食管癌術(shù)后肺部并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究進(jìn)展

畢 岑 景麗偉 鄒圣強(qiáng) 薛 琦

1.江蘇大學(xué)附屬鎮(zhèn)江三院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇鎮(zhèn)江 212005；2.首都醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，北京 100069；3.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇鎮(zhèn)江 212005

食管癌惡性程度高且預(yù)后差，全球范圍內(nèi)發(fā)病率位于第9 位，死亡率位于第6 位[1]，也是我國(guó)各地區(qū)常見的惡性腫瘤死亡原因之一[2]。食管切除術(shù)是一種高度侵入性的外科手術(shù)，隨著外科技術(shù)和圍手術(shù)期處理的發(fā)展，術(shù)后結(jié)果已經(jīng)得到改善[3]。術(shù)后肺部并發(fā)癥（postoperative pulmonary complications，PPCs）[4]是指術(shù)后發(fā)生的有臨床表現(xiàn)并對(duì)疾病進(jìn)程產(chǎn)生負(fù)面影響的肺部異常，是食管癌術(shù)后死亡的主要原因，會(huì)造成住院時(shí)間延長(zhǎng)、費(fèi)用增加和生活質(zhì)量下降[5-6]，并且影響食管癌術(shù)后的長(zhǎng)期生存狀況[7-9]。研究[10]表明，即使是輕微的PPCs 也會(huì)導(dǎo)致術(shù)后死亡率增加、重癥監(jiān)護(hù)病房入住率與入住時(shí)間的延長(zhǎng)。

構(gòu)建食管癌術(shù)后肺部并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，可以及早發(fā)現(xiàn)食管癌術(shù)后肺部并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，幫助醫(yī)務(wù)人員識(shí)別高?；颊撸鶕?jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分決定[11]采取何種臨床措施至關(guān)重要，最終結(jié)果對(duì)于改善臨床決策、提高患者舒適度和安全性很有幫助。因此，本研究通過查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，將針對(duì)不同食管癌術(shù)后肺部并發(fā)癥界定標(biāo)準(zhǔn)制定的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型概述

疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型是當(dāng)前廣泛應(yīng)用的疾病高危人群評(píng)估工具[12]，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已建立多種食管癌術(shù)后肺部綜合征風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，方法以logistic 回歸分析和Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型為主。

預(yù)測(cè)模型的評(píng)估性能的兩個(gè)關(guān)鍵方面是辨別和校準(zhǔn)。辨別是指預(yù)測(cè)模型區(qū)分患者的能力。一個(gè)典型的辨別指標(biāo)是C-反應(yīng)指數(shù)，通常用受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC curve）曲線下面積（area under the curve，AUC）表示。C-反應(yīng)指數(shù)概率是指相較于有過這種情況的患者更高的概率，其測(cè)量范圍是0.5～1.0（越接近1，測(cè)量效果越好）。校準(zhǔn)是指對(duì)單個(gè)患者的預(yù)測(cè)是否接近真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)，通常通過對(duì)照觀察到的概率繪制預(yù)期值來進(jìn)行評(píng)估。模型評(píng)估的關(guān)鍵與使用的數(shù)據(jù)集有關(guān)，內(nèi)部驗(yàn)證是在生成模型所用的相同數(shù)據(jù)集上進(jìn)行測(cè)試，外部驗(yàn)證則是在完全獨(dú)立的數(shù)據(jù)集上評(píng)估模型，方法學(xué)家們通常提倡使用不同的數(shù)據(jù)集來創(chuàng)建和評(píng)估模型。

2 食管癌術(shù)后肺部并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

了解食管癌術(shù)后常見的肺部并發(fā)癥，不僅可提高手術(shù)的安全性，還可進(jìn)一步提高患者術(shù)后生活質(zhì)量及生存率。一方面有研究者[13]將多種肺部疾病的綜合結(jié)果作為肺部并發(fā)癥，另一方面有研究者將某個(gè)特定肺部疾病或術(shù)后需要采取特殊措施處理的呼吸狀況作為肺部并發(fā)癥，主要包括肺部感染、肺炎、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、肺不張等。

2.1 定義為一個(gè)綜合結(jié)果的肺部并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型研究

