乳腺癌肺轉(zhuǎn)移機(jī)制及治療進(jìn)展

孫元元 張苧之 綜述 曹孟儒 審校

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，大多數(shù)與乳腺癌相關(guān)的死亡是由轉(zhuǎn)移引起的，骨、肺、肝和腦是乳腺癌轉(zhuǎn)移的主要部位[1]，乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為21個(gè)月，15.5%的患者可生存3年以上[2]。盡管治療肺轉(zhuǎn)移有多種方法，例如化學(xué)療法、放射療法和靶向治療，但是存在肺轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的生存率仍然很低，闡明潛在的機(jī)制對(duì)于開(kāi)發(fā)新的治療策略至關(guān)重要。目前關(guān)于乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的理論和學(xué)說(shuō)探討諸多，最具代表性的是種子和土壤學(xué)說(shuō)、上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變學(xué)說(shuō)、腫瘤微環(huán)境學(xué)說(shuō)。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移臨床應(yīng)用研究取得諸多成果，本文將從乳腺癌肺轉(zhuǎn)移機(jī)制及最新治療進(jìn)展兩個(gè)方面展開(kāi)綜述。

1 乳腺癌肺轉(zhuǎn)移機(jī)制

1.1 種子和土壤學(xué)說(shuō)

只要機(jī)體某些部位的條件允許生長(zhǎng)，癌細(xì)胞(種子)便會(huì)在特定器官(土壤)的微環(huán)境中優(yōu)先生長(zhǎng)，這種現(xiàn)象首先由斯蒂芬·佩格特提出。但是轉(zhuǎn)移過(guò)程效率極低，只有不到0.01%的原發(fā)性腫瘤細(xì)胞成功完成轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)。然而，在20世紀(jì)90年代初期，詹姆斯·尤因提出了一種相互競(jìng)爭(zhēng)的理論，即器官特異性轉(zhuǎn)移僅受生理血流模式調(diào)節(jié)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞途經(jīng)肺循環(huán)時(shí)，它們可能會(huì)與多達(dá)100平方米的表面脈管系統(tǒng)接觸，這些腫瘤細(xì)胞比肺毛細(xì)血管大5倍，因此乳腺癌細(xì)胞在這些毛細(xì)血管床中的停滯可能性很高，而且有實(shí)驗(yàn)證實(shí)原發(fā)腫瘤會(huì)使血管通透性增高，進(jìn)而增強(qiáng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞的外滲[3]。外滲后，多種因素有助于乳腺癌細(xì)胞的播種，例如增強(qiáng)膠原蛋白的交聯(lián)和不同細(xì)胞的募集，雖然通過(guò)這些物理過(guò)程較容易使乳腺癌細(xì)胞發(fā)生外滲，但單個(gè)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞成功轉(zhuǎn)移到肺部的能力是相當(dāng)罕見(jiàn)的，這種轉(zhuǎn)移過(guò)程中依賴于“種子”和“土壤”的最佳協(xié)作[4]。

1.2 上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變學(xué)說(shuō)

越來(lái)越多的證據(jù)表明上皮表型和間充質(zhì)表型之間存在中間狀態(tài)，即“混合上皮-間充質(zhì)(雜交E/M)”狀態(tài)，雜交E/M表型的出現(xiàn)為乳腺癌細(xì)胞提供了一個(gè)更具可塑性的狀態(tài)來(lái)適應(yīng)環(huán)境，從而導(dǎo)致了乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生[5]。上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是引發(fā)肺轉(zhuǎn)移的一個(gè)關(guān)鍵步驟，它的激活使乳腺癌細(xì)胞獲得了遷移和入侵肺的能力，在介導(dǎo)EMT過(guò)程中，除了與EMT相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子之外，各種小RNA和表觀遺傳學(xué)變化也在其中發(fā)揮著重要作用[6]。

1.3 腫瘤微環(huán)境學(xué)說(shuō)

癌癥生長(zhǎng)的部位不是隨機(jī)的，而是受器官微環(huán)境的影響，所以乳腺癌才容易轉(zhuǎn)移到骨骼(50%～65%)、肺(17%)、腦(16%)和肝臟(6%)，而轉(zhuǎn)移到脾臟、腎或子宮相對(duì)罕見(jiàn)[7]。有研究表明在原發(fā)性乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的臨床診斷之前，肺部已發(fā)生微環(huán)境變化，表現(xiàn)為肺部密度增加，這種肺部密度與肺部微環(huán)境中炎癥的嚴(yán)重程度相關(guān)[8]。有學(xué)者認(rèn)為腫瘤微環(huán)境、肺基質(zhì)和免疫細(xì)胞相互作用共同促進(jìn)了肺轉(zhuǎn)移，而且這三者是動(dòng)態(tài)的，并根據(jù)環(huán)境刺激以及腫瘤微環(huán)境與繼發(fā)部位的基質(zhì)細(xì)胞相互作用而轉(zhuǎn)變，最終共同將肺微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞的棲息地[9]，三者中腫瘤微環(huán)境的形成被認(rèn)為是導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，支持腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步外滲、定植和轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)。

