參蛤止咳膠囊對老年慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者TGF-β1/Smad信號通路、氧化損傷及預(yù)后的影響

涂 勇，冒 勇，吳慶華

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種多發(fā)于老年群體的呼吸系統(tǒng)病癥，臨床癥狀表現(xiàn)為氣流受阻、咳痰咳喘等，若未及時進行有效治療，可并發(fā)心力衰竭、肺動脈高壓、呼吸衰竭，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1-4]。即使COPD處于穩(wěn)定期，受自身免疫力及外界刺激的影響，COPD會急性加重，導(dǎo)致肺功能持續(xù)惡化。因此，應(yīng)于COPD穩(wěn)定期給予有效治療，以緩解臨床癥狀，預(yù)防COPD急性加重。臨床常采用糖皮質(zhì)激素治療COPD，其中沙美特羅替卡松粉吸入劑為臨床治療COPD常用藥物，可通過松弛支氣管平滑肌，有效緩解臨床癥狀[5-6]。但部分患者不良反應(yīng)嚴(yán)重，以致治療依從性欠佳，影響治療效果[7]。近年來，中藥因毒副作用小、標(biāo)本兼治等特點備受臨床關(guān)注。中醫(yī)認(rèn)為氣血不足、肺腎兩虛是COPD主要病理病機，治則應(yīng)以益腎補肺、扶正固元為主[8]。參蛤止咳膠囊中含蛤蚧、西洋參、紫河車等中藥材，為補肺益腎之良方。但其與沙美特羅替卡松粉吸入劑聯(lián)合治療老年COPD穩(wěn)定期患者的研究較少?；诖耍狙芯刻接懚呗?lián)合治療老年COPD穩(wěn)定期患者的效果，旨在為該類患者治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年5月—2021年5月我院300例老年COPD穩(wěn)定期患者，根據(jù)治療方案的不同分為觀察組和對照組各150例。2組性別、年齡、病程、病情程度、吸煙史、日吸煙量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 2組老年COPD穩(wěn)定期患者一般資料比較

1.2診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn):①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[9]中COPD穩(wěn)定期診斷標(biāo)準(zhǔn)，伴有咳痰、咳嗽、活動后氣短等典型癥狀，且清晨癥狀較嚴(yán)重。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則:試行》[10]中肺腎氣虛型COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：咳痰清稀，神疲乏力，咳嗽咳痰，氣急氣短；次癥：畏風(fēng)，盜汗或自汗，腰膝酸軟，潮熱；舌脈象：舌質(zhì)淡紫，少苔，脈弱無力。

1.2.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn):①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中西醫(yī)COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)；肺功能檢查示第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)<70%；經(jīng)肺功能、胸部CT等檢查確診為COPD，且屬于穩(wěn)定期；年齡>60歲；無肺部手術(shù)史；治療后可長期接受隨訪；臨床資料完整。②排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究使用藥物過敏者；伴肺結(jié)核等其他呼吸系統(tǒng)疾病者；治療依從性欠佳者；患自身免疫性疾病者；肝、腎、心功能不全者；近1個月內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素等相關(guān)藥物治療者；合并惡性腫瘤者；患嚴(yán)重精神疾病者；孕期、哺乳期女性。

1.3剔除標(biāo)準(zhǔn)及處理

1.3.1剔除標(biāo)準(zhǔn)：治療依從性欠佳，未能遵醫(yī)囑用藥者；治療期間私自更換治療方案，影響治療及效果評定者；治療期間自愿退出者；治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥無法繼續(xù)治療者；病情突然惡化，需終止治療者。

