高原脫習服研究現(xiàn)狀

牛好萌 郝豆豆 張勇群

1 西藏大學醫(yī)學院，西藏拉薩市 850000； 2 西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院

隨著我國高原經(jīng)濟和國防建設(shè)及交通的快速發(fā)展，往返青藏高原和平原之間的人員日益增多，如軍人、學生、科研經(jīng)商務(wù)工人員、旅游者等。無論世居民族人員還是高原長期工作的退休人員，以及短期兩地往返的人員等都面臨著高原脫習服問題。這些無疑成了國家經(jīng)濟建設(shè)、教育科研事業(yè)、旅游業(yè)、社會保障、邊境安全的巨大阻力。

1 高原脫習服的定義

高原脫習服(Deacclimatization to high altitude,DAHA)是指平原人進入高原地區(qū)為了習服高原的低氧、低壓環(huán)境，人體在機能和結(jié)構(gòu)上發(fā)生一系列的適應(yīng)改變，當返回平原的常氧環(huán)境時,又要逐漸消退高原低氧環(huán)境所獲得的習服改變,重新適應(yīng)平原環(huán)境的調(diào)節(jié)過程[1-2]。是機體脫離了高原的低氧、低壓環(huán)境進入平原常氧環(huán)境后的再適應(yīng)性調(diào)節(jié)反應(yīng)[3]。有人稱之為“高原脫適應(yīng)”, 嚴格應(yīng)為“高原脫習服”[4]，“適應(yīng)”應(yīng)為機體相關(guān)基因?qū)用娴母淖兣c當?shù)厝藷o差異，“習服”應(yīng)以機體順應(yīng)當?shù)丨h(huán)境而無明顯癥狀。高原脫習服研究對象包括高原世居者、高原長期工作者和中短期經(jīng)商務(wù)工、學習、軍人駐訓、旅游者等。

2 高原脫習服癥發(fā)生機制

暴露于高原低氧環(huán)境下，機體低氧誘導(dǎo)因子(HIFS)啟動下游多條通路精細調(diào)控以防氧供嚴重受限而出現(xiàn)保護性反應(yīng)。常氧情況下機體氧氣充足HIFS先被羥基化，后由腫瘤抑制蛋白(VHL)泛素化后而降解[5]。高原脫習服主要是由缺氧后復(fù)氧再灌注，氧含量增加出現(xiàn)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[6]。

3 高原脫習服癥的診斷、發(fā)生率及影響因素

從高原生活一段時間后回到平原脫習服期間出現(xiàn)的癥狀即高原脫習服癥，俗稱“醉氧癥”。常見頭昏、乏力、嗜睡、失眠、心慌、納差、浮腫等癥狀。高原脫習服對機體的影響都是基于機體對氧供應(yīng)變化的平衡失調(diào)，進而導(dǎo)致全身各器官結(jié)構(gòu)和功能的變化。也有研究表明高原移居者返回平原早期的血液流變學、血壓、心率等指標反而低于平原健康人, 出現(xiàn)“矯枉過正”的現(xiàn)象[7]。高原脫習服癥的發(fā)生除了高原低氧、低壓的特殊環(huán)境外，還受心理、生活、疾病及個體(性別、年齡、體重)等因素的影響。

周其全等[8]調(diào)查分析篩選歸納了高原脫習服癥的診斷標準，并對照研究修改補充了崔樹珍等建立的分度或分級標準，以便客觀地評價高原脫習服癥的預(yù)后及治療方案。診斷的必備條件：(1)近期從高原返回平原。(2)出現(xiàn)下列3種以上癥狀：頭昏、疲倦、乏力、嗜睡、失眠、心慌、胸悶、食欲減退、全身不適、記憶力減退等；或同時伴有頭昏、乏力、嗜睡、全身不適癥狀等。(3)排除心、肺、腦、腎等器質(zhì)性疾病，有惡性腫瘤的患者，在高原已經(jīng)發(fā)生高原心臟病、高原紅細胞增多癥者等。(4)經(jīng)過短期休養(yǎng)或?qū)ΠY治療上述癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。

周其全等[8]調(diào)查3 011名高原返回內(nèi)地人員有脫習服癥狀者占84.36%,其中60%為輕度反應(yīng),30%為中度反應(yīng),重度患者僅占10%。返回地的海拔越低、高原生活時間越長、高原勞動強度越大發(fā)病率就越高。魏征華等[9]調(diào)查發(fā)現(xiàn)高居平原者75.1%的人出現(xiàn)了不同程度、持續(xù)時間不一的脫習服癥狀，規(guī)律同上，海拔、居住時間、返回地差度與高原脫習服癥的發(fā)生率有明顯相關(guān)性，脫習服癥狀輕者一般在1個月內(nèi)消失，神經(jīng)精神癥狀多在3～6個月內(nèi)消失。這基于缺氧程度對機體引起病理生理改變和攝氧及氧利用障礙的損害時間[10]。范勇等[11]調(diào)查分析744名2～3年高原維穩(wěn)官兵，返回平原后78.36%的人出現(xiàn)高原脫習服癥狀,其中約10%的人癥狀嚴重。豐麗英等[12]調(diào)查顯示，3個月駐訓人員返回平原后1周高原脫習服癥發(fā)生率為73%，隨時間推移發(fā)生率明顯降低。

