PD-1/PD-L1抑制劑在膀胱癌新輔助治療中的應用進展

易小琦 綜述 鄧紅彬 審校

膀胱癌是世界上最常見的癌癥之一，每年約有55萬新發(fā)病例，且發(fā)病人數(shù)逐年增加，占全球癌癥診斷的3%。在美國，患者的5年生存率為77%，而轉移性膀胱癌患者的5年生存率僅為5%[1]。在確診患者中非肌肉浸潤性膀胱癌(NMIBC)患者約占70%～75%，肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)患者約占25%～30%，且診斷時往往有遠處侵犯轉移[2]。與MIBC患者的5年預后不佳相比，NMIBC患者經(jīng)過有效的治療，預后明顯更好。由于MIBC有較強侵襲性，及時診斷和治療至關重要，對所有可切除的非轉移性MIBC患者，強烈建議行根治性膀胱切除術+雙側盆腔淋巴結清掃，接受切除手術后，MIBC患者仍面臨著術后復發(fā)、轉移、死亡的風險[3-4]。

研究證明在根治性膀胱切除術前接受順鉑新輔助化療的患者5年生存率提高8%，指南將其推薦為N0M0 MIBC治療的標準，且良好的化療敏感性及病理可提示良好的預后[5]。部分患者不耐受順鉑治療，化療不敏感的患者手術時間延誤。而免疫治療在膀胱癌治療中取得一定進展[6]，單藥PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療CTLA-4檢查點抑制劑的新輔助治療的研究正在進行中，一些早期研究結果證實了運用于新輔助治療的可行性及生物預測標志物表達不同對療效的影響。

1 膀胱癌新輔助治療現(xiàn)狀

對于有進展或復發(fā)風險高的患者(如淋巴結受累、腫瘤高級別分化、透壁生長或血管侵犯)，僅行膀胱切除術后的5年生存率只有50%左右[7]。根據(jù)相關文獻報道，新輔助治療能減少術后復發(fā)、轉移風險，實現(xiàn)疾病降期，為手術創(chuàng)造條件。

上世紀80年代，甲氨蝶呤+長春花堿+多柔比星+順鉑(MVAC)開始運用于膀胱癌的輔助治療，30多年實踐已確切證明其療效[8]。近年的研究對以鉑類為基礎的新輔助化療展開了新的探索，大量研究結果報道MVAC聯(lián)合手術組的總生存期(OS)有所改善，術后病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)率提高[9-10]。因此，指南推薦以鉑類為基礎的化療作為膀胱切除術前新輔助標準治療[11]。但目前新輔助化療仍未在臨床中得到充分利用，根據(jù)一項美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的回顧性分析，只有19%符合化療條件的患者在根治性膀胱切除術前接受或完成了新輔助化療[12]。

指南推薦標準與現(xiàn)實之間存在著差異，許多患者無法耐受順鉑或不符合順鉑使用條件，而免疫治療的禁忌癥相對少見，在新輔助治療中使用單藥Pembrolizumab和Atezolizumab可以獲得較為理想的pCR率(分別為42%和29%)[13-14]。PD-1/PD-L1抑制劑運用于膀胱癌患者的新輔助治療似乎是可行的，而化療及其他免疫檢查點抑制劑、靶向藥物與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用是否能增加pCR率及更長時間內的獲益，這為我們提出了新的問題和挑戰(zhàn)。

2 PD-1/PD-L1抑制劑

PD-1/PD-L1抑制劑的根本目的在于阻斷PD-1與PD/L1的結合，阻斷負向調控機制，重新激活T細胞對腫瘤的免疫應答效應從而達到抗腫瘤的作用[15]。

PD-1/PD-L1抑制劑在尿路上皮癌局晚期的一、二線治療已經(jīng)取得一些研究進展。Ⅱ期單臂研究IMvigor210中，局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者接受Atezolizumab全身治療，患者的總客觀緩解率(Overall objective response，ORR)為23%，所有患者的中位OS為15.9個月(95%CI：10.4～不可估計)[16]。研究KEYNOTE-052中370例患者接受了Pembrolizumab全身治療，結果顯示部分緩解(Partial response，PR)率19%，17%的患者出現(xiàn)免疫相關不良反應[17]。近年來，5種抗PD-1/PD-L1單克隆抗體獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準作為晚期尿路上皮癌的二線治療方案。

