帕金森病的中西醫(yī)研究進(jìn)展

孫文玉，畢鴻雁

(山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014)

帕金森病是好發(fā)于老年人的神經(jīng)退行性疾病[1]。目前全世界的帕金森患者大約有1 000萬(wàn)，此種疾病給患者家庭及社會(huì)都帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)[2]。對(duì)于其發(fā)病機(jī)制和原因目前尚不清楚，多數(shù)專家認(rèn)為，環(huán)境和遺傳因素是導(dǎo)致該疾病發(fā)生的主要原因[3]。隨著病情不斷進(jìn)展，患者晚期會(huì)出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)、呼吸肌無(wú)力、肺功能下降以及臥床不起等癥狀[4]。治療上，目前仍以藥物為主，美多芭和息寧控釋片等左旋多巴制劑仍作為治療帕金森首選藥物[5]。但隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)和劑量的增加，會(huì)出現(xiàn)近期效果好、遠(yuǎn)期療效下降、注意缺陷障礙以及癥狀波動(dòng)等問(wèn)題[6]。因此，對(duì)于本病的治療目前既是一個(gè)難點(diǎn)，也是一個(gè)重點(diǎn)，筆者梳理了中西醫(yī)治療帕金森病的相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)綜述如下。

1 病因病機(jī)

1.1中醫(yī)學(xué)病因病機(jī) 帕金森病的病因病機(jī)在中醫(yī)內(nèi)常被歸屬于“肝風(fēng)”“痙病”“震顫”“顫振”等范疇?！秲?nèi)經(jīng)》記載的“掉”“收引”“強(qiáng)直”與帕金森患者臨床表現(xiàn)的關(guān)節(jié)拘攣、肢體震顫、肌強(qiáng)直描述類似。有的學(xué)者根據(jù)帕金森病臨床表現(xiàn)將其分為：強(qiáng)直型、少動(dòng)型、震顫型、伴或不伴癡呆型等4類[7]，但大約60%的帕金森患者最初以強(qiáng)直型或少動(dòng)型為主[8]?！鹅`樞·刺節(jié)真邪論》載“虛邪之中人也，搏于筋，則為筋攣”；《素問(wèn) ·至真要大論篇》亦載“厥陰在泉，客勝則大關(guān)節(jié)不利，內(nèi)為痙強(qiáng)拘瘛，外為不便”。但此記載也包括中風(fēng)、風(fēng)濕痹所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)拘攣等癥狀，內(nèi)容較寬泛。帕金森病發(fā)部位多位于腦，且多與肝、肺、腎、脾有關(guān)[9]，屬本虛標(biāo)實(shí)，虛指肝腎氣血的虧虛，實(shí)指氣、風(fēng)、火、痰、瘀的阻滯[10]。

1.2西醫(yī)學(xué)病因病理 西醫(yī)認(rèn)為帕金森病屬于退行性神經(jīng)系統(tǒng)病變，其病理特征主要是黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺能神經(jīng)元特異性變形丟失，導(dǎo)致多巴胺系統(tǒng)與乙酰膽堿系統(tǒng)功能失去平衡。該病的病理過(guò)程復(fù)雜，涉及多種細(xì)胞和分子機(jī)制的異常，如線粒體功能異常、氧化應(yīng)激障礙、神經(jīng)性炎癥、免疫異常等。目前，有關(guān)帕金森的發(fā)病機(jī)制西醫(yī)學(xué)尚未研究清晰，現(xiàn)學(xué)者探討機(jī)制多從額葉-紋狀體-多巴胺通路受損[11]、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)水平降低[12]、氧化系統(tǒng)調(diào)節(jié)失衡[13]等方面論述。雖然帕金森發(fā)病的原因還未明確，但已被證實(shí)與很多因素有著密切關(guān)系。例如：年齡老化是導(dǎo)致帕金森發(fā)病的一個(gè)常見(jiàn)因素之一；環(huán)境的改變也是重要的原因，外傷性腦損傷、接觸百草枯等農(nóng)藥、體力活動(dòng)減少等都是帕金森病發(fā)病的危險(xiǎn)因素。另外，遺傳因素也與帕金森的發(fā)病密切相關(guān)。研究表明，編碼α-突觸核蛋白的SNCA基因、PARK2基因以及PINK1基因等發(fā)生突變常易導(dǎo)致帕金森病的發(fā)生[14]。帕金森病往往是諸多因素綜合作用的結(jié)果。近幾年，腸道菌群在帕金森患者的發(fā)病機(jī)制中越來(lái)越受到重視。胃腸道功能障礙是帕金森患者的主要非運(yùn)動(dòng)功能障礙之一，通常包括食欲亢進(jìn)、吞咽困難、胃排空延遲、惡心、便秘。研究發(fā)現(xiàn)，帕金森患者便秘癥狀的出現(xiàn)早于運(yùn)動(dòng)功能障礙出現(xiàn)，也就是說(shuō)便秘可能是帕金森病最早出現(xiàn)的標(biāo)志癥狀之一[15]。已經(jīng)有人提到幽門(mén)螺桿菌和帕金森之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌感染與疾病的嚴(yán)重程度及進(jìn)展相關(guān)[16]。研究發(fā)現(xiàn)，根除幽門(mén)螺桿菌后帕金森患者的臨床癥狀得到了改善[17]。原因可能是在帕金森病的早期階段，腸道通透性發(fā)生變化，菌群的轉(zhuǎn)移引起機(jī)體一系列炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致患者的癥狀得到改善[18]。

