基礎(chǔ)胰島素周制劑的研發(fā)與臨床研究進(jìn)展

郭立新

北京醫(yī)院 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 100730

2022 年恰逢胰島素規(guī)模生產(chǎn)并開(kāi)始臨床應(yīng)用的100 年。胰島素的發(fā)現(xiàn)給糖尿病患者的治療帶來(lái)了革命性的變化。近百年以來(lái)，胰島素經(jīng)歷了三次大的更新迭代。從動(dòng)物胰島素到人胰島素，再到胰島素類(lèi)似物，近期又有新一代胰島素類(lèi)似物和雙胰島素類(lèi)似物應(yīng)用于臨床［1］，每一次的創(chuàng)新與突破，都使得胰島素治療的有效性和安全性較前趨于完善。發(fā)展至今，胰島素類(lèi)似物由于結(jié)構(gòu)改變，藥代/藥效動(dòng)力學(xué)變化，在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等方面，優(yōu)于人胰島素而被廣泛應(yīng)用于臨床［2］，但醫(yī)學(xué)從未停止研發(fā)的步伐，為了減少注射次數(shù)，優(yōu)化降糖方案，提高患者胰島素治療的依從性，新近基礎(chǔ)胰島素周制劑應(yīng)運(yùn)而生。

1 基礎(chǔ)胰島素的出現(xiàn)

胰島素的分泌包括基礎(chǔ)胰島素分泌和進(jìn)餐時(shí)的胰島素分泌，糖尿病患者的主要病理生理機(jī)制為胰島素的分泌缺陷和（或）作用缺陷。高血糖是糖尿病的主要病理特征，將血糖控制在正?；蚪咏７秶山档吞悄虿』颊呶⒀堋⒋笱懿∽儼l(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。隨著病情進(jìn)展，胰島β 細(xì)胞功能逐漸減退，在其他治療策略不能良好控制血糖時(shí)，胰島素治療就成為2 型糖尿病高血糖管理的主要手段［5］。胰島素治療原則在于盡量模擬生理性胰島素分泌和作用［6］。基礎(chǔ)胰島素約占胰島素全天分泌總量的50%［7］，能抑制肝臟糖原分解和糖異生、促進(jìn)外周組織（肌肉、脂肪）攝取葡萄糖，而降低空腹血糖，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和調(diào)控葡萄糖代謝相關(guān)的生命活動(dòng)?，F(xiàn)有的基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物能較好地模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌模式，在劑量恰當(dāng)?shù)那闆r下，每日注射1 次基本能平穩(wěn)控制基礎(chǔ)（餐前）血糖水平，無(wú)明顯的血藥濃度峰值，低血糖（尤其夜間低血糖）風(fēng)險(xiǎn)低于傳統(tǒng)的中、長(zhǎng)效胰島素［5-6］?；A(chǔ)胰島素既可以與口服降糖藥聯(lián)合用于胰島素起始治療，也可以與餐時(shí)胰島素聯(lián)合用于強(qiáng)化降糖治療［5,8］，或胰高糖素樣肽受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）聯(lián)合治療［6］。2022美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)［8］指出，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用口服降糖藥的是常用的胰島素起始治療方案?！吨袊?guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［5］同樣推薦，基礎(chǔ)胰島素是常用起始胰島素治療方案之一。

2 基礎(chǔ)胰島素的發(fā)展及未被滿足的需求

為了研發(fā)出作用時(shí)間更長(zhǎng)，療效更平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素，隨著DNA 重組技術(shù)的發(fā)展，人們不斷嘗試開(kāi)發(fā)延長(zhǎng)作用時(shí)間的胰島素制劑。目前常用的延長(zhǎng)胰島素藥代動(dòng)力學(xué)的方法包括添加魚(yú)精蛋白、改變等電點(diǎn)、脂肪酸酰化技術(shù)等［9-11］。

