氯化鍶[89Sr]治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤致骨髓抑制的相關(guān)因素

劉康其 周海中

江蘇省蘇北人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，揚(yáng)州 225001

轉(zhuǎn)移性骨腫瘤及其引發(fā)的骨骼相關(guān)事件是造成很多晚期惡性腫瘤患者生活質(zhì)量下降甚至死亡的重要原因。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)較為發(fā)達(dá)，但目前轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的治療仍然是臨床工作中的難點(diǎn)。治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的方法主要有骨吸收抑制劑治療、放射性藥物治療、放療、手術(shù)治療以及中醫(yī)治療等。氯化鍶[89Sr]（以下簡稱“89Sr”）是目前臨床上使用較多的一種治療惡性轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的放射性藥物，其可以使50%～90%的轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者的疼痛得到部分緩解，12%～33%的轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者的疼痛得到完全緩解；89Sr發(fā)射的β 射線的最高射線能量為1.495 MeV，平均射線能量為0.58 MeV，平均軟組織穿透射程為2.4 mm，89Sr 發(fā)射的射線中僅有0.00956%的γ 射線，其能量峰值為0.91 MeV[1]。89Sr 在生物體內(nèi)的代謝方式與鈣類似，經(jīng)靜脈注入人體后，89Sr 會聚集于骨代謝活躍的位置，其在骨轉(zhuǎn)移灶中的濃度明顯高于周圍正常骨（為正常骨的2～25 倍）；89Sr 的物理半衰期為50.5 d，生物半衰期為4～5 d[2]。Das 和Banerjee[3]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射89Sr 后第90 天，89Sr 在骨轉(zhuǎn)移灶中的活度仍為注射時的20%，因此89Sr 的療效維持時間可達(dá)4～15 個月；89Sr 的給藥劑量一般為1.5～2.2 MBq/kg（40～60 μCi/kg）或148 MBq（4 mCi），在給藥2～4 周后起效。89Sr 治療的早期不良反應(yīng)為閃爍現(xiàn)象，即經(jīng)靜脈注射89Sr 后，患者的疼痛癥狀加劇，發(fā)生率為10%，一般發(fā)生在注射89Sr 后的72 h 內(nèi)，通常閃爍現(xiàn)象的發(fā)生提示預(yù)后良好；89Sr 治療的最主要的晚期不良反應(yīng)為骨髓抑制，多數(shù)可以在3 個月內(nèi)恢復(fù)，不可逆的骨髓抑制極為罕見[1]。在臨床工作中，由于一些臨床醫(yī)師對放射性藥物治療缺乏了解，擔(dān)心其會引起嚴(yán)重的骨髓抑制，因此，放射性藥物治療常被臨床醫(yī)師忽視或僅作為其他治療方法無效時的備選治療方案。我們結(jié)合國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)報道，對89Sr 治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤過程中引起骨髓抑制的相關(guān)因素進(jìn)行綜述，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師用藥。

1 89Sr 的放射生物效應(yīng)

放射性藥物治療的本質(zhì)是依賴于放射性核素產(chǎn)生的射線的放射生物效應(yīng)，而不是藥物本身。當(dāng)射線作用于生物體時，可使生物體內(nèi)含量最豐富的物質(zhì)即水發(fā)生電離，產(chǎn)生水自由基，水自由基可以直接作用于核酸分子和蛋白質(zhì)分子，導(dǎo)致生物膜損傷；此外，射線產(chǎn)生的能量也可以直接對生物大分子造成損傷[2]。放射性藥物作用于骨轉(zhuǎn)移灶會殺傷腫瘤細(xì)胞；作用于骨髓會影響骨髓的造血功能，導(dǎo)致骨髓抑制。Giammarile 等[4]的研究結(jié)果顯示，給轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者注射1.5～2.2 MBq/kg 的89Sr，骨轉(zhuǎn)移灶的吸收劑量為30～50 Gy，而骨髓的吸收劑量為3～5 Gy，故89Sr 本身對骨髓的影響較小。中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會轉(zhuǎn)移性骨腫瘤治療工作委員會制定的《氯化鍶[89Sr]治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤專家共識（2017 年版）》指出，在治療前排除慢性彌漫性血管內(nèi)凝血的情況下，血細(xì)胞計數(shù)的范圍可放寬至WBC＞2.4×109/L、血小板≥60×109/L[5]。89Sr 治療可引起短暫性的骨髓抑制，注射1.5 MBq/kg 的89Sr，外周血細(xì)胞水平降低，其最低點(diǎn)發(fā)生在注射后4～8 周，一般無需處理，可自行緩慢恢復(fù)，至12 周時恢復(fù)至正常水平[4]。骨髓儲備功能差的患者行89Sr 治療可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制，故臨床醫(yī)師在89Sr 治療前應(yīng)認(rèn)真評估患者的骨髓儲備功能。

