脊柱結(jié)核治療研究進(jìn)展

陳耀龍 楊引君 柳永明 楊博文

脊柱感染性疾病中，脊柱結(jié)核是最常見(jiàn)的類(lèi)型，通常由原發(fā)病灶結(jié)核桿菌通過(guò)血行播散至脊柱，早期臨床癥狀常不典型，發(fā)展至后期椎體骨質(zhì)破壞、椎旁寒性膿腫形成，甚至造成截癱，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前脊柱結(jié)核的治療方法主要是西醫(yī)化療和(或)配合西醫(yī)手術(shù)治療，手術(shù)術(shù)式主要包括前路術(shù)式、后路術(shù)式、前后路聯(lián)合術(shù)式及近年逐步發(fā)展的微創(chuàng)術(shù)式。在此對(duì)近年脊柱結(jié)核的治療進(jìn)行綜述，以期對(duì)臨床醫(yī)生選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨赣兴鶐椭?/p>

雖然世界衛(wèi)生組織有2035年在全球根除結(jié)核病的目標(biāo)，但結(jié)核病目前仍是影響全球公共健康的疾病之一。近年來(lái)由于耐藥菌的發(fā)生和變化，結(jié)核病在防治方面不容樂(lè)觀，全球結(jié)核患者超過(guò)640萬(wàn)，每年病死病例近140萬(wàn)例[1]。骨和關(guān)節(jié)結(jié)核是最常見(jiàn)的肺外結(jié)核，是繼胸膜和淋巴結(jié)核之后的第三常見(jiàn)類(lèi)型，主要包括脊柱結(jié)核和椎外結(jié)核兩類(lèi)[2]。脊柱結(jié)核不同于肺結(jié)核，不屬于傳染性疾病，初期臨床癥狀常不典型。尤其在發(fā)展中國(guó)家，經(jīng)濟(jì)相對(duì)落后，醫(yī)療措施及水平不足，脊柱結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)時(shí)通常疾病已至中晚期，脊柱兩旁寒性膿腫形成且常伴脊柱骨質(zhì)破壞，造成脊柱畸形或?qū)е陆匕c發(fā)生，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[3-4]。多數(shù)脊柱結(jié)核患者經(jīng)西醫(yī)化療可取得較好的預(yù)后，但當(dāng)藥物治療效果欠佳，骨質(zhì)破壞過(guò)多，脊柱失穩(wěn)或脊髓神經(jīng)受到壓迫時(shí)則需要手術(shù)治療。手術(shù)治療的目的主要是清除病灶，解除脊髓神經(jīng)壓迫，恢復(fù)脊柱的穩(wěn)定性[5]。