3 PD-1/PD-L1抑制劑單藥在膀胱癌新輔助治療的應用

3.1 Pembrolizumab

單臂Ⅱ期研究PURE01的相關文章探討了Pembrolizumab單藥用于MIBC患者術前新輔助治療的療效與安全性。入組的50例患者中，有3例發(fā)生3級不良事件，其中1例停用Pembrolizumab，繼續(xù)接受MVAC聯(lián)合用藥。所有患者都接受了根治切除術，21例患者達到pT0；有27例患者分期明顯降低(pT<2)。中位隨訪23個月后，12個月和24個月無事件生存率分別為84.5%(95%CI：78.5%～90.9%)和71.7%(95%CI：62.7%～82.0%)。研究還表明Pembrolizumab可能是PD-L1表達陽性或高腫瘤突變負荷(TMB)的MIBC患者術前新輔助治療的一種有效方案，且毒性與不良反應可控[18]。

正在進行的研究KEYNOTE-905預計將有610例患者納入研究，并按1∶1比例隨機分組，分別接受新輔Pembrolizumab(3個周期)、根治切除(RC)+盆腔淋巴結清掃(PLND)和輔助Pembrolizumab(14個周期)或RC+PLND單獨治療和觀察，主要終點為患者的pCR和無事件生存期(EFS)。次要終點為OS、無病生存期(DFS)、病理降期和安全性[19]。

3.2 Atezolizumab

Ⅱ期臨床試驗ABACUS(NCT02662309)中，95例不符合使用順鉑化療條件的MIBC患者接受兩個周期Atezolizumab治療，92%的患者接受了RC。研究的主要療效終點為pCR。結果顯示pCR率為31%，PD-L1(+)患者的pCR率為37%，PD-L1(-)患者的pCR率為24%。Atezolizumab的治療相關不良反應發(fā)生率44%，手術并發(fā)癥發(fā)生率61%，其中，43%的患者發(fā)生輕微(1～2級)并發(fā)癥，18%的患者發(fā)生嚴重(3～4級)并發(fā)癥。1年無復發(fā)生存率為79%(95%CI：67%～87%)[20]。新輔助Atezolizumab治療顯示出較高的pCR率及較低的復發(fā)率和可接受的毒副反應率，且不會對手術及術后并發(fā)癥產(chǎn)生影響。

4 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他療法在膀胱癌新輔助治療的應用

4.1 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑

4.1.1 Durvalumab聯(lián)合抗CTLA-4 發(fā)表在Nature Medicine上的一篇文章報道了首個PD-L1(Durvalumab)和抗CTLA-4(Tremelimumab)聯(lián)合治療尿路上皮癌的初期臨床試驗結果(NCT02812420)。試驗招募兩組患者，第一組納入了28例患者，在RC前接受Durvalumab(1 500 mg)+Tremelimumab(75 mg)的治療；第二組計劃招募17例患者，在第1周接受高劑量Tremelimumab(300 mg)+Durvalumab(1 500 mg)治療，隨后在第5周接受Durvalumab(1 500 mg)單藥治療。在兩個隊列中，患者在接受治療后的第9～11周接受RC。第一組患者(n=28)中，6例患者(21%)出現(xiàn)了3級治療相關不良反應。在完成根治性膀胱切除術的24例患者中，總pCR(pT0或pTis)率為37.5%，總降期(pT 1N0)率為58.3%。分析數(shù)據(jù)時，患者的中位隨訪時間為19.2個月，1年生存率為88.8%，接受膀胱切除術的患者1年無復發(fā)生存率為82.8%，結果顯示了CTLA-4抑制劑用于新輔助治療的可行性及兩者聯(lián)合有效性及安全性[21]。

4.1.2 Nivolumab聯(lián)合抗CTLA-4 臨床試驗(NCT03387761)納入24例Ⅲ期尿路上皮癌患者，分別接受了Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab的圍手術期治療后行切除手術。該項研究主要終點是治療開始后12周內進行切除的可行性。有1例患者由于免疫相關溶血延遲了手術，23例患者在12周內進行了切除手術。其中11例患者(46%)達到了pCR(pT0N0)，14例患者(58%)治療后無殘留浸潤性癌(pCR或pTisN0/pTaN0)。治療反應似乎與基線腫瘤PD-L1表達和較低的免疫抑制腫瘤微環(huán)境有關，與單藥使用PD-1/PD-L1抑制劑相比，Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab與CD8+表達及T效應細胞的存在無關，CTLA-4聯(lián)合PD-1聯(lián)合阻斷可能為局部晚期尿路上皮癌提供有效的術前治療策略[22]。

