PET 分子探針在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展

張依凡 朱星星 汪世存 謝強(qiáng)

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）核醫(yī)學(xué)科，合肥 230001

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種臨床診療中較常見的、病因不明的自身免疫性疾病，以慢性、侵蝕性關(guān)節(jié)滑膜炎為主要臨床特征，該病起病隱匿、病情反復(fù)，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形甚至功能喪失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。RA 的早期診斷是患者獲得早期治療進(jìn)而避免致殘的關(guān)鍵，特別是對(duì)于那些具有預(yù)后不良高危因素（如疾病活動(dòng)性高、存在自身抗體以及早期關(guān)節(jié)損傷）的患者[1]。

影像學(xué)檢查一直是輔助診斷RA 的有效手段。1987 年，美國風(fēng)濕病學(xué)院就報(bào)道了X 射線平片可發(fā)現(xiàn)受累關(guān)節(jié)的骨畸形、侵蝕性骨病、骨質(zhì)疏松和軟骨丟失等骨質(zhì)改變[2]，而這些表現(xiàn)通常表明患者已處于關(guān)節(jié)炎晚期。近年來，超聲和MRI 越來越多地用于亞臨床滑膜炎和其他軟組織變化的診斷，如腱鞘炎、骨髓水腫等，這些變化在病程中比骨質(zhì)變化更早出現(xiàn)，因此超聲和MRI 能較X 射線平片更早地診斷RA[3]。PET 是一種將放射性分子探針引入人體，并通過體外探測(cè)顯像反映體內(nèi)細(xì)胞和分子水平的功能和代謝狀態(tài)的影像學(xué)方法。PET 顯像現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于多種疾病的診斷與鑒別診斷、病情的判定、療效的評(píng)估等，尤其是在腫瘤學(xué)領(lǐng)域。

RA 滑膜在細(xì)胞成分上與健康滑膜大不相同，早期標(biāo)志性表現(xiàn)為襯里層細(xì)胞增生肥大，大量炎癥細(xì)胞浸潤和新血管生成，臨床上稱之為血管翳。這些細(xì)胞變化的出現(xiàn)早于結(jié)構(gòu)變化，因此PET 在細(xì)胞水平上的顯像能力使其成為評(píng)估滑膜炎的一種潛在的、高度靈敏和高度特異的檢查手段。PET 通過定量分析對(duì)炎癥程度進(jìn)行判定，也可作為早期監(jiān)測(cè)患者治療反應(yīng)的方法，為治療方案的升級(jí)或改變提供依據(jù)。PET 可以通過陽性顯像明確患者滑膜中存在的治療靶點(diǎn)，為其提供個(gè)性化治療方案。此外，PET 的另一顯著優(yōu)勢(shì)是可以通過一次顯像顯示全身關(guān)節(jié)情況，更有利于病情進(jìn)展的評(píng)估。本文就目前PET 分子探針在RA 臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，著重總結(jié)PET 分子探針在亞臨床關(guān)節(jié)炎診斷和療效評(píng)估中的應(yīng)用，旨在為RA 的診斷提供思路。

1 PET 分子探針在RA 中的應(yīng)用

1.1 細(xì)胞代謝類

18F-FDG 是一種葡萄糖類似物，于1979 年首次使用，是目前應(yīng)用最為廣泛的PET 分子探針，可顯示對(duì)葡萄糖需求量高的細(xì)胞，主要用于腫瘤學(xué)領(lǐng)域，包括腫瘤良惡性的鑒別、惡性腫瘤的分級(jí)和分期、療效的評(píng)估等。18F-FDG PET 對(duì)腫瘤周圍炎癥的識(shí)別顯示了其在炎癥疾病評(píng)估方面的潛力[4]。因此，18F-FDG PET 在臨床診療中也可以用于炎癥疾?。ㄈ缪苎?、心肌炎及關(guān)節(jié)炎）的診斷，其既可以排除惡性腫瘤的可能，也可以評(píng)估疾病的受累范圍、程度和活動(dòng)性[5-6]。18F-FDG 通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，被己糖激酶磷酸化生成6-磷酸-FDG，因無法繼續(xù)參與糖酵解途徑而滯留在細(xì)胞內(nèi)[7]。高糖酵解細(xì)胞表面會(huì)過表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，因此18F-FDG 會(huì)聚集在細(xì)胞糖酵解活性增強(qiáng)的區(qū)域，從而勾畫出炎癥區(qū)域，這在滑膜炎中也同樣適用。