一、抗結(jié)核藥的應(yīng)用

脊柱結(jié)核患者不僅有脊柱局部的臨床表現(xiàn)，亦伴隨著全身結(jié)核中毒的臨床表現(xiàn)，如持續(xù)性低熱、盜汗、食欲減退等。抗結(jié)核藥的應(yīng)用貫穿于治療全程，遵循“早期、規(guī)律、全程、聯(lián)合、適量”的原則。目前國(guó)際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(huì)推薦的一線(xiàn)抗結(jié)核藥主要包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素和乙胺丁醇。常用的抗結(jié)核方案：強(qiáng)化期予異煙肼5 mg/(kg·d)、利福平450～600 mg/d、吡嗪酰胺20～30 mg/(kg·d)和乙胺丁醇20 mg/(kg·d)，口服2個(gè)月；鞏固期予異煙肼、利福平，口服4個(gè)月；總療程達(dá)6個(gè)月[6-7]。李軍偉等[8]對(duì)57例輕度脊柱結(jié)核患者行單純藥物治療，其中僅1例治療效果欠佳，其余患者治療結(jié)束時(shí)疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)較治療前顯著降低，美國(guó)脊柱損傷協(xié)會(huì)(American Spine Injury Association，ASIA)分級(jí)和局部后凸Cobb角均較治療前顯著增加(均P<0.05)。Rathod等[9]治療5例妊娠晚期脊柱結(jié)核患者，其中4例采取保守治療，1例采取手術(shù)減壓，所有患者神經(jīng)功能均恢復(fù)，但手術(shù)患者發(fā)生早產(chǎn)和死胎。隨著抗結(jié)核藥的普遍應(yīng)用，結(jié)核桿菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展，新藥如貝達(dá)喹啉和德拉馬尼亦取得了顯著的臨床效果。貝達(dá)喹啉最早于2012在美國(guó)上市，是一種通過(guò)抑制分枝桿菌5'-三磷酸腺苷合成酶發(fā)揮抗菌及滅菌作用的二芳基喹啉類(lèi)藥[10-11]；德拉馬尼的抗菌機(jī)制為特異性抑制甲氧基霉菌酸和酮類(lèi)霉菌酸的合成，亦通過(guò)抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因和核糖體亞基編碼基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控結(jié)核分枝桿菌休眠和非復(fù)制期的存活[12]。Hwang等[13]對(duì)260例耐多藥和(或)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒結(jié)核病患者接受貝達(dá)喹啉或德拉馬尼治療的最終結(jié)果進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)治療總有效率為79.2%。亦有研究結(jié)果證實(shí)，在全球兒童和青少年多重耐藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病患者的治療中，貝達(dá)喹啉和德拉馬尼能有效縮短治療療程，減少因耐藥發(fā)生的不良事件[14-15]。目前在貝達(dá)喹啉和德拉馬尼的臨床應(yīng)用中，報(bào)道最多的不良反應(yīng)是QT間期延長(zhǎng)及周?chē)窠?jīng)損傷[16-17]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)烯?；€原酶A、過(guò)氧化物酶、Clp蛋白酶、DNA旋轉(zhuǎn)酶和維生素D受體基因Fok1酶切點(diǎn)等是抗結(jié)核藥物的新靶點(diǎn)，這可能是未來(lái)關(guān)于抗結(jié)核病研究的重要內(nèi)容[18]。Sawicki和Ginalska[19]發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌拓?fù)洚悩?gòu)酶可作為抗結(jié)核新藥開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)，拓?fù)洚悩?gòu)酶是一組負(fù)責(zé)DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的關(guān)鍵酶，在復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組、蛋白質(zhì)與DNA的相互作用以及維持基因組完整性等重要過(guò)程中對(duì)DNA盤(pán)繞結(jié)構(gòu)起到控制和修飾作用。

二、手術(shù)方式的選擇

1.前路手術(shù)：20世紀(jì)60年代Hodgson等[20]首次采取經(jīng)前路徹底清創(chuàng)后固定融合聯(lián)合化療治療脊柱結(jié)核，取得了良好的效果。隨后前路手術(shù)得到諸多學(xué)者的廣泛認(rèn)可，因?yàn)槎鄶?shù)脊柱結(jié)核患者的病灶位于脊柱前中柱，病灶造成椎體前部破壞，脊髓前方受壓，需植骨以恢復(fù)椎體高度。Li等[21]等對(duì)8例頸胸椎結(jié)核患者采取前路術(shù)式進(jìn)行病灶清除并植骨融合內(nèi)固定術(shù)；該組患者術(shù)前與術(shù)后平均后凸角分別為27.58°和10.08°，術(shù)后改善顯著(P<0.005)；術(shù)前與術(shù)后1個(gè)月平均VAS評(píng)分分別為7.2分和2.1分；術(shù)前平均ESR和平均CRP水平分別為84.3 mm/h和 89.8 mmol/l，術(shù)后隨訪(fǎng)均正常。孟琳等[22]對(duì)52例胸腰椎結(jié)核患者施以一期前路病灶清除鈦網(wǎng)植骨內(nèi)固定術(shù)；該組患者術(shù)后傷口均為一期愈合, 未發(fā)現(xiàn)竇道形成、神經(jīng)功能障礙加重和腦脊液漏等術(shù)后并發(fā)癥；術(shù)后2周所有患者臨床癥狀均得到顯著緩解,ESR水平顯著下降, 并于術(shù)后4周下降至正常水平；末次隨訪(fǎng)患者VAS評(píng)分顯著低于術(shù)前(P<0.05)，植骨均獲融合。宋永財(cái)?shù)萚23]采用小切口前路病灶清除鈦網(wǎng)植骨內(nèi)固定術(shù)治療胸腰椎結(jié)核，結(jié)果提示該方法與肋骨條捆綁放置或大塊髂骨支撐植骨及鋼板內(nèi)固定相較能夠縮短手術(shù)時(shí)間和住院時(shí)間，提高近期骨性融合率。前路手術(shù)也存在缺點(diǎn)：因腹腔和胸腔的解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，術(shù)中易損傷血管和內(nèi)臟器官；前路內(nèi)固定系統(tǒng)穩(wěn)定性較差，其內(nèi)固定裝置常置于病灶中，易導(dǎo)致病灶復(fù)發(fā)和不愈合，致使后凸畸形的矯正效果較差。