（1）添加魚(yú)精蛋白。胰島素中加魚(yú)精蛋白通過(guò)其蛋白序列N 末端的多個(gè)堿性氨基酸能夠與胰島素形成絡(luò)合物，降低溶解度以晶體形式形成沉淀，不僅可增加穩(wěn)定性，而且延緩體內(nèi)釋放、吸收過(guò)程，使得胰島素注射劑具有作用時(shí)間更長(zhǎng)、療效更穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)［9］。如中效胰島素（NPH，中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素），長(zhǎng)效胰島素（PZI，精蛋白鋅胰島素），但存在明顯的吸收高峰，不能很好地模擬水平雖低但平穩(wěn)持久的基礎(chǔ)胰島素分泌，且吸收模式的變異度大，易造成患者發(fā)生低血糖［12］。（2）改變等電點(diǎn)。使胰島素分子結(jié)合更多帶正電荷的氨基酸殘基，等電點(diǎn)由pH 5.4 升高到接近中性，在人體pH 值接近中性的環(huán)境下，注射到皮下的胰島素溶解度降低，以結(jié)晶形式存在，從而延緩吸收。如甘精胰島素［10］。（3）脂肪酸?；夹g(shù)。在胰島素分子上增加脂肪酸鏈，形成雙六聚體或多六聚體長(zhǎng)鏈，并可逆性結(jié)合血漿白蛋白，延緩胰島素單體釋放，從而延長(zhǎng)其半衰期。如地特胰島素、德谷胰島素［11］。

基礎(chǔ)胰島素經(jīng)過(guò)多次技術(shù)改進(jìn)，在安全、平穩(wěn)控制血糖中發(fā)揮了很大的作用。但中國(guó)2 型糖尿病患者仍存在起始基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)機(jī)較晚，起始劑量偏低且在起始治療后劑量調(diào)整不足等問(wèn)題，是導(dǎo)致胰島素治療后血糖控制不滿意的重要原因［13］。研究表明，糖尿病患者不愿使用胰島素的原因之一為害怕注射和（或）血糖監(jiān)測(cè)頻繁［14］。PURPOSE研究結(jié)果同樣提示，58%的2 型糖尿病認(rèn)為注射不方便，37%存在注射恐懼；醫(yī)生也認(rèn)為患者不接受注射治療的原因是不方便（68.5%）、注射恐懼（66.5%）［15］。且隨著糖尿病患者胰島素注射及血糖監(jiān)測(cè)次數(shù)的增加，胰島素注射及血糖監(jiān)測(cè)恐懼隨之增加［16］。而目前基礎(chǔ)胰島素均為日制劑，需要每天一次注射，注射較為頻繁，且每周需調(diào)整劑量2～3 次及多點(diǎn)血糖監(jiān)測(cè)，患者依從性差，影響生活質(zhì)量［17］。因此，需要研發(fā)注射次數(shù)少且不增加不良反應(yīng)的胰島素制劑，從而能夠降低治療負(fù)擔(dān)，提高治療依從性，促進(jìn)血糖達(dá)標(biāo)。

3 新型胰島素周制劑應(yīng)運(yùn)而生

在GLP-1RA 周制劑成功用于治療2型糖尿病患者的鼓舞下，研究人員開(kāi)始研發(fā)一周一次的胰島素制劑。目前在研但尚未上市的胰島素周制劑有Icodec胰島素（諾和諾德公司）、BIF LY3209590（禮來(lái)公司）、PE0139（美國(guó)PhaseBio 公司）、HM12460A（LAPS胰島素）與HM12470（LAPS 胰島素-115）（韓國(guó)韓美藥業(yè)）、AB101（美國(guó)Antria/Rezolute 公司）、單鏈胰島素Fc 融合變體（阿斯利康藥業(yè)）和GZR4（中國(guó)甘李藥業(yè)）［18］。目前，從發(fā)表的文獻(xiàn)來(lái)看，Icodec胰島素具有相對(duì)多的研究數(shù)據(jù)。