2 骨腫瘤負(fù)荷

姜少軍等[6]分析了經(jīng)B 超引導(dǎo)下行前列腺穿刺及全身骨顯像確診的46 例前列腺癌轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者的外周血細(xì)胞和骨髓涂片，結(jié)果顯示，32 例（69.6%）患者出現(xiàn)貧血，其中中度貧血患者12 例（37.5%）；血小板減少患者9 例（19.6%）；骨髓涂片結(jié)果顯示大量腫瘤細(xì)胞，而正常造血細(xì)胞有不同程度地減少；因此，他們認(rèn)為前列腺癌細(xì)胞的增殖占據(jù)了正常骨髓細(xì)胞的造血空間，使正常造血細(xì)胞減少。Giammarile等[4]研究發(fā)現(xiàn)，骨髓抑制的嚴(yán)重程度與骨腫瘤負(fù)荷有關(guān)，進(jìn)行89Sr 治療的多數(shù)為全身廣泛轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者。因而全身廣泛轉(zhuǎn)移性骨腫瘤尤其是超級骨顯像患者行89Sr 治療時出現(xiàn)骨髓抑制的概率明顯高于轉(zhuǎn)移灶數(shù)量少、范圍小的患者[7]。

99Tcm-MDP 全身骨顯像可以很好地顯示轉(zhuǎn)移性骨腫瘤病灶的部位和數(shù)量，是目前臨床上評估骨腫瘤負(fù)荷的常用方法。Soloway 等[8]根據(jù)轉(zhuǎn)移性骨腫瘤病灶數(shù)量的多少將患者骨轉(zhuǎn)移的程度分為骨顯像輕度異常（＜6 個）、骨顯像明顯異常（6～20 個）、骨顯像極度異?；虺夛@像（＞20 個）3 個級別。分級越高，骨腫瘤負(fù)荷越大。

血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）也是一種反映骨腫瘤負(fù)荷的血液檢查指標(biāo)[7]，只需抽取少量靜脈血便可以完成檢測，臨床應(yīng)用更加方便。ALP 共有6 種同工酶，其中最重要的是來源于成骨細(xì)胞的骨特異性堿性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，BALP）和肝臟ALP[9-10]。BALP 可促進(jìn)骨礦物質(zhì)形成，在骨的形成和鈣化過程中發(fā)揮著重要作用，與成骨細(xì)胞和成骨前體活性呈線性關(guān)系[11]。轉(zhuǎn)移性骨腫瘤多為混合性轉(zhuǎn)移，多伴隨著BALP 水平的升高，且其與骨顯像分級呈正相關(guān)，能較好地反映骨腫瘤的負(fù)荷情況；目前臨床應(yīng)用較為廣泛的指標(biāo)是血清ALP，其主要受BALP 和肝臟ALP 的影響，肝膽疾病會導(dǎo)致血清ALP 水平升高，因此，在排除肝膽疾病的基礎(chǔ)上可以將血清ALP 水平作為判斷惡性腫瘤是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的指標(biāo)[9]。Bayrak 等[12]的研究結(jié)果顯示，通過血清ALP 水平診斷肺癌轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的靈敏度和特異度分別為60.87%和69.05%。王晶晶等[13]的研究結(jié)果顯示，通過血清ALP 水平診斷胃癌轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的靈敏度和特異度分別為69.2%和89.4%，且血清ALP 水平與轉(zhuǎn)移性骨腫瘤分級呈正相關(guān)（r=0.436，P＜0.05）。以上2 個研究結(jié)果表明，通過血清ALP 水平診斷轉(zhuǎn)移性骨腫瘤具有較高的靈敏度和特異度。梁樹君等[9]研究發(fā)現(xiàn)，血清ALP 水平對肺癌患者轉(zhuǎn)移性骨腫瘤負(fù)荷和骨轉(zhuǎn)移活動程度的評估具有一定的價值。Karhade 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血清ALP 水平與轉(zhuǎn)移性骨腫瘤負(fù)荷以及患者總生存期有關(guān)，與原發(fā)腫瘤的種類無關(guān)。Furubayashi 等[7]對18 例接受89Sr 治療的前列腺癌轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，在諸多因素中只有血清ALP 是89Sr 治療后發(fā)生骨髓抑制的相關(guān)因素，其水平高意味著患者接受89Sr 治療后發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險高。因此，臨床醫(yī)師在給患者行89Sr 治療前應(yīng)重視血清ALP 水平，結(jié)合全身骨顯像和外周血象，慎重用藥。