2.后路手術(shù)：因后路手術(shù)不能在直視下清除病灶，其治療效果一度受到臨床醫(yī)生懷疑。但近年來(lái)，隨著內(nèi)固定器械的發(fā)展及手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，后路手術(shù)逐漸被臨床醫(yī)生所接受。后路手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是內(nèi)固定穩(wěn)定而堅(jiān)強(qiáng)，且能較好地矯正后凸畸形，直接解除神經(jīng)的壓迫。Yi等[24]對(duì)88例脊柱結(jié)核患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析；該組患者均采取單一后路病灶清除植骨及內(nèi)固定術(shù)，術(shù)后6周及末次隨訪(fǎng)平均VAS評(píng)分、ESR水平和CRP水平均較術(shù)前顯著降低 (均P<0.05)；術(shù)后及末次隨訪(fǎng)后凸角均顯著小于術(shù)前(均P<0.05),植骨均達(dá)到骨性融合。Feng等[25]采取一期后路病灶清除與終板平行截骨重建治療36例脊柱結(jié)核患者，隨訪(fǎng)12～24個(gè)月，隨訪(fǎng)期間所有患者均未出現(xiàn)內(nèi)固定松動(dòng)、脫落或骨折；末次隨訪(fǎng)時(shí)，所有患者的低熱、盜汗、體質(zhì)量減輕和乏力等癥狀完全恢復(fù)，患者均恢復(fù)正常活動(dòng)。杜宇軒等[26]認(rèn)為對(duì)兒童脊柱結(jié)核致后凸畸形的手術(shù)治療采取后路手術(shù)更為適宜，術(shù)中通過(guò)去除雙側(cè)關(guān)節(jié)突和椎弓根外側(cè)等結(jié)構(gòu)，便可創(chuàng)造出足夠的術(shù)野進(jìn)行病灶清除、矯形及植骨融合等操作。Wu等[27]對(duì)38例胸腰椎結(jié)核合并腰大肌膿腫患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性研究，所有患者采用一期單純后路清創(chuàng)、減壓、鈦網(wǎng)骨移植和椎間融合術(shù)，通過(guò)切除雙側(cè)小關(guān)節(jié)突旁結(jié)構(gòu)及椎板創(chuàng)造足夠的手術(shù)空間，術(shù)中直視下清除碎椎間盤(pán)、壞死骨及椎旁膿腫；術(shù)中用生理鹽水和抗結(jié)核藥加壓沖洗可有效消除腰大肌膿腫；此操作可減少手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉時(shí)間及術(shù)中出血量,同時(shí)在治療胸椎結(jié)核致后凸畸形中可避免損傷縱隔及胸膜腔, 從而減少結(jié)核播散等并發(fā)癥。