2 中醫(yī)療法

2.1中醫(yī)方藥治療 中醫(yī)方藥對(duì)帕金森病的預(yù)防和治療在臨床上具有很高的應(yīng)用價(jià)值。陳弘婧等[19]提出，腎陽(yáng)衰水寒，肝木失溫，郁而發(fā)病是帕金森病的發(fā)病機(jī)制。治療上選用柴胡、制附子等溫陽(yáng)解郁之藥使得臨床有效率達(dá)70%。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，柴胡、巴戟天等中藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等多個(gè)渠道來(lái)干預(yù)帕金森的治療[20]。胡科等[21]應(yīng)用柴胡加龍骨牡蠣湯有效地調(diào)節(jié)帕金森病患者血清中的神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白、超氧化物歧化酶和丙二醛等水平，進(jìn)而改善了患者的認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)功能?！秱摗酚涊d：“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語(yǔ)，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之?！狈街悬S芩、柴胡、桂枝有和里解外的作用，可以治患者寒熱往來(lái)和身重；赭石有重鎮(zhèn)安神的作用，用以治療患者煩躁驚狂；半夏和生姜用以和胃降逆；人參和大棗可以益氣養(yǎng)營(yíng)，扶正祛邪。以上諸藥一起可以和解清熱，鎮(zhèn)驚安神。有專家提出，帕金森病病位在筋脈和腦，但與肝、脾、肺、腎等臟器關(guān)系密切，病性屬于本虛標(biāo)實(shí)，即肝腎虧虛、氣血不足為本，痰、瘀、風(fēng)、火、毒為標(biāo)，可以應(yīng)用大定風(fēng)珠治療[22]。大定風(fēng)珠出自《溫病條辨》，“熱邪久羈，吸灼真陰，或因誤表，或因妄攻，神倦瘛疭，脈氣虛弱，舌絳苔少，時(shí)時(shí)欲脫者，大定風(fēng)珠主之”。方中白芍具有抗氧化、抗抑郁、抗驚厥的作用，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有良好的調(diào)節(jié)及保護(hù)作用[23]；白芍、五味子、甘草具有酸甘化陰、收斂固攝、滋陰舒筋活絡(luò)等作用；生地黃和麥冬有壯水涵木和養(yǎng)陰柔肝功效；龜甲、牡蠣和鱉甲三味中藥可以補(bǔ)腎填精和潛鎮(zhèn)虛陽(yáng)；以上諸藥合用，可以起到滋陰養(yǎng)液、柔肝熄風(fēng)、舒筋活絡(luò)以及收斂固攝等功效，使患者真陰得補(bǔ)、虛陽(yáng)得降，從而達(dá)到陰陽(yáng)平衡。

