白介素-37與臨床疾病關(guān)系的研究進展

鄒晨兮 曾 吉 范芳華 李一萌 劉 晶 王 琪

齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，黑龍江齊齊哈爾 161006

IL-1 家族是一個龐大的家族，目前發(fā)現(xiàn)的IL-1家族成員中除了IL-8 和IL-33 以外，其他成員的基因都在2 號染色體上[10]。其成員有的具有促進炎癥的作用，有的具有抑制炎癥的作用。比如IL-6、IL-18、IL-33等具有促炎的活性，IL-37、IL-38 等具有抗炎作用[9]。

白介素-37（interleukin-37，IL-37）作為白細胞介素-1 的新成員于2000年首次被發(fā)現(xiàn)。2001年Eleanor等[1]研究發(fā)現(xiàn)IL-1H4 這種前體肽本質(zhì)是IL-1 家族第7 個細胞因子，并將其命名為IL-1F7。2010年被命名為IL-37。

1 白介素-37 的基本特征

IL-37 在巨噬細胞、單核細胞、漿細胞、樹突狀細胞、調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞等細胞中均有表達，能在細胞內(nèi)外抑制IL-1、趨化因子CCL-12 和CXCL-13 集落刺激因子等炎癥細胞因子的表達和分泌，在自身免疫性疾病和感染性疾病中發(fā)揮作用[2-4]。IL-37 參與結(jié)直腸癌[5]、多發(fā)性骨髓瘤[6]、上皮性卵巢癌[7]、肝癌[8]等多種腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。IL-37 可促進機體抗腫瘤免疫應(yīng)答，抑制腫瘤血管新生和調(diào)節(jié)STAT3 激活，通過抑制腫瘤增殖、遷移等多種方式發(fā)揮抗腫瘤作用[6]。

IL-37 是IL-1 家族中第7 個成員[2]，其基因ILIF7位于人類第2 號染色體長臂上[10]，可以被剪切為5 種不同的亞型，分別是ILIF7a，ILIF7b，ILIF7c，ILIF7d 和ILIF7e，該5 種亞型分別編碼了5 種異構(gòu)體，即IL-37a，IL-37b，IL-37c，IL-37d 和IL-37e[11]。IL-37b 因為其含有外顯子1、2、4、5 和6，是5 種剪切異構(gòu)體中最大的異構(gòu)體，也是最主要的亞型[12]。大多數(shù)研究都集中在這一亞型。五種異構(gòu)體均需要經(jīng)過剪切加工才能夠成為成熟的細胞因子。

2 IL-37 與炎癥疾病

IL-37 作為一種新發(fā)現(xiàn)的抑炎因子，在肝、肺、皮膚、淋巴結(jié)等多種組織器官中均有表達。IL-37 在固有免疫及適應(yīng)性免疫中可以發(fā)揮免疫抑制因子的作用[2]。成熟狀態(tài)的樹突狀細胞通過主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）和 共刺激分子，活化T 細胞[2]。IL-37 通過作用于脂多糖刺激后的樹突狀細胞（dendritic cells，DC），從而使共刺激分子顯著降低導(dǎo)致T 細胞活化不足[2]。且IL-37 能夠顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的DC 的炎性細胞因子的分泌和炎性細胞因子基因的表達。IL-37 還能降低Toll 樣受體激動劑刺激產(chǎn)生的炎癥細胞因子，抑制固有免疫應(yīng)答[2]。

2.1 IL-37 與變應(yīng)性鼻炎

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是由特異性IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性疾病。AR 發(fā)病的免疫調(diào)控機制可能與IL-37 有關(guān)，研究證明[13]，AR 發(fā)生后，患者血清中顯示IL-37 的表達下降和其他細胞因子分泌紊亂，初始Th 細胞向Th2 分化，造成Th1/Th2 細胞平衡下調(diào)、Th17 /Treg 平衡上調(diào)，最終合成的IgE 引發(fā)了異常的免疫調(diào)節(jié)，導(dǎo)致AR 發(fā)病。此外，IL-37 是最新發(fā)現(xiàn)可以負性下調(diào)氣道炎癥反應(yīng)的細胞因子[14]。IL-37 可以抑制氣道上皮細胞因子胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（thymic matrix lymphocyte，TSLP）的產(chǎn)生。TSLP 是變應(yīng)性炎癥的一種關(guān)鍵引發(fā)劑，IL-37 在多種氣道炎癥的氣道重塑等愈合機制中起到保護作用。通過檢測AR 患者痰細胞和支氣管上皮中IL-37 和TSLP 的含量并與健康組對照，來確定IL-37 靶向TSLP 能否減輕AR。