1.4 其他

轉(zhuǎn)移器官的趨向性與乳腺癌組織學(xué)類別有關(guān)。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌更傾向轉(zhuǎn)移至肺、遠(yuǎn)處的淋巴結(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而浸潤(rùn)性小葉癌在腹膜、胃腸道和卵巢中轉(zhuǎn)移率高，這種稱為乳腺癌嗜有機(jī)性轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移途徑中的腫瘤分泌素不僅能調(diào)節(jié)基質(zhì)細(xì)胞功能，而且具有鈍化T細(xì)胞活化和殺傷活性的能力，從而逃避免疫監(jiān)視，腫瘤細(xì)胞才有可能轉(zhuǎn)移至肺[10]。最新的一項(xiàng)研究成果顯示[11]，腫瘤分泌的組織蛋白酶C(CTSC)能通過(guò)調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的募集和中性粒細(xì)胞胞外捕獲物的形成，促進(jìn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移，并且發(fā)現(xiàn)CTSC是乳腺癌肺轉(zhuǎn)移中具有標(biāo)記作用和功能的分子，有學(xué)者提出可以通過(guò)這些分子來(lái)評(píng)估乳腺癌患者的肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

2 局部治療

2.1 手術(shù)治療

當(dāng)前肺轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)切除需要符合四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)癌需要被控制或可控制；沒(méi)有廣泛傳播的肺外疾??；完全可切除的肺轉(zhuǎn)移，并且有足夠的心肺儲(chǔ)備；以及缺乏更好的替代全身治療[12]。在原發(fā)腫瘤切除后，局部肺轉(zhuǎn)移病灶可以切除，轉(zhuǎn)移灶切除后，中位生存期為32～96.6個(gè)月，5年生存率為30.8%～54.4%[13]，完全切除所有肺病變是獲得長(zhǎng)期生存最重要的獨(dú)立預(yù)后因素，轉(zhuǎn)移的方式以及無(wú)病間隔、HER2表達(dá)情況和激素受體狀態(tài)這些因素也影響肺轉(zhuǎn)移預(yù)后，但影響程度較小。為探討肺切除術(shù)對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者預(yù)后的影響，有一項(xiàng)研究采用多機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)回顧性分析了1982—2017年253例乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，單因素分析顯示，2000年前肺切除時(shí)間、DFI<36個(gè)月、肺葉/全肺切除、腫瘤體積大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和切除不徹底是預(yù)測(cè)癌癥特異性生存惡化的因素。多因素分析證實(shí)，DFI<36個(gè)月、腫瘤體積大、切除不徹底與腫瘤特異性生存顯著相關(guān)。該研究認(rèn)為肺切除術(shù)在乳腺癌治療中療效有限，應(yīng)考慮作為乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的可選治療方案[14]。當(dāng)沒(méi)有良好的臨床替代方案時(shí)，肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)可以為患者提供長(zhǎng)期的無(wú)疾病間隔[15-16]，而激光輔助手術(shù)(LAS)可用于肺轉(zhuǎn)移治療，促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移病灶的完全切除[17]。乳腺癌患者的胸骨切除術(shù)可能延長(zhǎng)生存期，但是在肺轉(zhuǎn)移患者中未顯著影響生存率，并且研究者認(rèn)為有肺轉(zhuǎn)移的患者不應(yīng)常規(guī)排除在切除術(shù)之外，而應(yīng)在跨學(xué)科討論基礎(chǔ)上再確定是否行胸骨切除術(shù)[18]。

單個(gè)遠(yuǎn)處器官(骨、肝或肺)受累的患者，進(jìn)行乳房手術(shù)是有意義的，它可使轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%以上，并提高肝、肺或骨的單部位轉(zhuǎn)移患者的生存率，在規(guī)劃腦轉(zhuǎn)移以外的單一轉(zhuǎn)移患者的治療方法時(shí)，不應(yīng)該忽視其手術(shù)方法[19]。有項(xiàng)研究評(píng)估了乳腺癌切除術(shù)在延長(zhǎng)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移瘤患者生存中的作用。結(jié)果顯示接受局部治療聯(lián)合藥物治療的患者中位總生存期(OS)比僅藥物治療的患者更具優(yōu)勢(shì)(78.9個(gè)月vs.53.2個(gè)月)。局部治療聯(lián)合藥物治療組的3年、5年和10年生存率分別為78.3%、58.3%和25.3%，僅藥物治療組分別為61.8%、42.3%和20.3%[20]。原發(fā)腫瘤的雌激素受體(ER)陰性、Ki67>20%、從乳房手術(shù)到出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移≤24個(gè)月的無(wú)病間隔以及僅接受全身藥物治療的患者均提示不良預(yù)后，局部疾病和轉(zhuǎn)移性疾病之間更長(zhǎng)的時(shí)間間隔預(yù)示著更好的預(yù)后和更長(zhǎng)的無(wú)病生存[21]。