2.2中醫(yī)針灸治療 針刺作為我國(guó)中醫(yī)傳統(tǒng)療法之一，在中醫(yī)傳統(tǒng)理論的指導(dǎo)下，通過(guò)對(duì)穴位施加一定的刺激，從而達(dá)到調(diào)和臟腑陰陽(yáng)、疏通經(jīng)絡(luò)、運(yùn)行氣血的作用。劉桂清[24]通過(guò)針刺頭部督脈穴位和臨床經(jīng)驗(yàn)穴來(lái)治療帕金森，臨床有效率達(dá)94.1%以上?！峨y經(jīng)·二十八難》中有關(guān)督脈的記載“督脈者……上至風(fēng)府，入屬于腦”，督脈是十四經(jīng)脈中唯一一條與腦有直接絡(luò)屬關(guān)系的經(jīng)脈[25]。督脈的功用是將部位相近、功能相似的陽(yáng)經(jīng)聯(lián)系起來(lái)，其可以統(tǒng)攝陽(yáng)經(jīng)氣血，協(xié)調(diào)陰陽(yáng)，對(duì)陽(yáng)經(jīng)的氣血有蓄積和滲灌的調(diào)節(jié)作用，又被稱為陽(yáng)脈之海。針刺頭部督脈穴位可以起到醒腦開(kāi)竅、填髓補(bǔ)腦的作用。也有研究表明，頭針可以改善腦部微循環(huán)，增加大腦氧容量，調(diào)節(jié)臟腑氣血，有助于促進(jìn)患者黑質(zhì)紋狀體分泌多巴胺[26]。王孝慧[27]將艾灸針刺聯(lián)合應(yīng)用，灸法取十二經(jīng)脈原穴，針刺選取人中、印堂、陽(yáng)陵泉、內(nèi)關(guān)等穴，治療后患者的震顫、僵直以及步態(tài)得到明顯改善。目前認(rèn)為針灸對(duì)帕金森病癥狀的改善可能與以下機(jī)制有關(guān)：改善了帕金森患者的免疫系統(tǒng)；調(diào)節(jié)了機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)；促進(jìn)了黑質(zhì)致密部神經(jīng)突觸的可塑性[28]。

3 西醫(yī)療法

3.1西藥治療 帕金森的治療目前仍以藥物為主，但沒(méi)有藥物可以阻止帕金森病的進(jìn)展。臨床上仍把多巴胺類和抗膽堿能藥物作為治療帕金森病的主要手段。服用多巴胺類藥物可以有效提高患者體內(nèi)多巴胺的濃度，達(dá)到延緩病情的效果[29]。帕金森患者體內(nèi)多巴胺的濃度降低使乙酰膽堿的作用相對(duì)增強(qiáng)，抗膽堿能藥物是通過(guò)抑制患者體內(nèi)乙酰膽堿活性,從而增強(qiáng)多巴胺的療效來(lái)緩解帕金森患者的癥狀。但患者長(zhǎng)期服用抗膽堿能藥物存在較多弊端，一是不能明顯改善患者肢體僵直和動(dòng)作遲緩的癥狀；二是引起較多的并發(fā)癥，如胃酸分泌過(guò)多、神經(jīng)精神異常、失眠以及肝毒性等。左旋多巴可以補(bǔ)充患者腦內(nèi)多巴胺的不足，可明顯改善帕金森患者強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩的癥狀，是治療帕金森病的“金標(biāo)準(zhǔn)”[30]。在治療初期，左旋多巴療效肯定，但隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，易出現(xiàn)“劑末現(xiàn)象”導(dǎo)致藥效的減退，帕金森中晚期出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥會(huì)加大治療難度，使患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降[31]。金剛烷胺可以促進(jìn)腦內(nèi)多巴胺釋放，有效改善帕金森患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀。以羅匹尼羅和普拉克索為代表的多巴胺受體激動(dòng)劑，可以在帕金森病程中的早、后期使用,但長(zhǎng)時(shí)間使用可能會(huì)引起神經(jīng)精神方面的不良反應(yīng)[32]。單胺氧化酶β抑制劑是通過(guò)抑制單胺氧化酶的轉(zhuǎn)化來(lái)抑制多巴胺分解,從而提高帕金森患者腦內(nèi)多巴胺的藥物水平，對(duì)帕金森病病情的改善有一定療效[33]。恩他卡朋與托卡朋是通過(guò)抑制兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶的活性來(lái)降低外周組織多巴胺的含量，從而增加腦內(nèi)多巴胺的含量，也是臨床上治療帕金森病的常用藥物?？傊?，帕金森病的西藥治療要結(jié)合患者的年齡、臨床癥狀以及病程長(zhǎng)短等因素來(lái)用藥，以期獲得最佳的治療效果。

