兒童肺動脈高壓治療進展

李強強，顧虹

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院小兒心臟中心，北京100029

兒童動脈性肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一類嚴(yán)重影響心肺功能、高度惡性的致死性疾病。在過去的20 余年間，隨著靶向治療的開展，兒童PAH 患者的預(yù)后獲得了前所未有的改善。新的適用于兒童患者的治療方案和研究證據(jù)為兒童PAH 的治療帶來了希望。本文總結(jié)了兒童PAH 的特點并介紹了其治療的最新進展，以期為提高廣大醫(yī)師對兒童PAH 的認(rèn)識提供參考。

1 兒童肺動脈高壓概述

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）指肺動脈壓力增高，并可導(dǎo)致患者出現(xiàn)右心衰竭等一系列病理生理改變的一大類臨床疾病。參考2015年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和呼吸學(xué)會（ERS）關(guān)于PH 的定義［1］，將心導(dǎo)管測得的肺動脈平均壓＞25mmHg 作為PH 血流動力學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；對正常人群肺動脈壓力的調(diào)查研究結(jié)果為正常成人肺動脈壓力為（14±3）mmHg，上限為20mmHg。2018 年，第六屆世界肺動脈高壓大會專家［2］認(rèn)為需要將PH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)變更為肺動脈平均壓＞20mmHg。在2019 年發(fā)布的歐洲兒童肺血管病網(wǎng)絡(luò)專家共識［3-4］中，提示將＞3 個月齡兒童在海平面水平心導(dǎo)管測得的肺動脈平均壓＞20mmHg 作為PH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)臨床表現(xiàn)、病理特征、血流動力學(xué)特點和治療策略的不同，PH 分為5 大類：PAH、左心疾病所致PH、肺部疾病和/或低氧所致PH、慢性血栓栓塞性PH 和/或其他肺動脈阻塞性病變所致PH、未明和/或多因素所致PH［5］。

PAH 是指肺動脈（主要是肺小動脈）病變所引起的肺血管阻力和肺動脈壓力升高，而肺毛細血管楔壓正常，因此PAH 血流動力學(xué)定義在肺動脈平均壓＞20mmHg 的基礎(chǔ)上增加肺毛細血管楔壓≤15mmHg，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）≥3Wood 單位（WU）來明確毛細血管前的肺血管病變特征?？紤]到兒童的特殊性，即兒童的心輸出量與成人的不可比性，采用體表面積校正后的肺血管阻力指數(shù)（pulmonary vascular resistance index，PVRI）來衡量肺血管疾病的嚴(yán)重程度，即PVRI≥3WU×m2。此外，正常兒童出生后肺動脈壓力有逐漸下降的過程。在出生后的前3 個月，小部分正常兒童肺動脈壓力可能仍高于設(shè)定值，因此，以上血流動力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)僅適于＞3 個月齡的兒童。對于新生兒持續(xù)性肺動脈高壓和其他原因?qū)е碌男律鷥夯蛐雰旱牟±硇訮H，需要結(jié)合臨床癥狀和卵圓孔/動脈導(dǎo)管水平的分流情況做出診斷。

我國少有兒童PH 的流行病學(xué)及注冊登記研究，結(jié)合其他國家的調(diào)查資料及我國一些單中心研究報告，我國兒童PAH 中先天性心臟病和特發(fā)性/遺傳性PAH 占大部分，其余如門脈高壓相關(guān)PAH 和結(jié)締組織病相關(guān)PAH、化療藥等導(dǎo)致的PAH 也有發(fā)生，需引起警惕。本文所述的治療方案主要針對肺小動脈病變導(dǎo)致的PAH［4，6］。需要注意的是，由于認(rèn)識不足或正確診斷率低，其他類型包括肺部疾病、低氧導(dǎo)致的PH、左心疾病相關(guān)PH、肺動脈梗阻、遺傳代謝性疾病等，少見病因?qū)е碌腜H 等疾病在兒童PH 人群中的占比可能被低估。因此，在病因診斷時需要考慮以上情況，此類疾病治療主要針對原發(fā)疾病。

根據(jù)北京安貞醫(yī)院單中心的調(diào)查研究，兒童特發(fā)性PAH 的5 年生存率僅為37.8%，明顯低于西方發(fā)達國家（60%以上5 年生存率）［7］。分析其主要原因是國內(nèi)普遍對兒童PAH 認(rèn)識不足、診斷時間明顯延遲、治療欠規(guī)范、PAH 靶向治療不夠充分等。