3.1 結(jié)構(gòu)優(yōu)化使胰島素半衰期更長(zhǎng)，滿足一周給藥需求

新型基礎(chǔ)胰島素周制劑Icodec 胰島素是一種新型基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物，延續(xù)脂肪酸?；夹g(shù)，改變氨基酸序列，通過(guò)連接子連接脂肪酸側(cè)鏈，延長(zhǎng)作用時(shí)間，每周注射一次，即可滿足一周的基礎(chǔ)胰島素需求。Icodec 胰島素在人胰島素的分子結(jié)構(gòu)中去除B30（B 鏈第30 位氨基酸蘇氨酸），還在B29K（B 鏈第29 位的賴氨酸）處通過(guò)連接子連接了C20的脂肪酸鏈,獲得了與白蛋白強(qiáng)而可逆的結(jié)合能力（約為地特胰島素的9.5 倍）。同時(shí)，進(jìn)行氨基酸替換A14E（A 鏈第14 位的酪氨酸替換為谷氨酸）、B16H（B 鏈第16 位的酪氨酸替換為組氨酸）、B25H（B 鏈第25 位的苯丙氨酸替換為組氨酸），這些替換增加分子穩(wěn)定性、降低了酶對(duì)其降解作用，也降低胰島素受體介導(dǎo)的清除作用，延長(zhǎng)其半衰期。A14E 和B25H 的氨基酸替換增加了Icodec 的可溶性，制劑濃度達(dá)到700 U/mL（為甘精胰島素100 U/mL的7 倍），依然具有良好的可溶性，使得Icodec 胰島素每周一次注射劑量的體積與基礎(chǔ)胰島素每日一次注射劑量的體積相似。通過(guò)這些精準(zhǔn)的化學(xué)修飾，Icodec 胰島素在人體內(nèi)的半衰期達(dá)到196 h、達(dá)到最大濃度中位時(shí)間為16 h［19］。皮下注射后，Icodec胰島素六聚體解離為單體，進(jìn)入到血液循環(huán)，與白蛋白強(qiáng)而可逆的結(jié)合，形成與白蛋白結(jié)合的循環(huán)庫(kù)，并從中逐漸持續(xù)地釋放。Icodec 胰島素在給藥3～4 次后達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)［20］。穩(wěn)態(tài)下Icodec 每周給藥，降糖療效日間分布接近平均［21］。

體外的藥理學(xué)研究表明，Icodec 胰島素是一種人胰島素受體（insulin receptor，IR）完全激動(dòng)劑，其表現(xiàn)出與人胰島素相同的作用模式，能夠磷酸化IR 并刺激胞內(nèi)信號(hào)通路（AKT 和ERK）［19］。功能試驗(yàn)證明，Icodec 胰島素可引起與人胰島素相同的代謝效應(yīng)，包括脂肪細(xì)胞中的葡萄糖攝取和脂肪生成，以及刺激肝細(xì)胞中的糖原合成［19］。