3.前后路聯(lián)合手術(shù)：相比于前路及后路手術(shù)，前后路聯(lián)合手術(shù)存在手術(shù)復(fù)雜、難度高、術(shù)程長(zhǎng)、術(shù)中出血量多、患者住院時(shí)間長(zhǎng)及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高等不足。但是，當(dāng)結(jié)核桿菌破壞椎體超過(guò)3個(gè)或存在多處較大椎旁膿腫或較大髂腰肌膿腫時(shí)，單純前路或后路手術(shù)在清除病灶和重建脊柱穩(wěn)定性方面效果不如前后路聯(lián)合術(shù)式[28]。當(dāng)椎體破壞超過(guò)3個(gè)或存在椎前多處膿腫、髂腰肌較大膿腫時(shí)，單行前路手術(shù)雖可徹底清除病灶，但前路重建脊柱穩(wěn)定性不足；如單行后路手術(shù)，則需要切除較多的椎弓根和關(guān)節(jié)突等附件，對(duì)脊柱后方結(jié)構(gòu)破壞較多，且髂窩膿腫不易清除。白云松等[29]采用一期前后路聯(lián)合手術(shù)治療多節(jié)段兒童腰椎結(jié)核，發(fā)現(xiàn)前后路聯(lián)合入路可較好地矯正腰椎后凸畸形，有效改善脊髓神經(jīng)功能，且植骨融合率高，椎體穩(wěn)定性好，療效較好。陳勇喜等[30]認(rèn)為，采取一期后路經(jīng)皮椎弓根螺釘聯(lián)合前路小切口病灶清除植骨術(shù)治療多節(jié)段胸腰椎結(jié)核并椎前膿腫患者，具有創(chuàng)傷小，不破壞脊柱后方結(jié)構(gòu)，病灶清除徹底，并發(fā)癥少及遠(yuǎn)期效果好等優(yōu)點(diǎn)。藍(lán)旭等[31]采取前后聯(lián)合入路病灶清除植骨融合內(nèi)固定治療腰骶椎結(jié)核患者16例，術(shù)后切口均Ⅰ期愈合；平均隨訪(fǎng)時(shí)間16個(gè)月，其間結(jié)核病灶無(wú)復(fù)發(fā),ESR水平均恢復(fù)正常,術(shù)前患者存在的下腰痛或下肢放射痛等癥狀均消失。X線(xiàn)檢查示患者均于術(shù)后8～12個(gè)月獲得植骨融合。