2 兒童PAH 的藥物治療

兒童PAH 的藥物治療包括一般的支持治療（常規(guī)治療）和PAH 相關(guān)治療（鈣通道阻滯劑及PAH靶向治療等）。

2.1 常規(guī)治療

兒童PAH 患者的右心功能可能高度依賴前負(fù)荷。對于右心容量超負(fù)荷者，如面部及四肢水腫、多漿膜腔積液的PAH 患兒，積極的利尿治療可以減輕右心前負(fù)荷，有利于延緩右心衰竭。由于過度利尿或過于嚴(yán)格控制入液量均可能影響心輸出量，在治療過程中需要注意監(jiān)測血壓。其次，應(yīng)警惕電解質(zhì)紊亂的發(fā)生，密切監(jiān)測電解質(zhì)，及時糾正電解質(zhì)紊亂。兒童常用的利尿劑有氫氯噻嗪和呋塞米，通常聯(lián)合口服螺內(nèi)酯。嚴(yán)重右心衰竭患者口服藥物效果欠佳，需靜脈應(yīng)用利尿劑。PAH 患者通常合并心室泵血功能不足，盡管目前尚無充足依據(jù)，但相關(guān)研究提示地高辛等洋地黃類藥物可能有助于改善心肌收縮力，利于右心衰竭的治療［8］。吸氧可以改善低氧患者缺氧癥狀。氧氣是肺血管擴張劑，短期氧氣吸入可以降低肺動脈壓力，改善心輸出量。此外也有長期吸氧后患兒臨床癥狀改善的報道［9］。在兒童中長期應(yīng)用抗凝劑的研究較少，需權(quán)衡抗凝治療的利弊，對于出血風(fēng)險較高者要慎用。《中國肺動脈高壓診斷與治療指南》（2021 版）［5］不推薦PAH患者應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類或伊伐布雷定等藥物（除非合并左心疾病，如高血壓、冠心病等）。

2.2 鈣通道阻滯劑

與成人類似，鈣通道阻滯劑的應(yīng)用要根據(jù)患者急性肺血管擴張試驗的結(jié)果而定，只有陽性患者才能從鈣通道阻滯劑治療中獲益。兒童急性肺血管擴張試驗陽性的判斷推薦采用Sitbon 標(biāo)準(zhǔn)，即心排量未下降的情況下，平均肺動脈壓力下降至少10mmHg，且絕對值低于40mmHg［10］。雖然兒童患者陽性率高于成人患者，但仍需每年定期進行心導(dǎo)管檢查，以保證肺血管擴張試驗的持續(xù)陽性。通常由于疾病進展，大部分兒童在數(shù)年后會由陽性轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮?，此時需用靶向藥物來控制疾病進展［8］。另外，鈣通道阻滯劑不宜用于先天性心臟病相關(guān)PAH 患者。

2.3 靶向治療

基于PAH 病理生理學(xué)和分子生物學(xué)發(fā)病機制，其治療主要基于3 條途徑，即一氧化氮途徑、內(nèi)皮素途徑和前列環(huán)素途徑［11］，根據(jù)這些途徑中的不同靶點，PAH 靶向治療藥物特異性擴張肺小動脈，從而改善PAH 患者的臨床癥狀和遠期預(yù)后?？诜鞯啬欠鞘莾和疨AH 治療中應(yīng)用最多的磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑，我國在2020 年批準(zhǔn)了西地那非（枸櫞酸西地那非片，規(guī)格20mg）的PAH 適應(yīng)癥，用于治療成人PAH。實際臨床中，西地那非也廣泛用于兒童PAH 患者，歐洲藥品管理局（EMA）于2011 年批準(zhǔn)西地那非用于治療1～17 歲兒童 PAH患者［12］。