3.2 Icodec 胰島素的療效和安全性

Icodec 胰島素處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，尚未在國(guó)內(nèi)外上市。I 期臨床研究［19］顯示出Icodec 胰島素具有良好的耐受性，未觀察到嚴(yán)重不良事件、嚴(yán)重低血糖事件或注射部位反應(yīng)。為期26 周，評(píng)估Icodec 胰島素在未使用過(guò)胰島素的2 型糖尿病患者中的療效和安全性的核心2 期臨床試驗(yàn)（4383）［22］結(jié)果顯示，Icodec 胰島素組自基線到第26 周糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）水平變化，HbA1c 達(dá)標(biāo)患者比例，空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）水平變化，體重變化，低血糖發(fā)生率，與甘精胰島素U100 組相似，但自基線到第26 周平均9 點(diǎn)自我血糖監(jiān)測(cè)（self-monitoring of blood glucose，SMBG）變化顯著更優(yōu)，估計(jì)治療差異（estimated treatment differences，ETD）為-0.44 mmol/L，95CI［-0.78～-0.09］、葡萄糖目標(biāo)范圍（3.9～7.8 mmol/L）時(shí)間（time in range，TIR）增加78 min/d（ETD 5.4%，95CI［0.7～10.1］），胰島素劑量減少約20%（ETD 0.81 U/d，95CI［0.69～0.94］）。另外一項(xiàng)2 期臨床研究（4465）［23］，將205 例未使用過(guò)胰島素治療的2型糖尿病患者隨機(jī)分為Icodec 胰島素滴定A 組（目標(biāo)為4.4～7.2 mmol/L，調(diào)整±21 U/周），Icodec 胰島素滴定B 組（目標(biāo)為4.4～7.2 mmol/L，調(diào)整±28 U/周），Icodec 滴定C 組（目標(biāo)為3.9～6.0 mmol/L，調(diào)整±28 U/周）和甘精胰島素U100 組（目標(biāo)為4.4～7.2 mmol/L，調(diào)整±4 U/d）4 組，評(píng)價(jià)每周一次Icodec 胰島素不同滴定方案與每日一次甘精胰島素U100 治療16 周后的療效和安全性。結(jié)果顯示，各組TIR 較基線明顯改善，均＞70%，其中Icodec 滴定B 組TIR 顯著優(yōu)于甘精胰島素U100 組，TIR 增加102 min/d；各組HbA1c 較基線改善（分別為-1.0%、-1.2%、-1.4%、-1.0%），Icodec 胰島素滴定C 組HbA1c 改善顯著優(yōu)于甘精胰島素U100 組（ETD -0.36%，95CI［-0.58～-0.14］）；各組治療期間，有臨床意義（血糖＜3.0 mmol/L）和嚴(yán)重低血糖（嚴(yán)重的認(rèn)知障礙需要外部援助來(lái)恢復(fù)）事件數(shù)均較低。

另外一項(xiàng)2 期臨床研究（4466）［24］，既往使用基礎(chǔ)胰島素血糖控制不佳的2 型糖尿病患者，轉(zhuǎn)換為Icodec 胰島素或甘精胰島素U100，評(píng)估Icodec胰島素兩種不同的轉(zhuǎn)換方案（使用100%負(fù)荷劑量組與不使用負(fù)荷劑量組）與甘精胰島素U100 治療16 周后的療效和安全性。結(jié)果顯示，與甘精胰島素U100 組相比，Icodec 胰島素負(fù)荷劑量組TIR 顯著更優(yōu)（ETD 7.88%，95CI［1.83～13.93］），HbA1c 水 平自基線變化更顯著（ETD -0.23，95CI［0.49～0.02］），各組低血糖發(fā)生率都相似。

4 展望

胰島素經(jīng)過(guò)添加魚(yú)精蛋白、改變等電點(diǎn)、脂肪酸?；夹g(shù)等多次變革，每一次變革，都為我們提供了更優(yōu)化的胰島素治療方案。新型基礎(chǔ)胰島素周制劑Icodec 胰島素延續(xù)脂肪酸?；夹g(shù)，改變氨基酸序列，通過(guò)連接子連接脂肪酸側(cè)鏈，延長(zhǎng)作用時(shí)間，每周一次注射，減少了注射次數(shù)，有利于提高患者依從性、降低治療負(fù)擔(dān)、優(yōu)化血糖管理。無(wú)論是未使用胰島素治療的2 型糖尿病患者，還是已使用胰島素治療的2 型糖尿病患者，Icodec 胰島素在達(dá)到良好血糖控制的同時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，有助于優(yōu)化血糖管理。其他制藥公司的胰島素周制劑研究也在緊鑼密鼓地進(jìn)行中。當(dāng)然，包含Icodec 胰島素及其他胰島素周制劑的療效與安全性還需要在Ⅲ期臨床研究及可以預(yù)見(jiàn)的未來(lái)上市后進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證，但未來(lái)可期。