3 放療

放療是治療腫瘤的重要方法之一，也是局部治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的首要方法[15]。放療具有見效快、能夠預(yù)防病理性骨折、防止骨髓壓迫等優(yōu)點(diǎn)，但其在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也會損傷靶區(qū)周圍的正常細(xì)胞，骨髓抑制就是放療常見的不良反應(yīng)之一[16]。Meng 等[17]的研究結(jié)果顯示，放療會誘導(dǎo)增殖活躍的造血祖細(xì)胞和造血干細(xì)胞凋亡，引發(fā)急性骨髓抑制。劉慧云和劉東勝[18]采用常規(guī)分割方式（2 Gy/次，5 次/周，總照射劑量為40～50 Gy）和大劑量分割方式（4～5 Gy/次，2～3 次/周，總照射劑量為30～40 Gy）治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤，結(jié)果顯示，在2 種不同分割方式中，血小板減少的發(fā)生率分別為40.0%和45.0%，貧血的發(fā)生率分別為35.0%和37.5%。左二冬[19]對比分析了446 例接受放療的惡性腫瘤患者的血液學(xué)指標(biāo)，結(jié)果顯示，放療后30～45 d，患者的WBC、血紅蛋白以及血小板的水平均低于放療前，骨髓受累（出現(xiàn)貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少中的一項或多項）患者放療后較放療前明顯增加（107 例）；該研究還對不同類型的腫瘤進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，接受肺部以及盆腔放療的患者更容易出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。鑒于放療對骨髓功能的影響，在患者行89Sr 治療前應(yīng)對其骨髓功能進(jìn)行評估，避免發(fā)生骨髓抑制；接受過半身放療的患者，應(yīng)在放療結(jié)束3 個月后再進(jìn)行89Sr 治療[20]。

4 化療以及抗雄激素治療

多數(shù)患者在89Sr 治療前都已經(jīng)接受過1 個或多個療程的化療，而骨髓抑制本身就是制約一些化療藥物臨床應(yīng)用的重要因素。我們主要針對乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和前列腺癌這3 種轉(zhuǎn)移性骨腫瘤發(fā)生率較高的惡性腫瘤的化療方案進(jìn)行綜述。（1）乳腺癌的一線化療方案為蒽環(huán)類藥物為主或者蒽環(huán)類藥物與紫杉醇類藥物聯(lián)用[21]。于林江[22]的研究結(jié)果顯示，TEC 方案（多西他賽+吡柔比星+環(huán)磷酰胺）治療乳腺癌，患者血紅蛋白、血小板、粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為5%、6.67%、33.33%。蘇大偉[23]使用吡柔比星為主的化療方案治療乳腺癌，結(jié)果顯示，WBC 減少的發(fā)生率為60.4%。羅恩茜和倪青[24]分別使用EC 方案（表柔比星+環(huán)磷酰胺）和THP+C 方案（吡柔比星+多西他賽）治療乳腺癌，結(jié)果顯示，3～4 級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為13.3%和72.9%。（2）非小細(xì)胞肺癌的一線化療方案為長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物[25]。Hasegawa 等[26]使用吉西他濱+卡鉑方案治療非小細(xì)胞肺癌，采用2 周療法和標(biāo)準(zhǔn)療法2 種不同療法時，3～4 級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別是20%和35%，3～4 級血小板減少的發(fā)生率分別是5%和10%，1～2 級血小板減少的發(fā)生率分別是20%和55%。（3）前列腺癌的一線化療方案為多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松。多西他賽引起中性粒細(xì)胞減少的原因與藥物劑量有關(guān)[27]。Shimura等[28]使用多西他賽治療前列腺癌，結(jié)果顯示，2 周療法和3 周療法的3～4 級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別是19%和81%。Yano 等[29]的研究結(jié)果顯示，亞洲人接受多西他賽治療后中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于其他人種。使用卡巴他賽治療前列腺癌的3～4 級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高達(dá)41.8%～82.0%[27]。去甲長春花堿、紫杉醇、吉西他濱、氮芥類、環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類、甲氨蝶呤以及順鉑等化療藥物導(dǎo)致的骨髓抑制發(fā)生早、恢復(fù)快，用藥后1～2 周WBC 降到最低，約2～3 周恢復(fù)；而亞硝脲類、絲裂霉素、丙卡巴肼和白消安等導(dǎo)致的骨髓抑制發(fā)生晚，用藥后約3～8 周WBC 降到最低，約1～2個月才能恢復(fù)[30]。因此接受不同化療方案的患者，開始89Sr 治療的時間應(yīng)有所區(qū)別。

