白介素-37與臨床疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

鄒晨兮 曾 吉 范芳華 李一萌 劉 晶 王 琪

齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，黑龍江齊齊哈爾 161006

IL-1 家族是一個龐大的家族，目前發(fā)現(xiàn)的IL-1家族成員中除了IL-8 和IL-33 以外，其他成員的基因都在2 號染色體上[10]。其成員有的具有促進(jìn)炎癥的作用，有的具有抑制炎癥的作用。比如IL-6、IL-18、IL-33等具有促炎的活性，IL-37、IL-38 等具有抗炎作用[9]。

白介素-37（interleukin-37，IL-37）作為白細(xì)胞介素-1 的新成員于2000年首次被發(fā)現(xiàn)。2001年Eleanor等[1]研究發(fā)現(xiàn)IL-1H4 這種前體肽本質(zhì)是IL-1 家族第7 個細(xì)胞因子，并將其命名為IL-1F7。2010年被命名為IL-37。

1 白介素-37 的基本特征

IL-37 在巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞等細(xì)胞中均有表達(dá)，能在細(xì)胞內(nèi)外抑制IL-1、趨化因子CCL-12 和CXCL-13 集落刺激因子等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌，在自身免疫性疾病和感染性疾病中發(fā)揮作用[2-4]。IL-37 參與結(jié)直腸癌[5]、多發(fā)性骨髓瘤[6]、上皮性卵巢癌[7]、肝癌[8]等多種腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。IL-37 可促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，抑制腫瘤血管新生和調(diào)節(jié)STAT3 激活，通過抑制腫瘤增殖、遷移等多種方式發(fā)揮抗腫瘤作用[6]。

IL-37 是IL-1 家族中第7 個成員[2]，其基因ILIF7位于人類第2 號染色體長臂上[10]，可以被剪切為5 種不同的亞型，分別是ILIF7a，ILIF7b，ILIF7c，ILIF7d 和ILIF7e，該5 種亞型分別編碼了5 種異構(gòu)體，即IL-37a，IL-37b，IL-37c，IL-37d 和IL-37e[11]。IL-37b 因?yàn)槠浜型怙@子1、2、4、5 和6，是5 種剪切異構(gòu)體中最大的異構(gòu)體，也是最主要的亞型[12]。大多數(shù)研究都集中在這一亞型。五種異構(gòu)體均需要經(jīng)過剪切加工才能夠成為成熟的細(xì)胞因子。

2 IL-37 與炎癥疾病

IL-37 作為一種新發(fā)現(xiàn)的抑炎因子，在肝、肺、皮膚、淋巴結(jié)等多種組織器官中均有表達(dá)。IL-37 在固有免疫及適應(yīng)性免疫中可以發(fā)揮免疫抑制因子的作用[2]。成熟狀態(tài)的樹突狀細(xì)胞通過主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）和 共刺激分子，活化T 細(xì)胞[2]。IL-37 通過作用于脂多糖刺激后的樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC），從而使共刺激分子顯著降低導(dǎo)致T 細(xì)胞活化不足[2]。且IL-37 能夠顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的DC 的炎性細(xì)胞因子的分泌和炎性細(xì)胞因子基因的表達(dá)。IL-37 還能降低Toll 樣受體激動劑刺激產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子，抑制固有免疫應(yīng)答[2]。

2.1 IL-37 與變應(yīng)性鼻炎

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是由特異性IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性疾病。AR 發(fā)病的免疫調(diào)控機(jī)制可能與IL-37 有關(guān)，研究證明[13]，AR 發(fā)生后，患者血清中顯示IL-37 的表達(dá)下降和其他細(xì)胞因子分泌紊亂，初始Th 細(xì)胞向Th2 分化，造成Th1/Th2 細(xì)胞平衡下調(diào)、Th17 /Treg 平衡上調(diào)，最終合成的IgE 引發(fā)了異常的免疫調(diào)節(jié)，導(dǎo)致AR 發(fā)病。此外，IL-37 是最新發(fā)現(xiàn)可以負(fù)性下調(diào)氣道炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子[14]。IL-37 可以抑制氣道上皮細(xì)胞因子胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic matrix lymphocyte，TSLP）的產(chǎn)生。TSLP 是變應(yīng)性炎癥的一種關(guān)鍵引發(fā)劑，IL-37 在多種氣道炎癥的氣道重塑等愈合機(jī)制中起到保護(hù)作用。通過檢測AR 患者痰細(xì)胞和支氣管上皮中IL-37 和TSLP 的含量并與健康組對照，來確定IL-37 靶向TSLP 能否減輕AR。