目前，一些新的藥物靶點(diǎn)尚處于研究的早期階段，包括帕金森病和特發(fā)性帕金森病中的葡萄糖腦苷酶(GBA)通路、isradapine鈣通道調(diào)節(jié)劑等。運(yùn)動(dòng)癥狀的治療仍然以多巴胺替代治療為基礎(chǔ)，旨在減少患者的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。帕金森非運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物靶向治療也正在研究中，為了重點(diǎn)解決患者認(rèn)知和情緒方面的問(wèn)題。

3.2手術(shù)治療 手術(shù)作為治療帕金森病的重要手段，主要的手術(shù)方式有兩種，一種是腦深部電刺激術(shù)(deep brain stimulation，DBS)，另一種是神經(jīng)核毀損術(shù)。DBS是通過(guò)在大腦植入電極，用電流來(lái)刺激蒼白球或丘腦而發(fā)揮作用。李立宏等[34]使用微電極多靶點(diǎn)導(dǎo)向毀損術(shù)治療帕金森患者83例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的靜止性震顫、肌肉僵直、步態(tài)異常等癥狀得到了一定程度的改善。目前有假說(shuō)認(rèn)為，DBS可能是通過(guò)干擾目標(biāo)細(xì)胞的傳出和傳入信號(hào)，阻斷皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)環(huán)的異常信息流來(lái)發(fā)揮治療作用[35]。研究發(fā)現(xiàn)，DBS在控制患者運(yùn)動(dòng)癥狀、減少并發(fā)癥、降低致殘率等方面效果顯著[36]。但手術(shù)過(guò)程、電極放置、術(shù)后刺激參數(shù)的設(shè)置和藥物治療的調(diào)整都對(duì)DBS的治療效果有一定影響。另外，DBS有引起腦感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)對(duì)患者的心理、認(rèn)知方面產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，且手術(shù)成本高，難以在國(guó)內(nèi)進(jìn)行大范圍推廣應(yīng)用。

3.3細(xì)胞移植和基因治療 細(xì)胞移植和基因治療是目前治療帕金森病較新穎的方法。有研究者發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞移植可以提高體內(nèi)多巴胺的水平，改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀[37]。但此種方法存在供體來(lái)源有限、遠(yuǎn)期療效不確定、免疫排斥等問(wèn)題?；蛑委熤饕菍⒑铣啥喟桶返南嚓P(guān)基因和對(duì)多巴胺神經(jīng)元有輔助功能的基因植入患者腦內(nèi)相關(guān)區(qū)域，通過(guò)移植基因特異性表達(dá)，來(lái)提高多巴胺濃度，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的失衡。研究表明，帕金森病大鼠中Nurr1和Foxa2基因有防止多巴胺能神經(jīng)元變性的作用[38]。同時(shí)，Nurr1基因移植還能加強(qiáng)多巴胺在神經(jīng)中的傳遞、保護(hù)多巴胺神經(jīng)元免受細(xì)胞毒素的侵襲[39]。

3.4菌群治療 在帕金森病的早期階段，患者腸道通透性變高，導(dǎo)致腸道相關(guān)菌群在體內(nèi)的活動(dòng)范圍變大，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)了一系列炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)[40]。幽門(mén)螺桿菌感染會(huì)加重帕金森疾病的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，根除幽門(mén)螺桿菌后帕金森患者的臨床癥狀得到了很大程度的改善[41]。目前的證據(jù)表明，帕金森患者腸道菌群組成的變化與疾病的臨床表型相關(guān)，大多數(shù)帕金森患者體內(nèi)Prevotellaceae細(xì)菌的種類數(shù)出現(xiàn)降低現(xiàn)象[42]。腸道菌群在帕金森病中的作用仍處于探索階段，但菌群已成為帕金森病、阿爾茨海默以及肌萎縮性側(cè)索硬化等疑難重癥的潛在診斷和治療目標(biāo)。