將術(shù)后肺部并發(fā)癥定義為一個(gè)綜合結(jié)果的研究[14-16]多采用官方數(shù)據(jù)庫(kù)收集資料，可能缺失部分重要數(shù)據(jù)，還需進(jìn)一步驗(yàn)證。Ferguson 等[17]對(duì)292 例接受了食管癌切除術(shù)的患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，開發(fā)了一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估了其預(yù)測(cè)肺部并發(fā)癥的能力。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分表是根據(jù)ROC 曲線最佳臨界值（cut-off 值），取整數(shù)對(duì)評(píng)分進(jìn)行初步危險(xiǎn)分層，并計(jì)算分層體系的準(zhǔn)確性和檢驗(yàn)效能，可以方便臨床應(yīng)用[18]。該評(píng)分系統(tǒng)包括患者年齡、第一秒鐘用力呼氣量占用力肺活量百分率（percentage of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，F(xiàn)EV1%）、一氧化碳彌散量百分比、體力狀況評(píng)分，以4 分作為截止值，預(yù)測(cè)肺部并發(fā)癥的準(zhǔn)確率為65.4%，預(yù)測(cè)心血管和心肺并發(fā)癥的準(zhǔn)確性分別為64.5%和60.9%。Reinersman 等[19]針對(duì)此模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，其預(yù)測(cè)主要肺部并發(fā)癥的準(zhǔn)確性為76%（P <0.001），表明可作為一種可靠的評(píng)估工具在術(shù)前階段應(yīng)用，以區(qū)分食管切除術(shù)后肺部并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。有研究[20]引用了該評(píng)分分析中國(guó)食管癌患者病歷資料，預(yù)測(cè)得分AUC 為0.539±0.040（95%CI：0.461～0.618，P=0.324），表明該模型在中國(guó)人群中應(yīng)用效果較差。經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)研究多為影響因素分析[21-23]，今后可以針對(duì)中國(guó)食管癌手術(shù)患者構(gòu)建預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行驗(yàn)證。

2.2 將某個(gè)特定肺部疾病作為肺部并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型研究

2.2.1 術(shù)后肺部感染（postoperative pulmonary infection） 目前國(guó)內(nèi)許多研究針對(duì)食管癌術(shù)后肺部感染的預(yù)測(cè)研究診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，發(fā)病率與納入的危險(xiǎn)因素也有所不同。王麗君等[24]從麻醉學(xué)角度探討食管癌術(shù)后肺部感染的影響因素，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的肺部感染臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，回顧性收集349 例食管癌根治術(shù)患者的臨床資料，術(shù)后的肺部感染發(fā)生率為27.8%，當(dāng)嶺參數(shù)K=0.1 時(shí)，得到含8 個(gè)變量的穩(wěn)定模型，并構(gòu)建了回歸方程。黨新臣等[25]也根據(jù)此診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示年齡、體重指數(shù)、肺部相關(guān)疾病史、糖尿病、吸煙史、手術(shù)時(shí)間、腫瘤部位及手術(shù)方式是食管癌術(shù)后患者并發(fā)肺部感染的危險(xiǎn)因素（P ＜0.05），風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型經(jīng)校準(zhǔn)曲線驗(yàn)證預(yù)測(cè)值和觀察值基本一致（C-index=0.782），并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了列線圖，列線圖[26]作為一種可視化的模型預(yù)測(cè)工具，可以預(yù)測(cè)大多數(shù)類型癌癥的轉(zhuǎn)移概率、復(fù)發(fā)概率、總生存率和疾病風(fēng)險(xiǎn)，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)分析。但是該研究沒有納入更多的麻醉相關(guān)的危險(xiǎn)因素。上述研究模型基于回顧性研究建立分析，今后可以整合危險(xiǎn)因素開展前瞻性研究。

2.2.2 術(shù)后肺炎 不同學(xué)者報(bào)道的術(shù)后肺炎發(fā)生率差異很大[27-29]。徐磊[4]參照美國(guó)胸部科學(xué)會(huì)和美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)-肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[30-32]，進(jìn)行單因素分析和多因素分析顯示吸煙指數(shù)、手術(shù)方式（胸腹腔鏡或開放）、手術(shù)當(dāng)天及術(shù)后1 d 中性粒細(xì)胞百分比（%）、術(shù)后空腹血糖、吻合口瘺和喉返神經(jīng)麻痹是術(shù)后肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果表明各個(gè)分級(jí)術(shù)后肺炎發(fā)生率比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。AUC 為0.721（95%CI：0.672～0.768，P ＜0.01），表明此風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表具有較好預(yù)測(cè)價(jià)值。但是該研究為單中心研究，需要更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證。van der Sluis 等[33]開發(fā)一種新的臨床評(píng)分系統(tǒng)定義醫(yī)院病房食管癌切除術(shù)后肺炎，多變量Cox 回歸分析顯示肺炎治療的獨(dú)立診斷決定因素是溫度（HR=1.283，P=0.073）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（HR=1.040，P=0.078）和肺部造影（HR >11.0，P <0.001），痰培養(yǎng)對(duì)該評(píng)分系統(tǒng)沒有影響。Weijs 等[34]針對(duì)此評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行多變量模型的內(nèi)部和外部驗(yàn)證，模型辨別在內(nèi)部驗(yàn)證組和外部驗(yàn)證組中表現(xiàn)優(yōu)異（P 值分別為0.93 和0.91）；該模型在兩個(gè)隊(duì)列中校準(zhǔn)良好，表明修訂后的統(tǒng)一肺炎評(píng)分可作為食管切除術(shù)后肺炎的一種判定方法。使用肺炎的統(tǒng)一定義將提高研究間的可比性，改善對(duì)新治療策略的評(píng)估，以降低肺炎的發(fā)病率。該模型基于一個(gè)前瞻性的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行開發(fā)和修訂，無隨訪丟失，缺失數(shù)據(jù)少，使用的變量較為客觀且容易得到，今后可以引入該評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行食管癌切除術(shù)后肺炎的模型構(gòu)建與驗(yàn)證。

