基于fMRI 對針刺治療偏頭痛的研究進展

楊 旭 李曉陵 馬翠松 高勝蘭 王 鵬 孫旭晨 苑 媛 趙 佩

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院CT 磁共振科，哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，哈爾濱 150040

偏頭痛是臨床上最常見的原發(fā)性頭痛類型，以發(fā)作性中重度、搏動樣頭痛為主要表現(xiàn)，據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，全球范圍內(nèi)發(fā)生過偏頭痛患者占總?cè)巳旱囊话隱1-2]。偏頭痛發(fā)作與患者的工作壓力、情緒變化及勞累程度等相關(guān)，具有高度流行、遷延難愈等特點，造成患者生活質(zhì)量及工作效率的下降[3]。最近大量文獻(xiàn)顯示，針刺治療偏頭痛效果肯定，最新的西醫(yī)臨床指南也推薦針刺預(yù)防治療偏頭痛，且其中多數(shù)研究將針刺干預(yù)與神經(jīng)影像學(xué)相結(jié)合，對偏頭痛發(fā)病機制及治療提供了一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[4-6]。近年來不斷發(fā)展的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是一種無創(chuàng)、高分辨率的檢查技術(shù)，原理是利用磁共振造影來測量神經(jīng)元活動所引發(fā)之血液動力的改變[7]。血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）fMRI 根據(jù)腦部的血氧水平變化來間接反應(yīng)腦部的神經(jīng)活動狀態(tài)，其優(yōu)勢在于不僅可進行腦部活動的活體檢測，還可構(gòu)建完整的腦部活動功能像及結(jié)構(gòu)像，從而精準(zhǔn)匹配功能與解剖定位，廣泛應(yīng)用于針刺對偏頭痛的診斷與治療之中[8-9]。本文將針刺治療偏頭痛的fMRI 研究進行梳理歸納，以期為未來臨床針刺治療偏頭痛的相關(guān)研究提供幫助。

1 任務(wù)態(tài)fMRI

任務(wù)態(tài)模式的fMRI 研究中，要求研究對象根據(jù)研究指令完成同步刺激任務(wù)，繼而捕捉引起的腦部血流信號改變，可反映大腦在執(zhí)行相應(yīng)任務(wù)時的功能狀態(tài)。但腦fMRI 任務(wù)態(tài)模式難以有效控制基線水平，從而導(dǎo)致任務(wù)態(tài)模式的研究應(yīng)用有所受限，因此在針刺治療偏頭痛的研究中應(yīng)用并不廣泛[10]。目前任務(wù)態(tài)fMRI 研究主要集中在偏頭痛的發(fā)作間期及發(fā)作前兆兩個方面。

1.1 發(fā)作間期

有研究表明在偏頭痛發(fā)作間期，患者的認(rèn)知功能已經(jīng)開始下降，主要表現(xiàn)為視覺和語言記憶受損、信息處理速度降低、執(zhí)行功能障礙和注意力缺陷[11-13]。在針刺治療偏頭痛干預(yù)效果的相關(guān)機制研究中，通過采取觀測某一穴位刺激導(dǎo)致的腦激活區(qū)改變，從而判斷針刺干預(yù)偏頭痛的療效[14]。李曉陵等[15]發(fā)現(xiàn)針刺內(nèi)關(guān)穴可特異性激活腦區(qū)扣帶回、顳葉、枕葉、海馬等部位，這些腦區(qū)的激活對于改善偏頭痛患者發(fā)作間期的認(rèn)知功能有所幫助。劉宏偉等[16]為了探究網(wǎng)絡(luò)功能層面的偏頭痛發(fā)生機制及針刺足臨泣的特定治療機制，納入15 例偏頭痛患者并針刺其足臨泣進行fMRI 掃描，結(jié)果顯示偏頭痛患者的后扣帶回及海馬旁回的功能連接有所減弱，而針刺干預(yù)后偏頭痛患者的相應(yīng)部位功能連接皆有所增強，提升針刺足臨泣可增強患者的相應(yīng)腦區(qū)功能連接，是患者任務(wù)態(tài)下fMRI研究的一次嘗試。任務(wù)態(tài)fMRI 研究顯示了針刺治療可以在偏頭痛發(fā)作間期改善患者的認(rèn)知功能。