1995 年，Polisson 等[8]首次報(bào)道了RA18F-FDG PET 顯像研究，結(jié)果顯示，疾病活動(dòng)期的腕關(guān)節(jié)18F-FDG 代謝明顯增高，病變的SUVmax與臨床表現(xiàn)具有明顯的相關(guān)性；對(duì)其中1 例患者行藥物治療后14 周再次行腕關(guān)節(jié)18F-FDG PET 顯像，結(jié)果顯示，治療后病變的SUVmax較治療前明顯降低，并且與關(guān)節(jié)腫脹和壓痛程度減低、紅細(xì)胞沉降率和總體評(píng)估分?jǐn)?shù)減少相關(guān)。隨后的研究結(jié)果進(jìn)一步支持了18F-FDG 在早期診斷滑膜炎方面的效用，此外還證明了其在評(píng)估臨床各類抗風(fēng)濕藥物治療反應(yīng)方面的能力[9]。但是，18F-FDG PET 進(jìn)行炎癥顯像具有一定的局限性。因?yàn)?8F-FDG 不是炎癥的特異性示蹤劑，如果ROI 鄰近高代謝區(qū)（如心臟和大腦），可能會(huì)產(chǎn)生假陽性結(jié)果。另外，劇烈運(yùn)動(dòng)、體內(nèi)血糖水平及治療RA 的免疫抑制藥物的使用都會(huì)影響18F-FDG PET 在炎癥中的診斷，導(dǎo)致假陽性或假陰性結(jié)果[10]。

1.2 細(xì)胞膜磷脂代謝類

膽堿是細(xì)胞膜的重要組成成分磷脂酰膽堿生物合成的前體[11]。增殖期細(xì)胞的膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)和磷酸化水平高于靜止期細(xì)胞，其對(duì)膽堿的需求更高。RA 的主要組織學(xué)特征是滑膜增生，滑膜的增殖性變化促進(jìn)了膜的合成，從而增加了對(duì)磷脂的需求，因此細(xì)胞膜磷脂代謝類示蹤劑11C-膽堿可用于識(shí)別滑膜炎和量化炎癥程度。Roivainen 等[12]對(duì)10 例關(guān)節(jié)炎患者行11C-膽堿和18F-FDG PET/CT 顯像，并對(duì)病變關(guān)節(jié)行MRI 檢查，結(jié)果顯示，其中2 例RA 患者的病變關(guān)節(jié)對(duì)11C-膽堿和18F-FDG 的攝取均高于正常關(guān)節(jié)，且SUVmax與MRI 測(cè)量的關(guān)節(jié)腫脹程度存在一定的相關(guān)性。

1.3 細(xì)胞增殖類

18F-脫氧胸腺嘧啶核苷（fluorothymidine，F(xiàn)LT）是一種反映細(xì)胞代謝增殖的放射性示蹤劑，常用于觀察腫瘤細(xì)胞的增殖情況，臨床上也用于驗(yàn)證治療藥物的療效[13]。18F-FLT的SUV 與反映細(xì)胞增殖活躍程度的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物增殖細(xì)胞核抗原Ki-67 之間存在明顯的相關(guān)性[14]。2013 年，F(xiàn)uchs 等[15]探討了18F-FLT 檢測(cè)關(guān)節(jié)炎模型不同階段體內(nèi)細(xì)胞增殖的可行性，結(jié)果顯示，動(dòng)物模型踝關(guān)節(jié)和前爪的Ki-67免疫組織化學(xué)染色結(jié)果與活體18F-FLT PET 結(jié)果有很強(qiáng)的相關(guān)性，18F-FLT PET/MRI 顯像可以精準(zhǔn)定位炎癥病變是位于骨骼還是軟組織，這提示18F-FLT PET 可以作為關(guān)節(jié)炎模型細(xì)胞增殖的一種無創(chuàng)性檢測(cè)方法。