4.微創(chuàng)手術(shù)：近年來(lái),脊柱微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)獲得不斷進(jìn)步,亦逐漸應(yīng)用于脊柱結(jié)核的治療,可達(dá)到脊柱堅(jiān)強(qiáng)固定和病灶徹底清除的目的，且具有創(chuàng)傷小和骨質(zhì)破壞少的優(yōu)點(diǎn)[32]。陳小明等[33]采用經(jīng)皮椎弓根釘內(nèi)固定聯(lián)合擴(kuò)張通道微創(chuàng)側(cè)方小切口病灶清除椎間植骨治療22例腰椎結(jié)核患者，其中2例術(shù)前ASIA分級(jí)分別為C級(jí)和D級(jí)的患者術(shù)后神經(jīng)功能無(wú)明顯改善，其余患者均取得不錯(cuò)的臨床療效。Xiong等[34]采用微創(chuàng)遠(yuǎn)外側(cè)清創(chuàng)聯(lián)合后路內(nèi)固定治療23例胸腰椎結(jié)核患者，末次隨訪(fǎng)所有患者CRP和ESR水平均正常，VAS評(píng)分和ODI評(píng)分較術(shù)前均有顯著改善(均P<0.05)，且未見(jiàn)明顯的后凸畸形進(jìn)展。榮雪芹等[35]采用經(jīng)皮內(nèi)鏡下病灶清除與藥物灌洗治療脊柱結(jié)核,通過(guò)脊柱內(nèi)鏡清除椎旁膿腫、壞死瘢痕組織及死骨，術(shù)中持續(xù)使用異煙肼稀釋液沖洗，術(shù)后放置雙腔管并使用0.6 g異煙肼配3 000 ml生理鹽水沖洗引流，經(jīng)3次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果為無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)后拔除引流，規(guī)律口服抗結(jié)核藥，術(shù)后隨訪(fǎng)2年，所有患者均未見(jiàn)結(jié)核復(fù)發(fā)。薛海濱等[36]采用通道下后方經(jīng)椎間孔入路行病灶清除聯(lián)合椎間植骨內(nèi)固定術(shù)治療腰椎結(jié)核，患者經(jīng)全身麻醉后取俯臥位，小切口暴露術(shù)野，選擇椎弓根釘進(jìn)釘點(diǎn)，以“C”型臂X線(xiàn)機(jī)透視定位，自“安全三角”到達(dá)病變椎間盤(pán)后外側(cè)，清除壞死病椎及膿液，術(shù)后植骨固定，所有患者術(shù)后相關(guān)指標(biāo)均明顯改善，術(shù)后6～10個(gè)月，所有患者植骨均融合良好。微創(chuàng)術(shù)式治療脊柱結(jié)核有其適應(yīng)證：(1)單節(jié)段椎體受累，后凸畸形較?。?2)無(wú)多發(fā)椎前膿腫；(3)年老體弱、基礎(chǔ)病在身等無(wú)法耐受長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)的患者。

中國(guó)作為最大的發(fā)展中國(guó)家，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及醫(yī)療水平的提高，結(jié)核發(fā)病率逐年下降，但各地區(qū)結(jié)核病發(fā)病率不一，西北部包括新疆、甘肅和青海等仍是結(jié)核病高發(fā)地區(qū)[37]。脊柱結(jié)核的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療尤為重要。脊柱結(jié)核不同于肺結(jié)核，臨床表現(xiàn)常不典型，痰液檢查通常無(wú)效，失治和誤治概率較高[38]。脊柱結(jié)核發(fā)展至晚期，脊柱骨質(zhì)遭到破壞，椎體失穩(wěn)，需要外科治療。

綜上所述，對(duì)脊柱結(jié)核的治療，西醫(yī)抗結(jié)核藥化療須貫穿整個(gè)治療過(guò)程。對(duì)椎體骨質(zhì)及穩(wěn)定性未遭到破壞的患者，單純應(yīng)用抗結(jié)核藥治療可取得痊愈。良好的藥物治療是手術(shù)成功的基礎(chǔ)。不同手術(shù)治療方式各有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)：?jiǎn)渭兦奥肥中g(shù)可獲得較好的手術(shù)視野，便于清除病灶，但容易損傷腹腔和胸腔內(nèi)臟器，且內(nèi)植物置于病灶感染區(qū)易造成術(shù)后內(nèi)植物不融合及結(jié)核桿菌的蔓延侵襲；單純后路手術(shù)在重建脊柱穩(wěn)定性及矯正后凸畸形方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但在徹底清除病灶方面略顯不足；前后路聯(lián)合術(shù)式雖集合了單純前路和單純后路手術(shù)的優(yōu)勢(shì)，但其缺點(diǎn)亦同樣明顯，即術(shù)程長(zhǎng)、術(shù)中出血量大且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高[39-40]；近年來(lái)微創(chuàng)術(shù)式逐漸受到臨床醫(yī)生的推崇，但同樣有其局限的適應(yīng)證。臨床上對(duì)脊柱結(jié)核患者的手術(shù)治療方案需要綜合考慮患者的結(jié)核病情和全身狀況以及術(shù)者技術(shù)熟練程度等進(jìn)行制定。