4 高原脫習服對人體的影響

4.1 循環(huán)系統(tǒng) 機體進入高原低氧環(huán)境時，應(yīng)激反應(yīng)通過神經(jīng)、體液、內(nèi)分泌等對心血管系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)，出現(xiàn)心率增加、血壓、肺動脈壓升高、腎臟分泌的EPO增多，導(dǎo)致外周血紅細胞增多，增加紅細胞攜氧能力滿足組織的供氧等一系列反應(yīng)，以適應(yīng)高原低氧環(huán)境，脫離高原低氧環(huán)境后機體再進行反向的調(diào)節(jié)以適應(yīng)平原常氧環(huán)境，但因機體調(diào)節(jié)不能立即恢復(fù)低氧所造成的生理改變，因而出現(xiàn)相應(yīng)的高原脫習服反應(yīng)癥狀。

景蘊華等[13]觀察60名藏族學生當移居平原后肺動脈收縮壓隨時間延長逐步恢復(fù)正常，而心臟結(jié)構(gòu)未隨時間的延長而恢復(fù)。楊海軍等[14]觀察移居高原1年者因低氧環(huán)境代償調(diào)節(jié)血容量的再分配，肝靜脈脾門靜脈明顯增寬，腎臟形態(tài)略飽滿、脾臟增厚，集合管系統(tǒng)變窄，返回平原常氧條件后5個月可恢復(fù)。楊生岳等[15]研究高原脫習服與高原習服的心肌損害程度呈顯著正相關(guān)，即高原習服心肌損害程度重，高原脫習服心肌損害程度亦重，可能與缺氧—復(fù)氧再灌注損傷相關(guān)性最大，其損傷機制可能是:(1)能量代謝障礙；(2)氧自由基損傷；(3)鈣超載。高原低氧環(huán)境致紅細胞增多，血液黏稠，血管壁損傷等因素血液呈具有“濃、黏、聚、凝”特征的“高凝狀態(tài)”，繼發(fā)性纖溶亢進而反復(fù)消耗凝血因子及纖維蛋白原導(dǎo)致凝血機制異常。從高原回到平原血液學又要達到新的平衡，各種血液指標不同步的恢復(fù)可能使平衡遭到破壞，則易發(fā)生血管事件[16]。Pichiule等[17]觀察到在高原脫習服早期的1～14d血管生成素-Ⅱ(Ang-Ⅱ)的水平增高,而Ang-Ⅰ和Tie2的構(gòu)型表達在缺氧和脫習服期不受影響,此表明Ang-Ⅱ在脫習服期可能參與了血管生成和毛細血管退行性變的調(diào)節(jié)。

4.2 呼吸系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng)直接參與機體供氧調(diào)節(jié)，高原低氧環(huán)境刺激外周化學感受器，引起呼吸加深加快，使通氣量增加來滿足機體的供氧需求。返回平原后機體不能立即調(diào)節(jié)供氧平衡，而出現(xiàn)胸悶、氣短、咳嗽等癥狀。脫離低氧環(huán)境返回常氧環(huán)境，吸入氧濃度增加使機體相對富氧狀態(tài)，導(dǎo)致肺泡毛細血管通透性增加，使高活性氧自由基及一些炎性介質(zhì)產(chǎn)生增多。氧自由基破壞細胞膜及線粒體的結(jié)構(gòu)和功能而干擾細胞代謝，損傷血管壁完整性致組織水腫，還參與脂質(zhì)過氧化等影響細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或者基因表達[18]。張仕運等[19]研究高原駐訓7個月返回平原初期肺通氣功能明顯高于正常人，30d后基本恢復(fù)正常。有學者[20]認為高原脫習服期肺通氣、換氣功能均良好,可能是參與呼吸調(diào)節(jié)的相關(guān)組織的相關(guān)反應(yīng)。在慢性缺氧的脫習服過程中，復(fù)氧不能使通氣恢復(fù)正常，腦脊液中的H+不是調(diào)節(jié)中介，與脫習服期負相關(guān)，類似于適應(yīng)缺氧過程[21]。

4.3 神經(jīng)系統(tǒng) 人體大腦對氧含量十分敏感, 所以氧含量及自由基的變化對大腦功能有重要影響。高原低氧、低壓引起的血腦屏障(BBB)通透性增高和腦微血管密度(MVD)的增加。機體在返回平原30d血腦屏障和腦微血管密度仍高于正常，通透性增加，腦屏障功能減弱，可使一些有害代謝物質(zhì)大量進入神經(jīng)中樞組織，神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境失衡，腦微血管密度增加使中樞組織處于相對高氧的狀態(tài)，出現(xiàn)“醉氧”癥狀[22]。楊磊等[23]檢測暴露于高原4個月的官兵，其神經(jīng)元特異性烯醇化酶 (NSE)水平，在返回平原后短期急劇升高，大約15d達到峰值，到30d時趨于正常。提示脫習服階段NSE水平與神經(jīng)細胞的損傷可能與微環(huán)境的改變存在聯(lián)系。