1.4 受體靶向類

1.4.1 巨噬細(xì)胞靶向類

RA 滑膜有多種炎癥細(xì)胞浸潤，在這些炎癥細(xì)胞中，活化的巨噬細(xì)胞在RA 的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[16]。以巨噬細(xì)胞為靶點(diǎn)的PET 顯像有望成為一種高度靈敏的滑膜炎顯像方法。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（translocator protein，TSPO）曾被稱為外周型苯二氮卓類受體（PBR），其是一種普遍存在的、位于細(xì)胞線粒體外膜上的、相對(duì)分子質(zhì)量為18 000 的蛋白，其在結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)化上具有高度的保守性。TSPO 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，早已被應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究。近年來，在外周組織中發(fā)現(xiàn)了活性巨噬細(xì)胞能夠高表達(dá)TSPO[17]，因此TSPO 也被用于某些炎癥疾病的診斷。

TSPO PET 第一代示蹤劑11C-PK11195 應(yīng)用于RA 的研究結(jié)果初步證實(shí)了病變關(guān)節(jié)對(duì)11C-PK11195 的攝取比未受累的關(guān)節(jié)高[18]。后續(xù)研究結(jié)果顯示，11C-PK11195 SUVmax可定量RA 的程度，并可能對(duì)疾病惡化有預(yù)測(cè)價(jià)值[19]。但11C-PK11195 具有技術(shù)上的局限性，其臨床應(yīng)用受到高血漿蛋白結(jié)合率、親脂性和關(guān)節(jié)旁較高本底的限制。第二代TSPO 配體的研發(fā)克服了這種局限性，其在神經(jīng)炎癥中得到了廣泛的應(yīng)用[20]。目前，應(yīng)用于關(guān)節(jié)炎的第二代TSPO配體只有臨床前的數(shù)據(jù)。在嚙齒類動(dòng)物關(guān)節(jié)炎模型中，第二代TSPO 配體11C-DPA-713 和18F-DPA-714 在膝關(guān)節(jié)炎癥中的濃聚比11C-PK11195 明顯增多[21]；N-芐基-N-甲基-2-[7,8-二氫-7-(2-18F-氟乙基)-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-基]乙酰胺（N-benzyl-N-methyl-2-[7,8-dihydro-7-(2-18F-fluoroethyl)-8-oxo-2-phenyl-9H-purin-9-yl]acetamide, FEDAC）PET 顯 像研究結(jié)果顯示，病變關(guān)節(jié)惡化前即可出現(xiàn)18F-FEDAC 攝取，后續(xù)研究結(jié)果顯示，18F-FEDAC 高攝取的關(guān)節(jié)比低攝取的關(guān)節(jié)對(duì)依那西普的治療反應(yīng)更好，這提示18F-FEDAC PET對(duì)RA 的惡化和TNF 拮抗劑治療的有效性有預(yù)測(cè)作用[22]。Tang 等[23]發(fā)現(xiàn)與18F-DPA-714 結(jié)構(gòu)相似的18F-VUIIS1008 與TSPO 的親和力是前者的36 倍多；在18F-VUIIS1008 結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步修改，開發(fā)的一種新的TSPO 配體VUIIS1018A與TSPO 的結(jié)合親和力比前兩者均高得多[24]，其可能成為更理想的炎癥示蹤劑。但第二代示蹤劑與靶點(diǎn)結(jié)合的親和力受TSPO 單核苷酸多態(tài)性的影響[25]，因此在定量分析PET 數(shù)據(jù)時(shí)需要考慮到TSPO 的基因型。18F-GE-180（氟尿酰胺）是為彌補(bǔ)第二代示蹤劑對(duì)部分基因型TSPO 配體親和力不足的問題而研發(fā)出的第三代TSPO 靶向示蹤劑，研究結(jié)果顯示，18F-GE-180 在炎癥區(qū)域的攝取更高、非特異性結(jié)合更低、放射性代謝物對(duì)腦代謝的影響更小，并且與11C-PK11195 和18F-DPA-714 相比，該示蹤劑顯示出更好的顯像特性[26]。