1.3.2剔除處理：病例剔除后，依據(jù)剔除例數(shù)采用1︰1原則，根據(jù)就診順序重新納入病例。

1.4治療方法 2組均予祛痰、鎮(zhèn)咳、平喘、肺康復(fù)訓(xùn)練等對癥治療。祛痰：口服氨溴索(澳美制藥廠，國藥準(zhǔn)字HC20170012)，前3 d每日1次、每次10 ml，后調(diào)整為10 ml每日2次；鎮(zhèn)咳：口服右美沙芬(海南先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960286)，每日3～4次、每次15～30 mg；平喘：口服沙丁胺醇(GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd，國藥準(zhǔn)字HJ20160660)，每日3次、每次2～4 ml；肺康復(fù)訓(xùn)練：由護士長為患者制定統(tǒng)一的肺康復(fù)訓(xùn)練計劃，以保障肺康復(fù)訓(xùn)練的同質(zhì)化。對照組予沙美特羅替卡松粉吸入劑(英國Glaxo Opera- tions UK Limited，國藥準(zhǔn)字H20150324)治療，每次1吸，每日2次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合參蛤止咳膠囊(本院自制)治療，成分：蛤蚧1對、西洋參12 g、茯苓20 g、苦杏仁10 g、川貝母12 g、桑白皮15 g、桃仁10 g、紫河車10 g，加工成每粒0.4 g的膠囊，每次4粒，每日3次。2組均連續(xù)治療2個月。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效[11]：臨床治愈：咳嗽、呼吸困難、咳痰基本消失，第 1 秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)較治療前改善≥90%，F(xiàn)EV1/FVC較治療前改善≥80%；顯效：咳嗽、呼吸困難、咳痰顯著改善，F(xiàn)EV1%較治療前改善≥80%，F(xiàn)EV1/FVC較治療前改善≥70%；有效：咳嗽、呼吸困難、咳痰有所減輕，F(xiàn)EV1%較治療前改善<80%，F(xiàn)EV1/FVC較治療前改善<70%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?臨床治愈率+顯效率+有效率。

1.5.2肺功能指標(biāo)：2組治療前后應(yīng)用MSA99型肺功能儀(上海名元實業(yè)有效公司)檢測FEV1、FVC水平。

1.5.3TGF-β1/Smad信號通路相關(guān)蛋白、炎性因子：治療前后抽取2組次日晨空腹靜脈血3 ml，3000 r/min離心12 min(離心半徑10 cm)，分離取血清，以酶聯(lián)免疫吸附試驗測定轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、Smad3、Smad7、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8、干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，TGF-β1試劑盒由上海拜力生物科技有限公司提供，Smad3、Smad7試劑盒由上海潤裕生物科技有限公司提供，IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。

1.5.4氧化損傷指標(biāo)：同“1.5.3”取血清，采用比色法檢測丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平，試劑盒均由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供；采用可見光光度法檢測總抗氧化能力(T-AOC)，試劑盒由齊-生物科技有限公司提供。

1.5.5急性加重次數(shù)：統(tǒng)計2組治療后6、12個月急性加重次數(shù)。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 2組老年COPD穩(wěn)定期患者臨床療效比較[例(%)]

2.2肺功能指標(biāo)比較 2組治療前FEV1、FVC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組FEV1、FVC均升高，且觀察組高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組老年COPD穩(wěn)定期患者治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.3TGF-β1/Smad信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)比較 2組治療前TGF-β1、Smad3、Smad7表達(dá)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組TGF-β1、Smad3表達(dá)降低，Smad7表達(dá)升高，且觀察組TGF-β1、Smad3表達(dá)低于對照組，Smad7表達(dá)高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 2組老年COPD穩(wěn)定期患者治療前后TGF-β1/Smad信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)比較

2.4氧化損傷指標(biāo)比較 2組治療前MDA、SOD、T-AOC水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組MDA水平均降低，SOD、T-AOC水平均升高，且觀察組MDA水平低于對照組，SOD、T-AOC水平高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表5。

表5 2組老年COPD穩(wěn)定期患者治療前后氧化損傷指標(biāo)比較

2.5炎性因子水平比較 2組治療前IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ水平均降低，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表6。

表6 2組老年COPD穩(wěn)定期患者治療前后炎性因子水平比較

2.6急性加重次數(shù)比較 觀察組治療后6、12個月急性加重次數(shù)均少于對照組(P<0.01)，見表7。

表7 2組老年COPD穩(wěn)定期患者治療后6、12個月急性加重次數(shù)比較次)