2.2.3 術(shù)后呼吸衰竭 術(shù)后呼吸衰竭通常指手術(shù)后48 h 內(nèi)未能脫離機(jī)械通氣或計(jì)劃外術(shù)后插管/再插管。Gupta 等[35]對(duì)術(shù)后呼吸衰竭進(jìn)行了預(yù)測(cè)并進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器的研制和驗(yàn)證，采用了網(wǎng)上免費(fèi)下載的交互式電子表格形式，可簡(jiǎn)化知情同意過程，方便術(shù)前使用，預(yù)測(cè)能力較好，其局限性在于數(shù)據(jù)推廣還需要進(jìn)一步研究。國(guó)內(nèi)已開展影響因素分析[36-37]相關(guān)研究，張湛等[38]在探討食管癌術(shù)后呼吸衰竭危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上進(jìn)行了預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建，該預(yù)測(cè)模型為P=1/[1+e（45.947-3.567 吸煙指數(shù)-0.122 術(shù)中出血量-4.67 肺部手術(shù)史-1.166 機(jī)械通氣時(shí)間）]，新變量P 的AUC 為0.994，臨界值為0.391，此時(shí)敏感度為96.70%，特異度為95.80%，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2.2.4 急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS） 臨床廣泛采用的急性呼吸窘迫綜合征的標(biāo)準(zhǔn)[39]由歐美共識(shí)會(huì)議（American-European Consensus Conference，AECC）正式確定。ARDS 是急性肺損傷（acute lung injury，ALI）嚴(yán)重的表現(xiàn)形式。大多數(shù)模型對(duì)ALI/ARDS 沒有特異性[40-41]，或者強(qiáng)調(diào)了各種術(shù)中和術(shù)后變量的重要性。Kor 等[42]開發(fā)一種基于術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)因素的外科肺損傷預(yù)測(cè)模型（surgical lung injury prediction，SLIP），食管癌患者也被納入其中，研究表明術(shù)后急性肺損傷的預(yù)測(cè)因子包括高危心臟、血管和胸外科手術(shù)、糖尿病、慢性阻塞性肺病、胃食管反流病和酒精濫用。SLIP 評(píng)分的AUC（95%CI）為0.82（0.78～0.86），并且進(jìn)行了良好的校準(zhǔn)（Hosmer Lemeshow P=0.55）。SLIP 著眼于術(shù)前可識(shí)別的因素，可對(duì)術(shù)后急性肺損傷高風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行有效分層。徐稼軒等[43]進(jìn)行了食管癌術(shù)后ALI/ARDS 的危險(xiǎn)因素分析研究，結(jié)果表明術(shù)前FEV1/FVC、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)、術(shù)中單肺通氣時(shí)間是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)[44-45]開展了食管癌術(shù)后ARDS 的死亡危險(xiǎn)因素分析研究，鮮有食管癌術(shù)后APDS 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的相關(guān)報(bào)道，今后可以就此方面開展模型構(gòu)建與驗(yàn)證的研究。

2.2.5 肺不張 肺不張主要是由于手術(shù)對(duì)胸部及腹部解剖結(jié)構(gòu)的破壞，引起生理功能紊亂或發(fā)生病理性改變等，使全肺或部分肺呈收縮和無氣狀態(tài)，可進(jìn)一步發(fā)展為肺膿腫、肺炎，甚至?xí)?dǎo)致呼吸衰竭危及生命。國(guó)內(nèi)外已開展影響因素分析[46-48]相關(guān)研究，多因素logistic 回歸分析表明手術(shù)時(shí)間、手術(shù)方式、合并基礎(chǔ)疾病、吸煙史、術(shù)后疼痛、術(shù)后胸腔并發(fā)癥（吻合口瘺、胸腔積液、胸胃擴(kuò)張）是食管癌術(shù)后肺不張的危險(xiǎn)因素（P ＜0.05），鮮有模型的構(gòu)建方面的報(bào)道。

3 小結(jié)

食管癌術(shù)后肺部并發(fā)癥是圍手術(shù)期多種因素共同作用的結(jié)果。國(guó)外針對(duì)食管癌術(shù)后肺部預(yù)測(cè)模型的研究較多，國(guó)內(nèi)研究則主要集中在影響因素分析。一方面目前食管癌術(shù)后肺部并發(fā)癥的定義范圍、診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究對(duì)象與統(tǒng)計(jì)分析方法不同，導(dǎo)致缺乏統(tǒng)一的模型；另一方面，大多數(shù)研究是基于回顧性數(shù)據(jù)構(gòu)建食管癌術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，今后可以綜合考慮食管癌圍手術(shù)期的危險(xiǎn)因素開展前瞻性、多中心的研究，選擇合適的建模方法進(jìn)行臨床驗(yàn)證，為幫助醫(yī)務(wù)人員識(shí)別高危患者與制訂臨床治療與護(hù)理方案、減少食管癌術(shù)后肺部并發(fā)癥與提高患者生活質(zhì)量提供科學(xué)依據(jù)。