1.4.2 B 細(xì)胞靶向類

目前，RA 的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但B 細(xì)胞在炎癥發(fā)生的過程中起著重要作用。抗CD20 陽性B 細(xì)胞靶向藥利妥昔單抗（rituximab）是一種治療RA 的有效藥物[27]。124I-rituximab 顯像能反映病變部位CD20 的表達(dá)水平，提供一種定位炎癥的可視化診斷方法。Tran 等[28]對(duì)5 例活動(dòng)期RA 患者進(jìn)行124I-rituximab PET 全身檢查，結(jié)果顯示，50%的關(guān)節(jié)中有示蹤劑攝取，但顯像陽性的部分關(guān)節(jié)沒有出現(xiàn)腫脹或疼痛，這提示亞臨床滑膜炎的可能。

1.4.3 內(nèi)皮細(xì)胞靶向類

新生血管生成是由原有的血管系統(tǒng)形成新的毛細(xì)血管，是RA 滑膜組織增生的必要條件，在RA 的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)新生血管的生成至關(guān)重要[29]。

PET 示 蹤 劑68Ga-精 氨 酸-甘 氨 酸-天 冬 氨 酸（Arg-Gly-Asp，RGD）靶向結(jié)合整合素αvβ3，后者是一種跨膜異二聚體受體，主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，介導(dǎo)細(xì)胞黏附，是RA 血管生成的關(guān)鍵標(biāo)志物，并被作為RA 的治療靶點(diǎn)[30]。有研究結(jié)果顯示，20 例RA 患者接受全身68Ga-（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）2（PRGD2）和18F-FDG PET 顯像，68Ga-PRGD2和18F-FDG 在受累關(guān)節(jié)滑膜處積聚，而周圍骨骼肌對(duì)68Ga-PRGD2的攝取遠(yuǎn)低于18F-FDG[31]。68Ga 的獲取依賴Ge-Ga 發(fā)生器，而發(fā)生器需要定期更換，由此造成的不便限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。18F-PRGD2的出現(xiàn)克服了這一限制。18F-PRGD2對(duì)抗血管生成治療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值已在腫瘤模型中得到驗(yàn)證[32]，但尚未見其在RA 中應(yīng)用的報(bào)道。

血管黏附蛋白1 是內(nèi)皮細(xì)胞的跨膜分子，介導(dǎo)白細(xì)胞向炎癥部位的轉(zhuǎn)運(yùn)，在炎癥早期起著重要作用。唾液酸結(jié)合的免疫球蛋白樣凝集素9（sialic acid-binding immunoglobulinlike lectin-9，Siglec-9）是血管黏附蛋白1 的配體。68Ga-DOTASiglec-9（DOTA 為1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸）與血管黏附蛋白1 特異性結(jié)合可以達(dá)到炎癥顯像的目的[33]。2020 年，Viitanen 等[34]首次報(bào)道了68Ga-DOTA-Siglec-9 在人體內(nèi)的研究，結(jié)果顯示，68Ga-DOTA-Siglec-9 PET/CT具有檢測(cè)早期RA 的價(jià)值。68Ga-DOTA-Siglec-9 是一種很有前景的PET 示蹤劑，可用于RA 等炎癥疾病的顯像。