西地那非通常用于先天性心臟病修補術(shù)后PAH的治療，以及停用一氧化氮后的替代治療。新生兒持續(xù)性PAH 中，西地那非也有不可替代的作用［13］。由于高劑量西地那非在兒童中的不良事件，美國FDA 曾于2012 年發(fā)出對兒童PAH 應(yīng)用西地那非的風(fēng)險警告［14］。而作為無法替代的兒童PAH治療藥物，其實際臨床應(yīng)用并沒有受到影響，后續(xù)研究也證實了患兒使用西地那非1mg/kg，tid的安全性和有效性［15］。因此，目前西地那非治療兒童PAH 的推薦劑量為口服0.5～1mg/kg，tid；對于體重＞20kg 的兒童采用20mg/次，tid。西地那非常見的不良反應(yīng)包括頭痛、躁動和潮紅，少見視力異常，小部分兒童會出現(xiàn)勃起情況。另一類磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑為他達拉非，在兒童患者中的應(yīng)用研究也有報道［16-17］，但總體來說臨床應(yīng)用經(jīng)驗并不多。

吸入一氧化氮常用于重癥PAH 患者的短期治療，其在美國已經(jīng)被批準(zhǔn)用于新生兒持續(xù)性PAH，也是先天性心臟病術(shù)后PAH 常用的治療手段，是經(jīng)典的肺血管擴張劑［18］。鑒于其代謝產(chǎn)物的不良反應(yīng)以及需要專門設(shè)備及管道，吸入一氧化氮通常僅限于監(jiān)護室應(yīng)用。

內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦（波生坦分散片）是我國唯一獲批兒童適應(yīng)癥的PAH 靶向治療藥物，在兒童PAH 治療中起著關(guān)鍵作用，其前期研究為治療兒童PAH 提供了更加扎實的依據(jù)［19-20］。新型內(nèi)皮素受體拮抗劑馬昔騰坦在兒童PAH 的初步研究中提示安全有效，可改善患兒的運動能力和血流動力學(xué)指標(biāo)［21］。目前，馬昔騰坦在兒童中的國際多中心臨床藥物研究正在進行中，期待出現(xiàn)新的研究證據(jù)。

靜脈用前列環(huán)素類似物在兒童PAH 治療中發(fā)揮了重要作用。依前列醇是世界上第1 個用于臨床的前列環(huán)素類似物。該藥半衰期短，需通過中心靜脈置管和微注射泵連續(xù)靜脈輸注。研究顯示［22-23］，依前列醇可有效改善兒童PAH 患者的臨床癥狀、血流動力學(xué)、運動能力和患者生存率，目前依前列醇尚未在我國上市。在PAH 靶向治療藥物中，我國目前僅有的靜脈用藥為曲前列尼爾注射液（treprostinil），是重癥PAH 兒童治療方案中常用的靶向藥物［24］。該藥為人工合成前列環(huán)素類似物，室溫下相對穩(wěn)定、不良反應(yīng)少、使用方便，可以通過皮下或靜脈持續(xù)注射，且靜脈注射和皮下注射具有生物等效性。起始劑量通常為1.25～2.5ng/（kg·min），根據(jù)患者耐受程度逐漸加量，目標(biāo)劑量一般為50～80ng/（kg·min）。藥動學(xué)呈線性增長，劑量越大血藥濃度越高。常見的藥品不良反應(yīng)有注射部位疼痛、頭痛、惡心、腹瀉等，通常經(jīng)過2～5 天的急性期后可逐漸耐受［25］。此外，還有吸入曲前列尼 和口服曲前列尼 制劑，但國內(nèi)未上市。伊洛前列素是吸入用前列環(huán)素類似物，吸入制劑可直接作用于肺部，對體循環(huán)血壓影響小，吸入伊洛前列素可用于圍手術(shù)期控制先天性心臟病患者的PAH，以及心導(dǎo)管檢查過程中的急性肺血管擴張試驗［26-28］。由于其半衰期較短，需每天用藥6～9 次，致使患者用藥依從性不佳，長期應(yīng)用受限。

前列環(huán)素受體激動劑司來帕格是前列環(huán)素途徑的重要口服制劑，通常用于PAH 患者的聯(lián)合治療。兒童應(yīng)用司來帕格的研究較少，其在一些小規(guī)模研究中顯示出較好的治療效果［29-30］。該藥的國際多中心臨床研究正在進行中，期待在不遠的將來能為兒童PAH 患者帶來新的用藥選擇。