3 IL-37 與癌癥的關(guān)系

近些年，發(fā)現(xiàn)IL-37 可以抑制腫瘤。IL-37 能抑制血管生成，從而抑制腫瘤。IL-37 參與了腫瘤發(fā)展的過程并且在體內(nèi)外都能抑制腫瘤增殖、遷移、侵襲和腫瘤中的炎癥反應(yīng)[15]。但還有部分研究發(fā)現(xiàn)IL-37 有促癌作用。

3.1 IL-37 與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）的發(fā)生與被證實(shí)炎癥有密切關(guān)系，近年來免疫反應(yīng)和炎癥的調(diào)節(jié)因子與致癌過程的關(guān)系也受到廣泛關(guān)注[16]。姜文佳等[17]實(shí)驗(yàn)通過研究在結(jié)直腸癌患者體內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶-9、血管內(nèi)皮生長因子及可溶性細(xì)胞間黏附分子等腫瘤血管生成因子與血清中IL-37 表達(dá)的關(guān)系，初步證實(shí)了IL-37 可以調(diào)節(jié)血管生成因子的含量，而血清中IL-37 在CRC 患者體內(nèi)表達(dá)水平低。YAN 等[18]通過對結(jié)直腸癌組織水平上的研究發(fā)現(xiàn)，IL-37 水平的下調(diào)與累及淋巴結(jié)數(shù)量、病灶浸潤深度、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、存活時間等結(jié)果有密切關(guān)系，也被證明IL-37 可以作為評估結(jié)直腸癌病情嚴(yán)重程度和預(yù)后效果的指標(biāo)。

3.2 IL-37 與非小細(xì)胞性肺癌

肺癌是目前研究中發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞性肺癌（non-small-cell lung carcinoma，NSCLC）約占85%，是指除了小細(xì)胞肺癌以外所有類型的肺癌。肺癌的研究表明，發(fā)生肺癌的人體環(huán)境中，多種免疫相關(guān)的細(xì)胞因子分泌代謝紊亂使機(jī)體免疫功能下降，造成機(jī)體抗腫瘤的能力降低[19-20]。Guanqun 等[21]研究顯示IL-37 的含量在NSCLC 中的含量降低，而在進(jìn)一步的研究中，通過構(gòu)建NSCLC 移植瘤，IL-37 過表達(dá)的小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子數(shù)量和微血管密度呈下降趨勢。這表明在NSCLC 中，IL-37 可能通過抑制腫瘤內(nèi)新生血管的生成，減少腫瘤發(fā)生發(fā)展所需的營養(yǎng)物質(zhì)，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)可以簡單易行地測得患者體內(nèi)IL-37 含量的變化，對NSCLC檢出、評價(jià)NSCLC 進(jìn)展有一定臨床幫助。同時，對IL-37的應(yīng)用可能成為治療NSCLC 的新思路。在未來的研究中，或許可以檢測NSCLC 患者化療前后IL-37 的含量來評價(jià)化療的效果。

3.3 IL-37 與多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種標(biāo)志物罕見且不可逆的漿細(xì)胞惡性增殖性腫瘤。研究證明，新生血管在供給復(fù)雜的炎癥和腫瘤組織營養(yǎng)物質(zhì)，給腫瘤提供轉(zhuǎn)移途徑等發(fā)揮重要作用。Li 等[22]實(shí)驗(yàn)觀察人重組IL-37 處理后，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的成管現(xiàn)象。結(jié)果發(fā)現(xiàn)MM 患者組血清中IL-37 的含量明顯低于正常組，而血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等標(biāo)志血管生成的細(xì)胞因子水平則高于正常組，血清中IL-37 表達(dá)水平與VEGF等水平呈負(fù)相關(guān)。這表明IL-37 在人體內(nèi)或許能夠通過發(fā)揮抗血管作用[23]，參與MM 進(jìn)展的病理過程，可以成為MM 腫瘤血管生成的生物標(biāo)志物。費(fèi)曉莉等[24]比較了不同ISS 分期患者和化療前后IL-37 等含量的變化，發(fā)現(xiàn)Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期MM 患者血清IL-37 呈下降趨勢；化療后血清IL-37 含量比化療前明顯升高；化療后發(fā)現(xiàn)MM 患者血清IL-37 在完全緩解期水平明顯高于在部分緩解期和疾病進(jìn)展期，即病情越輕微，血清IL-37 水平越高。綜上，患者的血清IL-37 水平或許在MM 的分期，檢測化療效果等方向上給臨床診斷提供實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。未來通過調(diào)控IL-37 的表達(dá)，可能達(dá)到抗腫瘤的療效。