2.2 放療

近年來(lái)在乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的放射治療領(lǐng)域涌現(xiàn)出許多新方法，比如立體定向放射治療、質(zhì)子治療和硼中子俘獲治療等。對(duì)于乳腺癌肺寡轉(zhuǎn)移，尤其是肺門(mén)的治療可以考慮立體定向放療[22]。將立體定向放療用于肺轉(zhuǎn)移治療有可能擴(kuò)大局部控制范圍和延長(zhǎng)生存期，并且生存期長(zhǎng)短與腫瘤大小、原發(fā)性腫瘤類型有關(guān)，較小體積的腫瘤局部控制率較高和OS明顯更長(zhǎng)[23]。放射治療雖然可改善患者生活質(zhì)量及緩解病痛[24]，但是它也可能會(huì)引起心血管事件的發(fā)生，而質(zhì)子放療具有較合適的劑量分布，可以對(duì)心臟提供較低劑量的治療，尤其是針對(duì)左側(cè)乳腺癌，可以降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25-26]。有研究發(fā)現(xiàn)在劑量分布方面質(zhì)子治療比光子治療更具有優(yōu)勢(shì)，由于質(zhì)子獨(dú)特的深度劑量特性，可導(dǎo)致腫瘤靶點(diǎn)遠(yuǎn)端和近端的正常組織劑量顯著降低，來(lái)更好地保護(hù)正常組織，降低繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率[27]。硼中子俘獲療法(BNCT)的治療效果已在高級(jí)別膠質(zhì)瘤、頭頸部復(fù)發(fā)性腫瘤以及皮膚黑色素瘤患者中得到證實(shí)[28]，但尚未廣泛用于癌癥治療，基礎(chǔ)研究顯示BNCT和化療結(jié)合能顯著抑制三陰性乳腺癌腫瘤的生長(zhǎng)[29]，研究者表示這種聯(lián)合療法具有新型放射化療的潛力，為BNCT的進(jìn)一步臨床轉(zhuǎn)化提供了可能。

2.3 射頻消融(RFA)治療

RFA治療乳腺癌是一種安全且有前景的微創(chuàng)治療方法。與乳房腫瘤切除術(shù)相比，RFA治療后更容易獲得無(wú)瘤切緣，可用于治療直徑≤2 cm的腫瘤[30-31]。一項(xiàng)研究調(diào)查了磁共振成像(MRI)引導(dǎo)的RFA對(duì)無(wú)法接受傳統(tǒng)手術(shù)的乳腺癌患者的療效，共10例患者接受了MRI引導(dǎo)的RFA治療，其中6例為Ⅳ期(肺轉(zhuǎn)移3例、骨轉(zhuǎn)移1例、肝轉(zhuǎn)移1例、縱隔轉(zhuǎn)移1例)，其余4例是患有其他疾病無(wú)法手術(shù)的患者，10例患者共進(jìn)行了14次RFA治療，RFA 6個(gè)月后腫瘤體積明顯縮小，平均隨訪19.5±3.46個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，也無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥報(bào)告。該研究發(fā)現(xiàn)RFA是一種微創(chuàng)可行的治療方法，而MRI引導(dǎo)的RFA可能是無(wú)法耐受手術(shù)的乳腺癌患者的一種有前景的替代選擇[32]。

3 全身治療

3.1 化學(xué)藥物及靶向藥物治療

在晚期乳腺癌的治療中，僅有少數(shù)藥物可以帶來(lái)總體生存收益。在國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，艾日布林是一種被證實(shí)可延長(zhǎng)乳腺癌患者OS的藥物。有項(xiàng)研究評(píng)估了經(jīng)艾日布林，吉西他濱或卡培他濱三線治療后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的實(shí)際臨床實(shí)踐中的總體生存，共有443例患有肝或肺轉(zhuǎn)移的患者接受了三線治療。與吉西他濱相比，艾日布林治療患者的生存百分比更高，而單看治療36個(gè)月之內(nèi)的數(shù)據(jù)，卡培他濱治療存活患者百分比更高。在三陰性乳腺癌和HR+/HER2-亞型中，接受艾日布林的患者中位OS數(shù)值更高[33]。與非鉑類化學(xué)療法相比，一線以鉑類為基礎(chǔ)的化學(xué)療法可以改善肺部轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和OS[34]。但是在乳腺癌HER2陽(yáng)性伴肺轉(zhuǎn)移患者治療中，與只接受卡培他濱和順鉑的對(duì)照組相比，接受抗HER2靶向藥物實(shí)驗(yàn)組生存期更長(zhǎng)，兩組的PFS(6.3±0.5個(gè)月vs.3.9±0.3個(gè)月)與OS(12.0±0.8個(gè)月vs.8.6±0.7個(gè)月)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且實(shí)驗(yàn)組組織多肽特異性抗原(TPS)、CA153、CA125表達(dá)水平較低，毒副反應(yīng)較小[35]。