4.4 其他 復(fù)氧通過激發(fā)垂體—腎上腺依賴的全身應(yīng)激反應(yīng)，促使類固醇皮質(zhì)激素增加而引起全身代謝紊亂，通過結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體增加細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6，導(dǎo)致抑郁癥狀，加重神經(jīng)元損傷[24]。血清IL-17A水平與高原脫習服征的發(fā)生率和嚴重程度有明顯相關(guān)性，IL-17A和IL-10水平聯(lián)合預(yù)測高原脫習服征發(fā)生率高于IL-17A和IL-10單獨預(yù)測[25]。有研究顯示[26]促甲狀腺激素與脫習服期體重變化呈線性關(guān)系，血漿蛋白和總膽固醇濃度增高與體重恢復(fù)相關(guān)，早期轉(zhuǎn)鐵蛋白濃度明顯下降。1個月后血清鐵濃度增高可能是生理性溶血引起。

5 高原脫習服癥的預(yù)防和治療

在離開高原地區(qū)回到平原時要做到良好的生活習慣。避免劇烈運動，不吸煙、酗酒、熬夜、暴飲暴食等，多吃含有維生素C的蔬菜水果。適當?shù)膽敉饣顒樱睦锞o張情緒?！半A梯式”預(yù)防是有實踐歷史驗證比較公認的一種辦法，從高原到平原階梯式逐級下降，中間適度休整能夠減緩機體血氧含量的急驟變化, 而使機體對環(huán)境的改變有充分的時間習服[27]。

目前關(guān)于高原脫習服癥的藥物研究不多, 國內(nèi)多采用補氣、活血化瘀類中藥干預(yù)治療，且臨床效果明顯。張西洲等[28]比較了4類中藥，復(fù)方紅景天具有改善睡眠、增強體力,降低血液黏度、改善微循環(huán)等作用，復(fù)方黨參能增強體內(nèi)超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性,減輕氧自由基的損傷,改善高原脫習服對機體的不良影響。崔建華等[29]研究銀杏葉片,復(fù)方紅景天,復(fù)方黨參對高原脫習服者體內(nèi)超氧化物歧化酶,一氧化氮及其合酶及丙二醛均有明顯改善，能減輕機體脂質(zhì)過氧化損傷,具有較強的自由基清除能力,降低再供氧損傷。崔宇等[30-31]研究溶栓膠囊可以明顯減輕缺氧脫習服對大鼠心肌細胞的損傷,改善心肌血液循環(huán),對缺血心肌具有保護作用。三七、銀杏葉、紅景天大鼠血清中超氧化物歧化酶(SOD)顯著升高,丙二醛(MDA)顯著降低,能增強高原脫習服癥機體抗氧化,自由基清除能力,減少氧化應(yīng)激損傷的功能。

高壓氧可迅速提高氧分壓，增加氧含量、組織內(nèi)氧的彌散距離，降低血液黏稠度，維持有效腦灌注，改善機體各器官功能，保障人體組織的正常生理代謝而改善脫習服癥狀[32]。吸入NO 能選擇性地擴張肺血管，有效改善血液循環(huán)，但是由于使用及推廣的難度現(xiàn)很少應(yīng)用。

6 高原脫習服的研究現(xiàn)狀

不能孤立地看待高原脫習服，其病理生理機制是在高原習服的基礎(chǔ)上而發(fā)生，習服的海拔、時間、個體差異為主要的直接因素，因此要一體化、層次化研究。目前高原習服與脫習服無統(tǒng)一的量化標準，筆者認為可以大體分期，即癥狀習服與脫習服期，生理習服與脫習服期，適應(yīng)期與脫習服期。癥狀習服與脫習服期指初次進入高原習服和回到平原脫習服開始到癥狀基本消失，不影響日常生活和活動；生理習服與脫習服期指高原習服和脫習服癥狀基本消失開始到后期的生理代償，即生理指標與當?shù)亟】等巳簾o明顯差異；適應(yīng)期與脫習服期指平原人長期習服高原或高原世居者脫習服高原而出現(xiàn)的相關(guān)基因表達。以此分期并進一步分層分類利于研究。

高原脫習服研究仍處于初期階段，研究深廣度不夠。目前以心肺結(jié)構(gòu)、循環(huán)代謝病理及中藥治療研究較稍多、動物模型研究少、臨床癥狀分析較多但樣本量少。高原脫習服反應(yīng)是機體多個系統(tǒng)共同參與的全身性疾病，是分子生物層面的級聯(lián)效應(yīng)的病理生理變化。需要進一步深入到機制研究，探討機體各系統(tǒng)相互關(guān)系及影響程度，全面闡明高原脫習服的發(fā)病機理及病理生理變化，從而制定有效的防治措施，更好地保障人們的社會活動及祖國建設(shè)。