3.4 IL-37 與宮頸癌

宮頸癌是一種常見且死亡率較高的婦科惡性腫瘤之一，是一種與炎癥有關(guān)的腫瘤。蔣娟等[25]構(gòu)建了IL-37 過表達(dá)的HeLa 細(xì)胞株，初步證明IL-37 可以抑制宮頸癌HeLa 細(xì)胞的異常增殖并誘導(dǎo)其凋亡。目前宮頸癌化療方案的基礎(chǔ)是順鉑（cisplatin，DDP），而由于宮頸癌細(xì)胞的化療耐受性等不良反應(yīng)的影響使DDP 的放療效果受到限制。IL-37 可以抑制STAT3 的表達(dá)來增強(qiáng)HeLa 細(xì)胞對DDP 的殺傷效果。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[26]，DDP 與IL-37 聯(lián)合作用后，腫瘤細(xì)胞抑制率大大提升，這提示在臨床應(yīng)用上，IL-37 或許可以提高DDP 對HeLa 細(xì)胞的敏感性，提高化療的效率，在IL-37 高表達(dá)的宮頸癌患者體內(nèi)可以降低DDP的使用從而降低患者化療的不良反應(yīng)。但由于IL-37在人體上皮細(xì)胞、宮頸癌組織中的表達(dá)比較微弱，并且該實(shí)驗(yàn)沒有在人體實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證，所以筆者認(rèn)為其研究前景比較廣闊。宮頸癌的檢查方法主要是宮頸刮片，但該方法花費(fèi)較高且有侵入性。而檢測血清中SCCA 對于宮頸癌的早期診斷檢出率低且敏感度不高。對此曹海秀認(rèn)為[27]，經(jīng)陰道彩色多普勒超聲（color Doppler ultrasound of vagina，TVCDS）聯(lián)合血清鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）和IL-37 可以提高宮頸癌的陽性檢出率、靈敏度等，IL-37 含量在不同腫瘤分期有明顯差別，初步發(fā)現(xiàn)其會在宮頸癌患者體內(nèi)明顯上調(diào)，聯(lián)合血清SCCA 和TVCDS 可以明顯提高檢出宮頸癌的各項(xiàng)指標(biāo)。通過進(jìn)一步研究可以考慮投入臨床使用。

3.5 IL-37 與上皮性卵巢癌

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）是一類與免疫相關(guān)的疾病。由于其發(fā)病早期表現(xiàn)為輕微、非特異性，所以尋找其早期發(fā)病的生物標(biāo)志物是目前國內(nèi)外的熱點(diǎn)話題[28]。施武媚等[29]檢測分析了IL-37 與MMP-9、VEGF、sPD-1、外周血Treg 細(xì)胞頻率等各種指標(biāo)之間的含量和相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EOC病情的進(jìn)展，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤增大會使IL-37 的含量呈上調(diào)趨勢，IL-37 與sPD-1 和Treg 呈正相關(guān)。筆者猜測IL-37 可能是通過上調(diào)sPD-1 和Treg 等含量，對免疫應(yīng)答進(jìn)行負(fù)性調(diào)控，抑制免疫效應(yīng)，促進(jìn)腫瘤發(fā)展。綜上，檢測血清IL-37 的含量或許可以評價(jià)EOC 患者腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，但其影響EOC 生長的病理學(xué)機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

4 討論

綜上所述，IL-37 是最新發(fā)現(xiàn)的一種抑炎因子，目前在免疫疾病、炎癥、腫瘤等方面的研究是熱門話題。IL-37 發(fā)揮抑炎抑制免疫的功能可能是通過減少促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，增加免疫抑制因子的表達(dá)，即抑制先天免疫并以負(fù)反饋的方式減輕炎癥。IL-37 對人類多種癌癥具有抗腫瘤作用，它可以抑制血管生成，抑制許多腫瘤疾病中的腫瘤細(xì)胞增殖，遠(yuǎn)端侵襲，淋巴轉(zhuǎn)移和炎癥反應(yīng)，從而抑制腫瘤。但是目前研究缺乏對除了IL-37b 以外，其他亞型異構(gòu)體功能的闡述，在未來通過對這些機(jī)制更系統(tǒng)的研究，可以為IL-37 在腫瘤、炎癥上的診斷治療提供新靶點(diǎn)。