3 IL-37 與癌癥的關(guān)系

近些年，發(fā)現(xiàn)IL-37 可以抑制腫瘤。IL-37 能抑制血管生成，從而抑制腫瘤。IL-37 參與了腫瘤發(fā)展的過程并且在體內(nèi)外都能抑制腫瘤增殖、遷移、侵襲和腫瘤中的炎癥反應(yīng)[15]。但還有部分研究發(fā)現(xiàn)IL-37 有促癌作用。

3.1 IL-37 與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）的發(fā)生與被證實炎癥有密切關(guān)系，近年來免疫反應(yīng)和炎癥的調(diào)節(jié)因子與致癌過程的關(guān)系也受到廣泛關(guān)注[16]。姜文佳等[17]實驗通過研究在結(jié)直腸癌患者體內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶-9、血管內(nèi)皮生長因子及可溶性細胞間黏附分子等腫瘤血管生成因子與血清中IL-37 表達的關(guān)系，初步證實了IL-37 可以調(diào)節(jié)血管生成因子的含量，而血清中IL-37 在CRC 患者體內(nèi)表達水平低。YAN 等[18]通過對結(jié)直腸癌組織水平上的研究發(fā)現(xiàn)，IL-37 水平的下調(diào)與累及淋巴結(jié)數(shù)量、病灶浸潤深度、遠端轉(zhuǎn)移、存活時間等結(jié)果有密切關(guān)系，也被證明IL-37 可以作為評估結(jié)直腸癌病情嚴重程度和預(yù)后效果的指標。

3.2 IL-37 與非小細胞性肺癌

肺癌是目前研究中發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞性肺癌（non-small-cell lung carcinoma，NSCLC）約占85%，是指除了小細胞肺癌以外所有類型的肺癌。肺癌的研究表明，發(fā)生肺癌的人體環(huán)境中，多種免疫相關(guān)的細胞因子分泌代謝紊亂使機體免疫功能下降，造成機體抗腫瘤的能力降低[19-20]。Guanqun 等[21]研究顯示IL-37 的含量在NSCLC 中的含量降低，而在進一步的研究中，通過構(gòu)建NSCLC 移植瘤，IL-37 過表達的小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子數(shù)量和微血管密度呈下降趨勢。這表明在NSCLC 中，IL-37 可能通過抑制腫瘤內(nèi)新生血管的生成，減少腫瘤發(fā)生發(fā)展所需的營養(yǎng)物質(zhì)，從而達到抗腫瘤的目的。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實驗可以簡單易行地測得患者體內(nèi)IL-37 含量的變化，對NSCLC檢出、評價NSCLC 進展有一定臨床幫助。同時，對IL-37的應(yīng)用可能成為治療NSCLC 的新思路。在未來的研究中，或許可以檢測NSCLC 患者化療前后IL-37 的含量來評價化療的效果。

3.3 IL-37 與多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種標志物罕見且不可逆的漿細胞惡性增殖性腫瘤。研究證明，新生血管在供給復(fù)雜的炎癥和腫瘤組織營養(yǎng)物質(zhì)，給腫瘤提供轉(zhuǎn)移途徑等發(fā)揮重要作用。Li 等[22]實驗觀察人重組IL-37 處理后，人臍靜脈內(nèi)皮細胞的成管現(xiàn)象。結(jié)果發(fā)現(xiàn)MM 患者組血清中IL-37 的含量明顯低于正常組，而血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等標志血管生成的細胞因子水平則高于正常組，血清中IL-37 表達水平與VEGF等水平呈負相關(guān)。這表明IL-37 在人體內(nèi)或許能夠通過發(fā)揮抗血管作用[23]，參與MM 進展的病理過程，可以成為MM 腫瘤血管生成的生物標志物。費曉莉等[24]比較了不同ISS 分期患者和化療前后IL-37 等含量的變化，發(fā)現(xiàn)Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期MM 患者血清IL-37 呈下降趨勢；化療后血清IL-37 含量比化療前明顯升高；化療后發(fā)現(xiàn)MM 患者血清IL-37 在完全緩解期水平明顯高于在部分緩解期和疾病進展期，即病情越輕微，血清IL-37 水平越高。綜上，患者的血清IL-37 水平或許在MM 的分期，檢測化療效果等方向上給臨床診斷提供實驗室數(shù)據(jù)。未來通過調(diào)控IL-37 的表達，可能達到抗腫瘤的療效。