3.2 內(nèi)分泌治療

內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選治療，目標(biāo)在于延長(zhǎng)生存期并維持生活質(zhì)量，建議激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者接受內(nèi)分泌治療[36]。PALOMA-2研究中針對(duì)肺轉(zhuǎn)移亞組的曲線分析圖顯示，Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑治療的中位PFS較單藥來(lái)曲唑治療延長(zhǎng)8.6個(gè)月(22.2個(gè)月vs.13.6個(gè)月)，明顯提高了肺轉(zhuǎn)移患者的PFS，并且降低了41%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。MONALEESA-2、-3、-7患者報(bào)告的生活質(zhì)量(QOL)匯總分析顯示，Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療有助于改善激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，亞組分析中Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療較單純內(nèi)分泌治療推遲了乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者從隨機(jī)分組到證實(shí)有臨床意義的惡化時(shí)間(TTD)。在轉(zhuǎn)移性激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的治療中，考慮轉(zhuǎn)移部位對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性是很重要的[37]。有一項(xiàng)研究根據(jù)乳腺癌轉(zhuǎn)移部位的不同，回顧性評(píng)估了100例接受氟維司群內(nèi)分泌治療患者的PFS和OS，結(jié)果顯示肺轉(zhuǎn)移和非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者中位OS及中位PFS相當(dāng)，非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者的預(yù)后要優(yōu)于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，而且實(shí)驗(yàn)證明氟維司群能延長(zhǎng)非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移以及單純肺轉(zhuǎn)移患者的PFS[38]，并且不同內(nèi)臟轉(zhuǎn)移部位患者的預(yù)后是不同的，存在肺轉(zhuǎn)移患者的PFS要比存在肝轉(zhuǎn)移、肺和肝同時(shí)轉(zhuǎn)移的患者更長(zhǎng)，在進(jìn)行氟維司群內(nèi)分泌治療前應(yīng)該注意患者的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移部位[39]。

3.3 中醫(yī)藥治療

有1例乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者，入院時(shí)有咳嗽、喘憋癥狀，采用麥門(mén)冬湯合參蛤散加減治療后，療效較好，隨訪3個(gè)月，患者未有肺部不適[40]。有學(xué)者根據(jù)“氣化”理論，認(rèn)為溫陽(yáng)可以治療乳腺癌肺轉(zhuǎn)移，并提出可以將溫陽(yáng)之法用于乳腺癌肺轉(zhuǎn)移治療過(guò)程中，控制病情，減輕化療副作用[41]。

4 其他

針對(duì)不適合手術(shù)且對(duì)全身化療沒(méi)有反應(yīng)的乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者，有研究認(rèn)為可采用隔離胸腔灌注(ITP)加化學(xué)過(guò)濾治療，但該項(xiàng)研究數(shù)據(jù)只對(duì)患者耐受性及反應(yīng)性進(jìn)行考慮，尚不能得出關(guān)于生存的可靠結(jié)論[42]。當(dāng)單純的化療對(duì)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移治療效果不太理想時(shí)，也可以給予體外高頻熱療機(jī)輔助治療，熱療是化療的增敏劑，兩者聯(lián)合使用可以提高治療的有效率，改善病情，安全性較高[43-44]。另外，還有一種經(jīng)皮熱消融治療方式，可以緩解局部腫瘤進(jìn)展，在雌激素受體陽(yáng)性、年齡較小的患者中能獲得更長(zhǎng)的PFS[45]。

5 小結(jié)與展望

總體來(lái)說(shuō)，詳細(xì)了解乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制將為鑒定新型分子靶標(biāo)提供新的思路，以制定最佳的治療策略。在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的早期階段進(jìn)行干預(yù)，提高患者生存率。然而需要更多的臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證肺轉(zhuǎn)移相關(guān)基因和分子機(jī)制，以及更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持以用于未來(lái)的臨床應(yīng)用。就乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者治療方面，治療方案應(yīng)是個(gè)體化的，應(yīng)該綜合患者意愿及病情選擇最優(yōu)的治療方案，使患者得到良好的療效和最大的臨床獲益。