1.2 發(fā)作前兆

在偏頭痛患者中，30%左右的患者報告有伴隨頭痛的先兆，且超過90%的有先兆偏頭痛患者為視覺先兆[17]。有任務(wù)態(tài)fMRI 研究表明[18]，三叉神經(jīng)傷害性熱刺激有強烈的皮質(zhì)和皮質(zhì)下反應(yīng)。有先兆的偏頭痛患者高級皮質(zhì)區(qū)活動顯著增加，這些區(qū)域是參與高級視覺處理的分布式網(wǎng)絡(luò)的一部分，包括舌回、頂下小葉、額下回和額內(nèi)側(cè)回。相似的研究，Hadjikhani 等[19]發(fā)現(xiàn)BOLD 信號的變化首先出現(xiàn)在視覺區(qū)域舌狀回，然后緩慢擴布到大腦皮層。偏頭痛先兆的發(fā)生機制可能與皮層擴布抑制有關(guān)，有先兆偏頭痛患者因先兆癥狀不同，產(chǎn)生改變的腦區(qū)存在差異[20]。以上研究結(jié)果可以對未來臨床針刺治療先兆偏頭痛提供指導(dǎo)。

2 靜息態(tài)fMRI

靜息態(tài)模式要求研究對象保持清醒靜息狀態(tài)，無需額外的指令操作，通過MRI 檢測腦區(qū)自發(fā)的神經(jīng)元調(diào)節(jié)作用，具有無創(chuàng)、操作性強、重復(fù)可行性高等特點，可較為全面分析腦部各區(qū)域的互相聯(lián)系[21]。靜息態(tài)fMRI 在針刺治療偏頭痛的相關(guān)研究中最為普遍，可通過低頻的血氧信號水平反應(yīng)大腦的自發(fā)活動情況，已被廣泛應(yīng)用于患者腦部結(jié)構(gòu)研究，尤其是對固有功能的檢測成果顯著[22]。目前靜息態(tài)fMRI 局部腦活動特性分析方法的主要包括局部一致性(regional homogeneity，ReHo)分析和低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)分析等。本文側(cè)重介紹ReHo 和ALFF 分析法的研究進展。

2.1 ALFF 研究

ALFF 研究主要通過fMRI 分析靜息態(tài)患者的腦部自發(fā)活動強度，具有明確的可重復(fù)性、可靠性及數(shù)據(jù)驅(qū)動特點[23]。ALFF 通過對腦部低頻信號的檢測，繼而評估患者腦部自發(fā)神經(jīng)元活動情況。既往已有大量研究證實，fMRI 的相關(guān)研究可明確檢測到精神分裂、肝性腦病、遺忘型認(rèn)知障礙及慢性疼痛等患者的腦部ALFF 改變[24]。在針刺治療偏頭痛的相關(guān)研究中，ALFF改變也被證實與針刺干預(yù)有關(guān)。Li 等[25]研究證實，與健康對照組比較，偏頭痛患者的殼核及后腦島ALFF 增加，而三叉神經(jīng)頸復(fù)合體ALFF 增加減少，接受針刺治療可促使偏頭痛患者的ALFF 趨于平衡狀態(tài)。從神經(jīng)元活動呈現(xiàn)了偏頭痛患者局部腦區(qū)的功能特點，提示靜息狀態(tài)下偏頭痛患者ALFF 值與疼痛調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)的功能變化有關(guān)。

2.2 ReHo 研究

ReHo 是腦部fMRI 數(shù)據(jù)分析的新假說，該方法突破了線性時不變的理論。ReHo 分析方法不僅考慮了時間序列和領(lǐng)域信息，還融入了時間序列上的非線性及線性變化規(guī)律，因此是“時不變”理論的突破[26]。趙海娜[27]通過納入7 篇腦fMRI 研究ReHo 值進行meta分析，最終納入偏頭痛與健康患者150 例，各項研究無顯著異質(zhì)性，最終研究結(jié)果顯示：靜息態(tài)下的偏頭痛患者腦區(qū)的異常活動位于多個區(qū)域，與健康對照組患者相比較，偏頭痛患者的左側(cè)小腦絨球小結(jié)葉、右側(cè)角回、楔葉具有較高ReHo 值。Yu 等[28]通過ReHo 分析證實，無先兆偏頭痛患者的疼痛處理功能障礙與部分區(qū)域的ReHo 降低有關(guān)?；谇笆銎^痛患者的靜息態(tài)ReHo 值特點，多項研究通過檢測針刺干預(yù)偏頭痛患者的ReHo 值變化，繼而驗證了針刺治療的有效性及相應(yīng)機制。董習(xí)林[29]通過針刺偏頭痛患者不同部位穴位的靜息態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)ReHo 分析證實，針刺治療可導(dǎo)致偏頭痛患者前部額葉和前扣帶回的局部一致性升高。前額葉皮質(zhì)可通過認(rèn)知回饋衰減疼痛信號的產(chǎn)生，這可能是針刺治療對調(diào)節(jié)痛覺系統(tǒng)的平衡協(xié)調(diào)起作用。