2018 年，歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會制定的《使用發(fā)射β 射線的放射性核素治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤指南》中指出，現(xiàn)有數(shù)據(jù)還不足以證明化療聯(lián)合放射性核素治療效果更好[1]。鑒于對療效和不良反應(yīng)的考慮，目前很少有化療聯(lián)合放射性核素治療的報道。Papatheofanis 和Najib[31]研究發(fā)現(xiàn)，在多藥化療的基礎(chǔ)上，89Sr 或153Sm-lexidronam 治療導(dǎo)致的骨髓抑制并不比多藥化療嚴(yán)重，遺憾的是，該研究并沒有將多藥化療聯(lián)合放射性核素治療與單獨(dú)使用放射性核素治療導(dǎo)致的骨髓抑制作用進(jìn)行比較分析。雖然化療聯(lián)合放射性核素治療的療效并不確切且可能存在導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制的風(fēng)險，但是某些細(xì)胞毒藥物（如順鉑）在低劑量使用時可以作為輻射增敏劑以增加靶細(xì)胞對射線的敏感性。Sciuto 等[32]的研究結(jié)果顯示，低劑量順鉑聯(lián)合89Sr 治療前列腺癌轉(zhuǎn)移性骨腫瘤效果較好，同時其對造血功能的影響與單獨(dú)使用89Sr 治療并沒有顯著差異。

除化療外，抗雄激素治療前列腺癌同樣會引起血紅蛋白水平不同程度地下降。Curtis 等[33]分析了使用不同抗雄激素藥物治療的前列腺癌患者的血紅蛋白水平，結(jié)果顯示，治療6 個月后血紅蛋白水平平均下降了1.11 g/dl，這是由于雄激素使促紅細(xì)胞生成素增多，而抗雄激素治療使雄激素水平降低，進(jìn)而引起血紅蛋白水平降低；遺憾的是，他們并沒有進(jìn)一步研究化療或抗雄激素治療對骨髓儲備功能的影響。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，除89Sr 的放射生物效應(yīng)外，89Sr 治療時的骨腫瘤負(fù)荷，89Sr 治療前的放療、化療以及抗雄激素治療等都是引起89Sr 治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤致骨髓抑制的重要因素。因此，在進(jìn)行89Sr 治療前，應(yīng)密切關(guān)注患者的全身骨顯像、血清ALP 水平，患者是否進(jìn)行過放療、化療以及抗雄激素治療等。然而，目前尚缺乏大樣本量研究探討89Sr 治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤致骨髓抑制的相關(guān)因素，未來需要更多的臨床大樣本量研究進(jìn)一步闡明。此外，一些可能提高89Sr 療效或減少不良反應(yīng)的治療方案也值得我們進(jìn)一步研究，如低劑量順鉑聯(lián)合89Sr 治療及使用89Sr 治療新發(fā)生轉(zhuǎn)移性骨腫瘤或轉(zhuǎn)移性骨腫瘤病灶數(shù)量少的患者。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明劉康其負(fù)責(zé)綜述的起草、最終版本的修訂；周海中負(fù)責(zé)命題的提出和設(shè)計、綜述的審閱