阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的靶器官損害研究進展

郭曉霞，龔黎民，俞 曄,2c

(1.白云區(qū)三元里街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科醫(yī)療科，廣州 510405； 2.南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2017級; b.第二附屬醫(yī)院全科醫(yī)療科； c.神經(jīng)科學(xué)研究所，南昌 330006)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)是最常見的睡眠呼吸障礙，以夜間反復(fù)的呼吸暫停、低氧血癥、微覺醒為特征，繼而出現(xiàn)睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、交感神經(jīng)興奮性升高、內(nèi)皮細胞功能障礙、細胞因子釋放異常、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激等一系列病理生理改變，造成全身多器官損害，與高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、心律失常、腦卒中、糖尿病等的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)，同時又是引起猝死的重要原因[1-2]，成為備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。本文對OSAHS患者的靶器官尤其是神經(jīng)系統(tǒng)損害的關(guān)系、機制及治療的獲益進行綜述。

1 OSAHS與內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)

OSAHS與肥胖密切相關(guān)[3]，且OSAHS患者反復(fù)出現(xiàn)夜間間歇性缺氧，可以引起兒茶酚胺和皮質(zhì)酮釋放增多，通過糖元分解、糖異生及胰高血糖素的作用，均能影響血糖、血脂的代謝。OSAHS患者易合并高血壓、糖尿病、體重指數(shù)增大，可能是導(dǎo)致腎小球濾過率下降的主要因素之一[4]，且機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和氧化應(yīng)激加強亦可導(dǎo)致患者腎功能損害。NIGAM等[5]研究證實OSAHS是腎功能損害的獨立危險因素。

2 OSAHS與血液系統(tǒng)

目前多個研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，OSAHS與機體血液高凝狀態(tài)、凝血功能異常密切相關(guān)機制與前文中多次提到的交感神經(jīng)興奮、內(nèi)皮細胞功能紊亂有關(guān)。纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)及D-二聚體是反映機體凝血/纖溶活性狀態(tài)的指標(biāo)。王強[8]發(fā)現(xiàn)OSAHS與患者血液凝固系統(tǒng)、血液流變學(xué)異常及D-二聚體等血栓前標(biāo)志物在外周血含量的改變有密切關(guān)系。羅云等[9]發(fā)現(xiàn)，與健康體檢者比較，OSAHS患者凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時間(activation of partial thromboplastin time,APTT)、血漿凝血酶時間(plasma thrombin time,TT)、FIB水平無顯著變化，但D-二聚體水平顯著升高，血小板平均體積增大，血紅蛋白水平升高。

3 OSAHS與神經(jīng)系統(tǒng)

OSAHS對神經(jīng)系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)在腦卒中和認知功能兩方面，美國心臟協(xié)會建議在腦卒中管理中進行睡眠呼吸障礙的診斷及治療，但兩者之間是否相互影響和相關(guān)程度仍然有爭議。

3.1 OSAHS對腦卒中發(fā)病及預(yù)后的影響

有6個系統(tǒng)回顧或Meta分析隨訪了3～10年，結(jié)果表明在調(diào)整混雜因素(年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、高血壓和糖尿病)后，阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)的腦卒中風(fēng)險增加了1倍(RR為2.02～2.04)[10]。對大樣本的OSA患者進行腦卒中風(fēng)險評估后，發(fā)現(xiàn)其中兩項研究證明OSA導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險增加，尤其是中青年患者[11-12]。另一個相對較小樣本的研究發(fā)現(xiàn)，中重度OSA患者的腦卒中風(fēng)險增加[13]。唯一的前瞻性研究[14]發(fā)現(xiàn)，在未經(jīng)治療的女性O(shè)SA尤其是年齡小于65歲的患者隨訪期間，腦卒中發(fā)病率是對照組的6倍。另外有2項研究[15-16]報道OSA患者中風(fēng)風(fēng)險增加了4倍，且風(fēng)險與OSA嚴重程度正相關(guān)[16]。有一項針對OSA患者的回顧性研究[17]指出，OSA患者的腦卒中發(fā)病率與性別、年齡、高血壓和既往卒中病史相關(guān)(P<0.05);但腦卒中發(fā)病率與OSA的嚴重程度(以呼吸暫停低通氣指數(shù)評估)無關(guān)，相關(guān)的多導(dǎo)睡眠項目是總睡眠時間和夜間覺醒次數(shù)。