3 討論

沙美特羅替卡松粉吸入劑是臨床治療COPD的常用藥物，其含有丙酸氟替卡松及沙美特羅2種成分，丙酸氟替卡松可拮抗炎性因子的生成與活化，從而有效抗炎[12]；沙美特羅可通過選擇性結(jié)合β2受體，舒張氣道平滑肌，防止氣道重塑，阻止炎性因子聚集，有效平喘解痙[13-14]?；颊呶牒?，可使藥物直達(dá)病灶，從而有效改善肺功能，緩解臨床癥狀。但大量研究指出，單獨使用沙美特羅替卡松粉吸入劑對部分患者治療效果欠佳[15-16]。姚婧等[17]采用參蛤定喘方治療COPD，結(jié)果顯示其可有效緩解臨床癥狀，改善機體肺功能。因此，本研究在沙美特羅替卡松粉吸入劑治療基礎(chǔ)上聯(lián)合院內(nèi)自制參蛤止咳膠囊，以彌補單純使用西藥的不足。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組療效及肺功能指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組。中醫(yī)認(rèn)為COPD屬“喘證”“肺脹”范疇，病因為外邪犯肺，肺失宣降，病久及腎，腎肺兩虛，肺為氣之主，腎為氣之根，肺腎皆虛則氣失攝納，發(fā)為咳喘氣短等癥。故治則應(yīng)以扶正固元、益腎補肺為主。參蛤止咳膠囊為本院自擬中藥膠囊，方中蛤蚧具有定喘納氣、益腎補肺之功效[18]；西洋參可養(yǎng)陰補氣，茯苓能健脾益氣；苦杏仁具有潤肺止咳之功；川貝母具有止咳化痰、潤肺清熱之效；桑白皮能平喘泄肺；桃仁可平喘止咳，活血益氣；紫河車具有養(yǎng)血益氣、益精補腎之功效。諸藥合用，共奏培元益氣、調(diào)補肺腎、止咳化痰之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，蛤蚧、西洋參能調(diào)節(jié)機體免疫力，增強機體耐缺氧能力[19-20]；桃仁可改善肺部微循環(huán)，降低肺動脈壓，增強機體肺功能；紫河車可有效抗感染，提升機體抗病能力[21]。因此，參蛤止咳膠囊聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑可有效提升老年COPD穩(wěn)定期肺功能，治療效果確切。

此外，TGF-β1/Smad信號通路相關(guān)蛋白、氧化損傷指標(biāo)、免疫炎性因子水平與COPD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。蘇軍和荊晶[22]指出，TGF-β1、Smad3過表達(dá)會促進成纖維細(xì)胞增殖，從而造成膠原沉積，引起氣道重塑，加重COPD進展；而Smad7則可通過與TGF-β1受體結(jié)合，抑制膠原沉積，延緩病情進展。有研究還表明，COPD患者體內(nèi)氧化-抗氧化系統(tǒng)處于失衡狀態(tài)，主要表現(xiàn)為MDA等氧化物質(zhì)的增多，SOD等抗氧化物質(zhì)的減少，而T-AOC可反映機體總抗氧化能力[23]。臨床主要通過上調(diào)SOD水平，下調(diào)MDA水平，減輕機體氧化應(yīng)激，促進病情改善[24]。此外，相關(guān)研究報道顯示，COPD發(fā)病機制與氣道、肺部的炎癥反應(yīng)及機體免疫狀態(tài)失衡有關(guān)[25]。IL-6是常見促炎因子，可反映病情程度，COPD急性加重時，機體內(nèi)IL-6水平急劇升高；IL-8、TNF-α可通過對中性粒細(xì)胞發(fā)揮趨化作用，加重肺部炎性損傷，引發(fā)氣道重塑。IFN-γ高表達(dá)可增強炎性細(xì)胞浸潤，破壞肺部結(jié)構(gòu)，繼而加重臨床癥狀。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組TGF-β1、Smad3、MDA、IL-6、IL-8、TNF-α較對照組降低，Smad7、SOD、T-AOC較對照組升高，可見參蛤止咳膠囊聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療可有效抑制膠原沉積，減輕機體氧化應(yīng)激及炎性損傷。分析原因為沙美特羅替卡松粉吸入劑可降低多種炎性細(xì)胞活性，拮抗炎性細(xì)胞滲出，有效抑制肺部炎性損傷，且還能拮抗TGF-β1表達(dá)，下調(diào)Smad3水平，從而有效抑制膠原沉積，阻止氣道重塑[26]。參蛤止咳膠囊有效成分西洋參具有較好的抗氧化、消炎功效，蛤蚧可有效增強機體抗應(yīng)激、抗炎能力；紫河車能促進T細(xì)胞增殖，從而增強機體免疫功能，有效促進病情恢復(fù)。此外，本研究隨訪發(fā)現(xiàn)，參蛤止咳膠囊聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療可有效降低老年COPD穩(wěn)定期患者急性加重次數(shù)，可能原因在于老年人免疫力低下，而參蛤止咳膠囊則可有效增強機體免疫力，提升機體抗病能力，從而避免COPD急性加重的發(fā)生。

綜上，參蛤止咳膠囊聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療老年COPD穩(wěn)定期患者效果確切，可有效改善患者肺功能，調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號通路，減輕機體氧化及炎性損傷，從而進一步改善預(yù)后。但本研究還存在些許不足，COPD的發(fā)生發(fā)展與吸煙、運動等生活方式密切相關(guān)，本研究受治療時間影響，未對患者生活方式進行有效監(jiān)督。