1.5 骨代謝類

軟骨及骨的侵襲性破壞是RA 的主要特征之一。因此，骨代謝類示蹤劑顯像是一種檢測(cè)關(guān)節(jié)炎癥的潛在、有效的方法。18F-NaF 進(jìn)入體內(nèi)后分解為Na+和18F-，18F-被紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，與骨組織中的羥基離子發(fā)生離子交換形成氟磷灰石而被體外探測(cè)，因此，18F-NaF 可用于診斷RA 的骨質(zhì)改變[35]。

2016 年的一項(xiàng)研究對(duì)12 例RA 患者在生物治療開始前行18F-NaF 和18F-FDG PET/CT 顯像，結(jié)果顯示，18F-NaF 和18F-FDG 在病變關(guān)節(jié)處均有積聚，明顯高于未受累的關(guān)節(jié)，且兩者的SUVmax具有相關(guān)性；但是兩者分布的細(xì)節(jié)部位不盡相同，18F-NaF 主要積聚在骨皮質(zhì)，而18F-FDG 則是積聚在關(guān)節(jié)間隙[36]。該研究還從患者治療開始后對(duì)其隨訪了6 個(gè)月，觀察患者的關(guān)節(jié)腫脹程度和關(guān)節(jié)活動(dòng)度并進(jìn)行評(píng)分，并在治療前及治療后6 個(gè)月行X 射線檢查，結(jié)果顯示，18F-NaF SUVmax與疾病活動(dòng)總體評(píng)分具有顯著的相關(guān)性，而在18F-FDG中并沒有得到此結(jié)果。該結(jié)果提示，18F-NaF 顯像可能是預(yù)測(cè)侵蝕性疾病和疾病活動(dòng)情況更為靈敏的方法。18F-NaF 作為骨代謝示蹤劑具有一定的局限性，由于其不僅可以被骨破壞區(qū)攝取，也可以被骨重建區(qū)攝取，因此，在修復(fù)中的關(guān)節(jié)仍可能積聚18F-NaF。

2 小結(jié)與展望

隨著SPECT 骨顯像的適應(yīng)證不斷擴(kuò)展及新型放射性藥物的開發(fā)，SPECT/CT 融合顯像也被逐步應(yīng)用于關(guān)節(jié)炎的診斷，99Tcm-EC20[37]、99Tcm-RGD[38]、99Tcm-DTPA-CB86[39]等均有望發(fā)展成新的SPECT 關(guān)節(jié)炎癥顯像分子探針。PET 與SPECT 的相同之處在于兩者都是利用放射性核素的示蹤原理進(jìn)行顯像，皆屬于功能顯像的范疇，顯像結(jié)果也都表現(xiàn)為陰性顯像或陽性顯像。但PET 相對(duì)于SPECT 有一定的優(yōu)勢(shì)：（1）在掃描儀方面，PET 采用多環(huán)探測(cè)器、電子準(zhǔn)直、鍺酸鉍小晶體模塊，而SPECT 采用平面單探頭或多探頭、機(jī)械準(zhǔn)直、碘化鈉晶體，故PET 的探測(cè)靈敏度和分辨率明顯高于SPECT；（2）在圖像質(zhì)量方面，PET 明顯高于SPECT；（3）在衰減校正及定量方面，SPECT 的準(zhǔn)確性均不如PET。

綜上所述，PET 分子探針可早期診斷RA、監(jiān)測(cè)炎癥狀態(tài)、評(píng)估全身累及范圍和治療療效，為患者制定更合理及個(gè)體化的治療方案提供依據(jù)。隨著PET 新模式以及新型示蹤劑的不斷研發(fā)，相信未來PET 將會(huì)更加廣泛地應(yīng)用于風(fēng)濕性疾病領(lǐng)域，成為輔助臨床診斷和治療的有效的檢查方法。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明張依凡、朱星星負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的查閱、綜述的撰寫；汪世存、謝強(qiáng)負(fù)責(zé)綜述的審閱