3.4 IL-37 與宮頸癌

宮頸癌是一種常見且死亡率較高的婦科惡性腫瘤之一，是一種與炎癥有關(guān)的腫瘤。蔣娟等[25]構(gòu)建了IL-37 過表達的HeLa 細胞株，初步證明IL-37 可以抑制宮頸癌HeLa 細胞的異常增殖并誘導(dǎo)其凋亡。目前宮頸癌化療方案的基礎(chǔ)是順鉑（cisplatin，DDP），而由于宮頸癌細胞的化療耐受性等不良反應(yīng)的影響使DDP 的放療效果受到限制。IL-37 可以抑制STAT3 的表達來增強HeLa 細胞對DDP 的殺傷效果。體外細胞實驗發(fā)現(xiàn)[26]，DDP 與IL-37 聯(lián)合作用后，腫瘤細胞抑制率大大提升，這提示在臨床應(yīng)用上，IL-37 或許可以提高DDP 對HeLa 細胞的敏感性，提高化療的效率，在IL-37 高表達的宮頸癌患者體內(nèi)可以降低DDP的使用從而降低患者化療的不良反應(yīng)。但由于IL-37在人體上皮細胞、宮頸癌組織中的表達比較微弱，并且該實驗沒有在人體實驗中得到驗證，所以筆者認為其研究前景比較廣闊。宮頸癌的檢查方法主要是宮頸刮片，但該方法花費較高且有侵入性。而檢測血清中SCCA 對于宮頸癌的早期診斷檢出率低且敏感度不高。對此曹海秀認為[27]，經(jīng)陰道彩色多普勒超聲（color Doppler ultrasound of vagina，TVCDS）聯(lián)合血清鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）和IL-37 可以提高宮頸癌的陽性檢出率、靈敏度等，IL-37 含量在不同腫瘤分期有明顯差別，初步發(fā)現(xiàn)其會在宮頸癌患者體內(nèi)明顯上調(diào)，聯(lián)合血清SCCA 和TVCDS 可以明顯提高檢出宮頸癌的各項指標。通過進一步研究可以考慮投入臨床使用。

3.5 IL-37 與上皮性卵巢癌

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）是一類與免疫相關(guān)的疾病。由于其發(fā)病早期表現(xiàn)為輕微、非特異性，所以尋找其早期發(fā)病的生物標志物是目前國內(nèi)外的熱點話題[28]。施武媚等[29]檢測分析了IL-37 與MMP-9、VEGF、sPD-1、外周血Treg 細胞頻率等各種指標之間的含量和相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EOC病情的進展，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤增大會使IL-37 的含量呈上調(diào)趨勢，IL-37 與sPD-1 和Treg 呈正相關(guān)。筆者猜測IL-37 可能是通過上調(diào)sPD-1 和Treg 等含量，對免疫應(yīng)答進行負性調(diào)控，抑制免疫效應(yīng)，促進腫瘤發(fā)展。綜上，檢測血清IL-37 的含量或許可以評價EOC 患者腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，但其影響EOC 生長的病理學(xué)機制還需要進一步研究。

4 討論

綜上所述，IL-37 是最新發(fā)現(xiàn)的一種抑炎因子，目前在免疫疾病、炎癥、腫瘤等方面的研究是熱門話題。IL-37 發(fā)揮抑炎抑制免疫的功能可能是通過減少促炎細胞因子和趨化因子的表達，增加免疫抑制因子的表達，即抑制先天免疫并以負反饋的方式減輕炎癥。IL-37 對人類多種癌癥具有抗腫瘤作用，它可以抑制血管生成，抑制許多腫瘤疾病中的腫瘤細胞增殖，遠端侵襲，淋巴轉(zhuǎn)移和炎癥反應(yīng)，從而抑制腫瘤。但是目前研究缺乏對除了IL-37b 以外，其他亞型異構(gòu)體功能的闡述，在未來通過對這些機制更系統(tǒng)的研究，可以為IL-37 在腫瘤、炎癥上的診斷治療提供新靶點。