睡眠呼吸障礙尤其是阻塞性睡眠呼吸障礙在腦卒中患者中很常見，并且與卒中復(fù)發(fā)和全因病死率增加相關(guān)。一項包括7項隊列研究和1項橫斷面研究的系統(tǒng)綜述[18]，及一項涵蓋了13項隊列研究的Meta分析[19]表明，睡眠呼吸紊亂(sleep disordered breathing,SDB)增加了腦卒中復(fù)發(fā)和全因死亡的風(fēng)險。這個系統(tǒng)評價后發(fā)表的研究[20-22]未發(fā)現(xiàn)SDB與病死率之間的獨立關(guān)聯(lián)，然而其中3項研究[21,23-24]發(fā)現(xiàn)，SDB與較差的神經(jīng)結(jié)局(例如改良的Rankin量表評分、Bartel指數(shù)、早期神經(jīng)惡化)有關(guān)。治療OSA對腦卒中的病程發(fā)展及預(yù)后也有積極影響。王瓊婭[25]研究發(fā)現(xiàn)，無創(chuàng)正壓通氣治療可以有效改善二級康復(fù)的腦卒中合并重度OSAHS患者的神經(jīng)功能、日常活動能力、認知功能及臨床結(jié)局。

OSAHS影響腦卒中發(fā)病率及預(yù)后的機制較為復(fù)雜，可能是多方面共同作用的結(jié)果，主要機制可能有以下幾種：1)OSAHS患者反復(fù)呼吸暫停、低通氣、間歇性低氧血癥和高碳酸血癥，會刺激中樞及心血管化學(xué)感受器，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，內(nèi)皮細胞功能紊亂，易誘發(fā)血栓性疾病[26-29]。部分研究[29]發(fā)現(xiàn)腦卒中合并OSAHS患者血清NO水平降低，血清人血漿α顆粒膜蛋白(human plasma alpha granule membrane protein,GMP-140)、血管性血友病因子(von willebrand factor,vWF)、血漿內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)水平升高，說明OSAHS可對急性缺血性卒中患者的血管內(nèi)皮細胞功能造成不良影響。2)OSAHS與高血壓、血液高凝狀態(tài)、血糖血脂代謝紊亂密切相關(guān)，高血壓性動脈硬化和高血糖、高血脂導(dǎo)致的動脈粥樣硬化是腦卒中的常見病因，不僅如此，OSAHS因呼吸暫停等原因引起的血壓異常波動導(dǎo)致血流動力學(xué)改變和血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致的血液流變學(xué)改變，進一步增加了腦卒中發(fā)病率及不良預(yù)后[3,7,30]。3)目前已明確OSAHS 存在睡眠結(jié)構(gòu)紊亂特點，睡眠結(jié)構(gòu)異常會增加腦卒中的風(fēng)險[28,31]。李成博等[32]認為,睡眠障礙可通過多種直接或間接的機制導(dǎo)致腦卒中，其中失眠可通過增加交感神經(jīng)興奮性，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸進而增加皮質(zhì)醇水平等機制導(dǎo)致血管性疾病。

3.2 OSAHS與認知功能損害

有多項研究[33-35]表明，OSA組蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MOCA)總分較健康對照組低，黃勉等[36]通過測試患者簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(simple intelligent mental state examination scale,MMSE)、癡呆常用評估量表和神經(jīng)認知評估量表評分，發(fā)現(xiàn)OSA患者的記憶力、視空間/執(zhí)行功能、注意力、語言功能等方面出現(xiàn)受損。王雯等[37]應(yīng)用MMSE評分發(fā)現(xiàn)腦卒中合并OSAHS患者認知功能低于單純腦卒中患者。