3.5康復(fù)治療

3.5.1運(yùn)動(dòng)療法 運(yùn)動(dòng)療法是指綜合運(yùn)用各種措施，通過(guò)主動(dòng)或者被動(dòng)活動(dòng)讓患者重新獲得運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、認(rèn)知、言語(yǔ)等方面的功能，幫助患者早日重新回歸家庭和社會(huì)的一種療法。帕金森患者積極地進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，對(duì)于改善協(xié)調(diào)、平衡、甚至認(rèn)知功能都有一定的作用。隨著康復(fù)治療技術(shù)的不斷更新，運(yùn)動(dòng)療法的內(nèi)容也在不斷豐富，如核心訓(xùn)練、神經(jīng)發(fā)育療法、懸吊訓(xùn)練、運(yùn)動(dòng)想象療法等。其中核心功能訓(xùn)練因其療效顯著，一直備受關(guān)注。要提升帕金森患者的運(yùn)動(dòng)功能，核心肌群的穩(wěn)定性訓(xùn)練是必要的。研究表明，帕金森病患者姿勢(shì)步態(tài)的異常多與核心肌群有關(guān)，患者在行走時(shí)多表現(xiàn)為頭部和軀干前傾，手臂和下肢半屈，行走變慢變緩，轉(zhuǎn)身困難[43]。于梅等[44]對(duì)帕金森病患者采用核心肌力訓(xùn)練，結(jié)果顯示核心肌力訓(xùn)練對(duì)帕金森病的康復(fù)有著較好的效果。在對(duì)帕金森患者進(jìn)行訓(xùn)練時(shí)，要重視核心肌群與四肢的關(guān)系，發(fā)揮“樹(shù)干”效應(yīng)，把握整體和局部的關(guān)系，使得訓(xùn)練效果在一定時(shí)間內(nèi)得到最大化。

3.5.2物理因子治療 物理因子通過(guò)神經(jīng)反射、體液循環(huán)、內(nèi)分泌等途徑產(chǎn)生治療效果，可引起機(jī)體出現(xiàn)一定的理化反應(yīng)和生理效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，功能性電刺激作用于帕金森患者下肢后，患者的下肢運(yùn)動(dòng)能力得到顯著改善[45]。功能性電刺激作用在肌肉組織的同時(shí)也在不斷刺激傳入神經(jīng)纖維，通過(guò)配合一定的肢體活動(dòng)，來(lái)激活大腦皮質(zhì)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)相關(guān)功能區(qū)，逐步改善患者的運(yùn)動(dòng)功能。當(dāng)藥物無(wú)法控制帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀或出現(xiàn)藥效降低的現(xiàn)象時(shí)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為一種非侵入性的治療方式可以被應(yīng)用。研究證實(shí)，高頻經(jīng)顱磁刺激有幫助帕金森患者提高其運(yùn)動(dòng)功能的作用[46]，另外，高頻經(jīng)顱磁刺激還有治療帕金森后抑郁的功能[47]。但重復(fù)經(jīng)顱磁刺激有明顯的安慰劑反應(yīng)，其療效建議在臨床中需進(jìn)行更深入的探索。

4 中西醫(yī)結(jié)合治療

傳統(tǒng)的中醫(yī)治療方法與西醫(yī)治療方法結(jié)合，對(duì)預(yù)防和治療疾病有重要的臨床價(jià)值。金煜等[48]應(yīng)用鎮(zhèn)肝熄風(fēng)法配合多巴胺類藥物治療帕金森病,發(fā)現(xiàn)單用多巴胺類藥物臨床療效更好。此種方案中的藥物龜甲有促進(jìn)帕金森大鼠干細(xì)胞增殖的功效，可以重建黑質(zhì)-紋狀體神經(jīng)通路，促進(jìn)內(nèi)源性多巴胺合成功能的恢復(fù)[49]。高甜等[50]采取中藥湯劑結(jié)合多巴絲肼片對(duì)氣血虧虛型帕金森患者進(jìn)行治療,有效改善了氣血虧虛型帕金森患者的臨床癥狀。帕金森病的病理改變是體內(nèi)兩大神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)多巴胺和乙酰膽堿之間失去平衡。目前臨床上首選治療思路是體外補(bǔ)充多巴胺或多巴胺類藥物，但隨著用藥時(shí)間變長(zhǎng)，患者會(huì)出現(xiàn)耐藥性及一系列的并發(fā)癥。中藥治療帕金森病可以減少西藥服用量，降低長(zhǎng)期服用西藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)，且可以病癥結(jié)合隨證加減用藥，使得帕金森病的治療更有針對(duì)性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。