但其開發(fā)地區(qū)前三名分別為北京（16.15%）、廣東（10.76%）和陜西（7.65%）地區(qū)?？傮w而言，華北地區(qū)和東北地區(qū)以五味子為原料的保健產(chǎn)品開發(fā)較多，西北地區(qū)除陜西外開發(fā)較少。

表3 以五味子為原料的保健食品的開發(fā)地區(qū)

2.4 原料配伍與使用頻次

以五味子為原料申報獲批的保健食品中，以單味五味子為原料的保健食品僅3款。試驗(yàn)采用中藥復(fù)方網(wǎng)絡(luò)可視化方法分析五味子保健食品配方，以節(jié)點(diǎn)為配方中藥，連線表示其親疏關(guān)系，建立頻次≥5的五味子保健食品原料配伍可視化網(wǎng)絡(luò)圖（圖1）。其中，以五味子提取物為原材料的保健產(chǎn)品64種，以五味子為原材料的保健產(chǎn)品有289種。統(tǒng)計(jì)分析五味子保健食品配伍原料使用頻次前20藥品（表4）。

圖1 五味子保健食品原料配伍網(wǎng)絡(luò)

表4 五味子保健食品原料使用頻次分析

通過對五味子保健食品原材料的使用頻次進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與五味子配伍頻次超過50的分別有6種藥物，分別為枸杞子（29.46%）、酸棗仁（27.20%）、人參（23.80%）、葛根（20.11%）、黃芪（15.01%）和茯苓（14.73%）。五味子多與補(bǔ)虛藥配伍，枸杞子、人參、黃芪、茯苓皆為補(bǔ)虛藥，具有補(bǔ)中益氣、滋補(bǔ)肝腎的功效，五味子亦有益氣生津、補(bǔ)腎寧心的功效，二者合用可增強(qiáng)輔助保護(hù)化學(xué)性肝損傷、緩解疲勞、調(diào)節(jié)免疫力、抗衰老等保健功能。酸棗仁等安神類中藥，具有養(yǎng)心補(bǔ)肝、寧心安神的功效，與五味子配伍使用后可發(fā)揮改善睡眠的保健功能。葛根為解表藥，具有生津止渴、升陽止瀉、痛經(jīng)活絡(luò)的功效，與五味子聯(lián)合使用，具有輔助保護(hù)化學(xué)性肝損傷、降“三高”等功能。

3 結(jié)語與展望

五味子作為我國東北傳統(tǒng)道地藥材，因皮肉甘、酸，核中辛、苦，皆具咸味，五味俱有而得名，其歷史悠久，始載于《爾雅·釋草》，《神農(nóng)本草經(jīng)》將其列為上品。近年來，追求健康成為人們最為關(guān)心的話題之一，隨著人們對養(yǎng)生保健方面越來越重視，對保健食品的需求也越來越大。國內(nèi)外對五味子開展大量有關(guān)藥理藥化、功能及營養(yǎng)成分等方面的研究，以五味子為原料的保健食品發(fā)展很快，并取得了一定的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益，但仍存在產(chǎn)品種類少、劑型相對集中、產(chǎn)地深加工能力不足等問題。一方面，在我國允許申報的27項(xiàng)保健食品功能中，以改善睡眠功能、對化學(xué)性肝損傷有輔助保護(hù)功能、增強(qiáng)免疫功能、抗疲勞功能為功能聲稱的五味子保健食品占市場的絕大多數(shù)。耐缺氧、輔助降血脂功能、輔助降血糖功能、改善記憶功能等產(chǎn)品雖有涉及但應(yīng)用并不廣泛，因此可精準(zhǔn)市場需求，加大研發(fā)力度，豐富這幾種功能聲稱的產(chǎn)品。同時通過對五味子活性成分提取分離技術(shù)、功能研究以及作用機(jī)制的探討等，充分挖掘利用五味子的功能應(yīng)用方向及領(lǐng)域，使之開發(fā)出更多、更有效的五味子新功能保健食品。另一方面，在已上市產(chǎn)品中膠囊、口服液、片劑等藥物形態(tài)劑型占全部產(chǎn)品的七成以上，而具有一般食品形態(tài)的劑型較少，在產(chǎn)品開發(fā)中應(yīng)注意根據(jù)五味子原料自身的特點(diǎn)，結(jié)合食用對象及方便生產(chǎn)、運(yùn)輸、攜帶、保存等綜合因素，開發(fā)易于被消費(fèi)者接受的產(chǎn)品，如壓片糖果、口香糖、果醋、果醬、茶、飲料、酒、含片、餅干等具有普通（一般）食品形態(tài)的產(chǎn)品，以滿足不同人群的特定需求。此外，五味子作為我國東北傳統(tǒng)道地藥材之一，主要產(chǎn)區(qū)可充分發(fā)揮產(chǎn)地優(yōu)勢，積極開發(fā)更多安全、有效、創(chuàng)新、高質(zhì)量的五味子相關(guān)保健產(chǎn)品，為消費(fèi)者提供更好的保健服務(wù)，促進(jìn)五味子產(chǎn)業(yè)的繁榮與發(fā)展。