3 功能連接

功能連接是指大腦在靜息或激活狀態(tài)下存在大量神經(jīng)活動，不同的腦區(qū)之間進行信息傳遞，由此構(gòu)成腦網(wǎng)絡(luò)連接，已成為腦部網(wǎng)絡(luò)研究的重要價值工具[30]。在針刺治療偏頭痛的靜息態(tài)fMRI 功能連接的研究中，大多數(shù)是用獨立成分分析(independent component analysis，ICA)的方法。既往已有研究證實，偏頭痛患者的靜息態(tài)腦部網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)性及結(jié)構(gòu)性異常與患者的疼痛狀態(tài)息息相關(guān)，腦部網(wǎng)絡(luò)功能連接異常易導(dǎo)致其信息整合功能的異常，且偏頭痛患者的功能連接改變主要為默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode netwoks，DMN）和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)等[31]。

3.1 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)

DMN 位于大腦中軸線上的皮質(zhì)區(qū)，從前額葉內(nèi)側(cè)延伸至后腦。偏頭痛患者在執(zhí)行能力、視覺空間的構(gòu)建及圖形覺、延遲記憶、字形覺等方面皆存在一定的功能損傷，而針刺治療是否可以有效改善患者上述功能認(rèn)知損害，需要通過ICA 的數(shù)據(jù)分析模型進行驗證。既往已有研究通過ICA 分析偏頭痛的嚴(yán)重程度與下丘腦的連接強度呈正相關(guān)，與屬于DMN 的內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的連接強度呈負(fù)相關(guān)[32]。Zou 等[33]研究者通過ICA 分析了14 例接受針刺治療的偏頭痛患者靜息態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示偏頭痛患者的左前額上回和左楔前葉DMN 內(nèi)功能連接降低，而針刺后功能連接增強。以上研究提示針刺可以恢復(fù)偏頭痛患者的腦網(wǎng)絡(luò)功能連接，進而改善患者的認(rèn)知功能。

3.2 執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)

執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)主要包括前額葉上部和中部、前扣帶回及前額葉腹外側(cè)腦部位，主要負(fù)責(zé)執(zhí)行和記憶功能。Li 等[34]研究者采用ICA 進行fMRI 數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，與健康對照組患者比較，偏頭痛患者的右額頂葉網(wǎng)絡(luò)和雙側(cè)楔前葉之間的靜息狀態(tài)功能連接降低，采用針刺治療后右額頂葉網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)功能連接顯著改變，而上述改變與患者的頭痛癥狀減輕有關(guān)，提示諸如針刺等有效的治療方式，可通過加強患者認(rèn)知適應(yīng)及應(yīng)對過程來緩解癥狀。Zhang 等[35]研究者為解釋針灸治療偏頭痛的神經(jīng)機制進行了深入探究，通過fMRI 檢查數(shù)據(jù)比較患者治療前后的靜息態(tài)功能連接變化，結(jié)果顯示治療前偏頭痛患者的額葉和顳葉內(nèi)某些腦區(qū)的功能連接性顯降低，而針刺治療后降低的腦區(qū)顯著減少，提示針刺治療可顯著增加偏頭痛患者內(nèi)在減少的腦網(wǎng)絡(luò)中腦區(qū)的功能連接。

Cai 等[36]研究結(jié)果證實了針刺治療的有效性，證實功能連接網(wǎng)絡(luò)與針刺機制密切相關(guān)，中樞整合在針刺機制中起關(guān)鍵作用。

4 小結(jié)

綜上，國內(nèi)外大量研究證實了fMRI 應(yīng)用與偏頭痛機制研究的可行性，且證實了偏頭痛癥狀與患者相應(yīng)腦部功能及結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，后續(xù)fMRI 或許可發(fā)展為診治偏頭痛的重要手段。而針刺治療作為臨床治療偏頭痛的重要方法，研究中結(jié)合fMRI 的檢測手段，可為探究偏頭痛干預(yù)效果的機制研究提供客觀證據(jù)。但已有的相關(guān)研究尚存在一些不足之處：①目前的fMRI實施分析方法多種多樣，但皆有其受限之處，無法僅憑單種方法全面評估腦部功能，因此后續(xù)研究中可綜合利用多種fMRI 分析方法，更加全面評估針刺治療的作用機制；②研究樣本量皆有所不足，研究出發(fā)點及目的也有所差異，或許會導(dǎo)致研究結(jié)論存在一定程度偏差，可在后續(xù)研究中不斷完善，進行更加全面的研究及結(jié)果評估。