根據(jù)2018 年世界肺動脈高壓大會專家意見［4］，兒童PAH 推薦采用基于風(fēng)險評估目標(biāo)導(dǎo)向治療的方法。對于低?；颊?，建議應(yīng)用磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑，或者起始聯(lián)合使用內(nèi)皮素受體拮抗劑及磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑，而風(fēng)險較高的患者應(yīng)起始應(yīng)用靜脈/皮下用前列環(huán)素類似物聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑。若在持續(xù)足量聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物后患者仍處于高風(fēng)險狀態(tài)，則需要考慮為患兒行房間隔造口術(shù)、肺動脈-主動脈（Potts）分流術(shù)或肺移植術(shù)［4］。

迄今為止，靶向藥物的應(yīng)用僅限于診斷為PAH的患者，原則上在應(yīng)用靶向藥物治療前需行心導(dǎo)管檢查明確診斷。然而，由于兒童患者通常需要實施全身麻醉，對于紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、B 型鈉尿肽升高且高于500pg/ml 的患兒，右心導(dǎo)管檢查及相關(guān)的全身麻醉存在肺動脈高壓危象和死亡的風(fēng)險［31］。在除外左心疾病相關(guān)PAH 的情況下，常規(guī)治療無效且無法完善心導(dǎo)管的患者需在監(jiān)測下給予經(jīng)驗性治療與靶向藥物治療。用藥期間要密切監(jiān)測臨床癥狀、胸片、血液化驗、超聲心動圖等；若出現(xiàn)肺水腫或癥狀惡化，需更改治療方案。

3 姑息性手術(shù)和肺移植

對于經(jīng)過充分藥物治療（包括強心利尿藥物+足量聯(lián)合靶向藥物）后仍處于高危狀態(tài)的PAH 患兒，推薦進行肺移植手術(shù)［4］。世界范圍內(nèi)兒童肺移植術(shù)后5 年生存率為50%，10 年生存率為35%，特發(fā)性PAH 兒童5 年生存率為64%。近年來，我國兒童肺移植數(shù)量趨漸上升，為終末期肺血管病患兒帶來了生存的希望［32］。

自20 世紀(jì)90 年代末以來，房間隔造口術(shù)開始作為藥物治療無效的PAH 患者的替代性治療手段。對于極度擴張的右心來說，房間隔開窗術(shù)后，右向左分流可以緩解右心負(fù)荷，同時可以增加左心室前負(fù)荷，增加心輸出量。研究顯示［33］該手術(shù)可改善重癥PAH 患者的臨床癥狀，但并沒有關(guān)于遠期預(yù)后的報道。2004 年Blanc 等［34］報道了通過建立左肺動脈到降主動脈的連接以緩解PAH，即Potts 分流術(shù)，用于緩解極度增高的肺動脈壓力和右心負(fù)荷，起到“泄洪”的作用。同時由于右向左分流導(dǎo)致的低氧血癥僅限于降主動脈的供血范圍，可避免房間隔開窗術(shù)后腦部缺氧導(dǎo)致的不良反應(yīng)。而近年有報道顯示［35］，雖然重癥兒童存在較高的手術(shù)風(fēng)險和圍手術(shù)期風(fēng)險，但是順利通過手術(shù)并得以存活的患者，5 年無死亡或肺移植的生存率可達到68%，這與肺移植的生存率相當(dāng)。2021 年張浩等［36］報道了1 例3 歲特發(fā)性重度PAH 患兒接受急診Potts 分流術(shù)，為我國重癥PAH 患兒帶來新的治療方法。

4 小結(jié)

臨床實踐需要依賴科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究和探索。每一個安全有效的藥物都是前期無數(shù)科學(xué)研究基礎(chǔ)上的開花結(jié)果。兒童患者因具有獨特的生理特點和社會屬性，決定了其診斷評估和治療會面臨諸多挑戰(zhàn)，如兒童患者處于不同生長發(fā)育過程、具有獨特的藥動學(xué)特性等，不易開展隨機對照雙盲臨床研究。兒童患者用藥多受益于成人的臨床研究，但同時兒童患者又不能等同于成人，因此如兒童PAH的臨床研究和實踐等遠遠落后于成人［37］。但隨著經(jīng)驗的積累，PAH 有效治療手段層出不窮，臨床證據(jù)也不斷積累，兒童PAH 的診斷和治療正在逐步正規(guī)化，可供選擇的方案也越來越多。PAH 患兒能夠獲得比以往更好的治療和管理，也注定其將會走得更遠，生活得更好。