4.2 聯(lián)合化療

4.2.1 Pembrolizumab聯(lián)合吉西他濱-順鉑(GC) 通過化療與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療的協(xié)同效應提高兩種治療方式的療效，使化療獲益的膀胱癌患者范圍增大。Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗HCRN GU14-188對Pembrolizumab及順鉑聯(lián)合的新輔助治療安全性及有效性進行評價。根據(jù)是否符合順鉑使用條件分為兩個隊列，第一組符合順鉑使用條件的患者采取吉西他濱-順鉑(GC)+Pembrolizumab治療，第二組無法使用順鉑的患者采用吉西他濱+Pembrolizumab治療。第一組中1例患者由于免疫相關不良反應延遲手術，4例患者拒絕手術。35例進行根治切除術的患者從入組到手術中位時間為18.5周，52%納入患者PD-L1 CPS大于等于10，術后非肌肉浸潤率(PaIR，pT1N0M0)為60%(95%CI：42%～74%)，P0(ypT0N0)率為44.4%，與基線PDL-1評分無關。在14個月(1.6個月～33.3個月)的中位隨訪中，12個月無復發(fā)生存率、總生存率和無病生存率分別為80%、94%和97%。GC聯(lián)合Pembrolizumab的新輔助治療具有可控毒性及疾病降期的獲益，值得進一步研究[23]。

KEYNOTE-905/EV-303是目前唯一一項納入不符合順鉑條件的患者的Ⅲ期臨床試驗。該研究將比較單獨手術、手術聯(lián)合Pembrolizumab、手術聯(lián)合Pembrolizumab及 Enfortumab vedotin治療這三種治療策略[24]。

4.2.2 Nivolumab聯(lián)合GC Gupta等[25]報道了BLASST-1研究的結果，這是一項單臂臨床Ⅱ期試驗，探討GC聯(lián)合Nivolumab在新輔助治療的運用，主要終點是病理緩解(

進行中的Ⅲ期臨床試驗ENERGIZE進一步對化療聯(lián)合Nivolumab，聯(lián)合或不聯(lián)合BMS-986205 IDO-1抑制劑的有效性及安全性進行評估[26]。

4.2.3 Durvalumab聯(lián)合GC Cathomas等[27]報道了單臂Ⅱ期臨床試驗研究SAKK 06/17的中期分析，在根治性膀胱切除術前行Durvalumab聯(lián)合GC治療，30例接受根治性治療的患者中有10例(33%)達到pCR，有34%的患者發(fā)生了3～4級免疫相關不良反?；熉?lián)合PD1/PDL-1抑制劑在膀胱癌圍手術期的治療毒性可控，有較為樂觀的減期與疾病控制率。

4.3 聯(lián)合靶向治療、放療或卡介苗

單臂Ⅱ期臨床試驗研究(NCT03534492)中，29例患者在根治性膀胱切除術前8～10周接受了Durvalumab聯(lián)合Olaparib治療，pCR率50%。報道有1例1級皮疹的免疫相關不良反應。該聯(lián)合方案可行，但樣本量較小，需要進一步研究證實其療效與安全性[28]。

考慮放療和免疫治療的協(xié)同效應，Ⅱ期試驗RACE IT(NCT03529890)探討了新輔助免疫治療的可行性，主要納入標準為局部晚期(cT3/4 cN0/N+cM0)的尿路上皮膀胱癌不適合順鉑新輔助化療或拒絕新輔助化療的患者。計劃招募33例患者接受Nivolumab(240mg q2w)治療4個周期，同時接受50.4 Gy盆腔放療。治療期后行根治性膀胱切除術。根據(jù)對安全性進行的計劃中的中期分析，取得了積極的結果[29]。

SAKK 06/19是一項單臂Ⅱ期試驗，試驗假設重組卡介苗(VPM1002BC)能提高可手術的MIBC患者圍手術期化療免疫治療的療效。納入患者為可手術的MIBC(pT2或cT2-T4a cN0-1)，且無順鉑禁忌癥。每周膀胱內注射VPM1002BC 3次，然后接受4個周期新輔助順鉑/吉西他濱聯(lián)合Atezolizumab(1 200 mg q3w)，治療后行根治性膀胱切除術。膀胱切除術pCR(ypT0)是主要終點。次要終點包括病理緩解率(

5 小結與展望

由于局晚期膀胱癌根治術后有較高的復發(fā)風險，傳統(tǒng)新輔助化療方案毒副反應明顯，相當一部分患者不符合使用順鉑化療的條件。PD-1/PD-L1抑制劑在膀胱癌的新輔助治療領域顯現(xiàn)出其潛力，但研究多為小樣本研究，無法作為指導臨床的循證證據(jù)，且長期臨床數(shù)據(jù)有限。在未來的探索研究中，需要更多的Ⅲ期試驗來證實新輔助免疫治療安全性、有效性及生活質量的影響。為了提高免疫治療準確性，一些研究對PD-1/PD-L1抑制劑的生物標志表達水平對療效的影響進行了探討，以實現(xiàn)更好的治療。隨著更多基礎與臨床研究開展，期待PD-1/PD-L1抑制劑能夠成為延長患者生存時間和改善患者生活質量的治療手段。