KIM等[38]研究發(fā)現(xiàn)，3周持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)治療亞急性腦卒中合并OSA患者后，其睡眠質(zhì)量、日間嗜睡和認知功能均有改善；如依從性高且長期接受CPAP治療的患者可能受益更大，但目前尚無數(shù)據(jù)支持，還需要進一步的研究。而袁燁等[39]研究發(fā)現(xiàn),CPAP治療能減輕腦卒中急性期的睡眠呼吸障礙，改善日間嗜睡隋況，促進神經(jīng)功能的恢復(fù)，同時對恢復(fù)期患者進行長期的CPAP治療能降低腦卒中的復(fù)發(fā)率。AARONSON等[40]對腦卒中合并OSA患者進行全面的神經(jīng)心理測試后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CPAP治療后患者的注意力和執(zhí)行功能有良好的改善。

OSAHS導(dǎo)致認知功能的損害機制不完全明確，腦組織中與與認知功能密切相關(guān)的海馬CA1錐體神經(jīng)元和大腦新皮質(zhì)的錐體神經(jīng)元對缺氧敏感，故OSAHS可能因為缺氧導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡而損害認知功能。HWANG 等[41]認為,OSAHS合并腦卒中患者因缺氧進一步加劇損害病人認知功能。有研究[42]通過靜息態(tài)功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)證明， OSAHS導(dǎo)致認知功能損害的病理學(xué)機制可能與局部以及全腦網(wǎng)絡(luò)的拓撲屬性改變、局部神經(jīng)元活動異常、功能連接中斷相關(guān)。

4 OSAHS與心血管系統(tǒng)

OSAHS與高血壓、主動脈夾層、冠心病等疾病的發(fā)病率、嚴重程度及復(fù)雜程度密切相關(guān)[13]；OSAHS患者幾乎均有夜間心率和心律的周期性變化，ALMENEESSIER等[43]研究顯示OSAHS患者睡眠時可出現(xiàn)多種心律失常,且室性心律失常等惡性心律失常的發(fā)生率明顯升高,且有發(fā)生猝死的風(fēng)險。OSAHS患者反復(fù)呼吸暫停、低通氣，導(dǎo)致血流動力學(xué)紊亂及交感神經(jīng)興奮引起內(nèi)皮細胞功能紊亂等，均增加高血壓和冠心病的風(fēng)險，血小板活化和聚集能力的增加和炎癥反應(yīng)進一步升高了風(fēng)險[44-46]。另外交感神經(jīng)興奮會導(dǎo)致血液中的兒茶酚胺表達增加，白細胞介素-6 (interleukin- 6,IL-6)的分泌增多，而IL-6又刺激肝臟產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白(C-reactionprotein，CRP)，而CRP為心血管疾病，尤其是冠狀動脈粥樣硬化危險的預(yù)測因子[47]。以上研究結(jié)果可解釋一例伴有冠狀動脈夾層及主動脈夾層的OSAHS患者出現(xiàn)復(fù)雜病情的發(fā)病機制[48]。

5 OSAHS與消化系統(tǒng)

一項Meta分析[49]證實OSAHS與胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GRS)有密切聯(lián)系。有研究[50]發(fā)現(xiàn)，OSA患者食管pH小于4.0的持續(xù)時間長于對照組，且進行CPAP治療后，消化道反流(gastrointestinal reflux,GER)的頻率和持續(xù)時間顯著減少，考慮OSA可能因為胸內(nèi)壓降低、更頻繁的覺醒和活動導(dǎo)致夜間GER增加。

6 結(jié)語與展望

OSAHS的靶器官損害涉及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等多個靶器官，其機制部分相同又相互影響、相互促進。OSAHS不僅會增加高血壓、主動脈夾層、冠心病、惡性心律失常、腦卒中等疾病的發(fā)病率，也與認知功能損害、血糖血脂代謝紊亂、GRS、血液高凝狀態(tài)等密切相關(guān)。另外OSAHS除了增加上訴疾病的發(fā)病率之外，對病情的嚴重程度、復(fù)雜程度和預(yù)后均有影響，而CPAP治療的治療可以改善這些情況。在臨床工作中，當(dāng)出現(xiàn)打鼾合并有肥胖、上呼吸道解剖異常等OSAHS的危險因素時，或者發(fā)現(xiàn)血壓、冠心病、腦卒中等疾病難以控制時，需考慮是否合并OSAHS，如確診合并該疾病，應(yīng)積極治療，可預(yù)防和延緩相關(guān)靶器官損害。OSAHS是否可能導(dǎo)致其他靶器官功能損害還需進一步的研究。