多發(fā)性骨髓瘤及其腎損傷發(fā)病機(jī)制與治療的研究進(jìn)展

楊燦華

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院, 廣西南寧市 530199

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)為漿細(xì)胞疾病，屬于惡性病變，疾病定義為：骨髓內(nèi)克隆漿細(xì)胞占比超出1/10或濃度在3g/dl以上，經(jīng)血清蛋白電泳檢查可檢測(cè)到單克隆峰，至少包含一種骨髓瘤定義事件(腎功能損害、高鈣血癥、貧血或溶骨性病變)[1]。國(guó)際骨髓瘤對(duì)疾病定義做了進(jìn)一步的修訂：超出60%的骨髓細(xì)胞為克隆漿細(xì)胞，參與未參與輕鏈比為100甚至更高，經(jīng)磁共振檢查顯示無(wú)溶骨性病變時(shí)，局灶性病變直徑不短于5mm[2]。該疾病是血液系統(tǒng)惡性腫瘤病變的重要類型，漿細(xì)胞異常增生，使得惡性細(xì)胞于骨髓處聚集，可影響正常血液細(xì)胞生長(zhǎng)與繁殖，對(duì)骨組織造成不同程度的損傷?；颊叽_診時(shí)，多伴隨骨骼、心臟、腎臟等多處并發(fā)癥，增加疾病復(fù)雜性和治療難度[3]?，F(xiàn)將多發(fā)性骨髓瘤及其腎損傷發(fā)生機(jī)制與治療進(jìn)展綜述如下。

1 腎損傷病理表現(xiàn)和發(fā)生機(jī)制

多發(fā)性骨髓瘤腎損傷即為骨髓瘤管型腎病，是骨髓細(xì)胞浸潤(rùn)后，異常免疫球蛋白大量自腎臟外排導(dǎo)致的腎臟疾病。目前多發(fā)性骨髓瘤的病因尚未明確，其可能與病毒感染、電離輻射、家族遺傳等因素有關(guān)，也受基因重組、淋巴因子調(diào)節(jié)異常影響[4]。骨髓瘤管型腎病的出現(xiàn)受多種因素影響，輕鏈蛋白腎毒性是引發(fā)疾病的最重要的因素；正常個(gè)體生成的單克隆免疫球蛋白游離輕鏈在近端小管重吸收和分解作用下，在尿液中水平極低，以多克隆輕鏈為主，而多發(fā)性骨髓瘤患者血清單克隆免疫球蛋白游離輕鏈明顯增加，可通過(guò)直接毒性、炎性作用損傷腎小管，增強(qiáng)近端小管上皮細(xì)胞內(nèi)吞受體作用，腎小球?yàn)V過(guò)輕鏈在近端小管重吸收能力的最大值，輕鏈到達(dá)遠(yuǎn)端腎小管后， 在酸性小管液中結(jié)合形成管型，使得遠(yuǎn)端小管被阻塞，引發(fā)腎損傷[5-6]。多發(fā)性骨髓瘤腎損傷發(fā)生機(jī)制[7-8]主要有以下三點(diǎn):(1)直接損傷腎小管：近端腎小管于單克隆免疫球蛋白游離輕鏈內(nèi)暴露，使得溶酶體活性增加，抑制DNA降解和有絲分裂活性，導(dǎo)致細(xì)胞核碎裂與溶解，最終引起細(xì)胞壞死。(2)炎性作用：此為多發(fā)性骨髓瘤腎損傷最重要的發(fā)生機(jī)制，單克隆免疫球蛋白游離輕鏈對(duì)盡管小管上皮細(xì)胞上的磷酸、氨基酸和葡萄糖運(yùn)輸有阻止作用，可影響細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給，對(duì)氧化還原通道有激活作用，引起炎癥因子釋放；也可與內(nèi)吞受體串聯(lián)，增加內(nèi)吞能力，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。在此作用下，近端小管上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致細(xì)胞纖維化或萎縮，損傷腎臟結(jié)構(gòu)與功能。(3)管型形成：多發(fā)性骨髓瘤患者血液內(nèi)的單克隆免疫球蛋白游離輕鏈增多，超出近端小管上皮細(xì)胞內(nèi)吞能力，到達(dá)遠(yuǎn)端小管，結(jié)合Tamm-Horsfall 蛋白，并與后者發(fā)生作用，導(dǎo)致管型，使得腎小管被阻塞，增加管腔阻力，降低血流量，使得腎臟萎縮，甚至發(fā)展為腎衰竭。

2 管型腎病病理表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)

腎功能損害既是多發(fā)性骨髓瘤患者重要表現(xiàn)，也是疾病發(fā)展過(guò)程中常見(jiàn)的并發(fā)癥，疾病發(fā)生后，患者可出現(xiàn)小管間質(zhì)病變，引起不同程度的慢性腎臟病[9]?；颊呔驮\時(shí)，多出現(xiàn)腎功能不全，發(fā)病早期可有貧血癥狀，半數(shù)以上患者有蛋白尿癥狀，24h尿蛋白定量以中、大量尿蛋白為主，出現(xiàn)腎病綜合征時(shí)，應(yīng)排除單克隆免疫球蛋白沉積病或腎淀粉樣變。急性腎損傷多發(fā)生在腎功能正?；蚵阅I功能衰竭的基礎(chǔ)上，患者有以下表現(xiàn)：(1)年齡在40歲以上，存在原因不明腎功能不全；(2)貧血嚴(yán)重性和腎損傷程度不一致；(3)腎功能不全伴高血鈣；(4)腎病早期伴貧血和腎衰竭，腎病綜合征無(wú)血尿與高血壓；(5)血沉水平快速上升，伴隨高蛋白血癥，呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)易感染；(6)24h尿蛋白與尿常規(guī)蛋白結(jié)果不一致，應(yīng)考慮多發(fā)性骨髓瘤腎損傷。21世紀(jì)初期，臨床引入溶骨性病變標(biāo)準(zhǔn)，并將腎功能損害臨界值定義為血肌酐>2mg/dl，但該范圍無(wú)法將所有腎損傷患者包括在內(nèi)。為進(jìn)一步明確腎功能損害標(biāo)準(zhǔn)，臨床將多發(fā)性骨髓瘤腎損傷定義為血肌酐>2mg/dl，或血肌酐清除率<40ml/mim或腎小球?yàn)V過(guò)率<60ml/(min·1.73m2)[10]。多發(fā)性骨髓瘤腎損傷多為腎小管間質(zhì)損傷，也有患者累及腎小球，通常無(wú)須腎活檢，但在以下三種情況下應(yīng)考慮腎活檢：(1)腎損傷多為腎小球損傷，24h尿蛋白>1g；(2)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定者出現(xiàn)急性腎損傷；(3)伴隨多種致病因素，評(píng)估疾病有無(wú)可逆性。

3 多發(fā)性骨髓瘤腎損傷治療

與腎功能正常的多發(fā)性骨髓瘤患者比較，合并腎損傷者生存期明顯縮短，且患者損傷程度越高，生存期越短。因此對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者予以準(zhǔn)確診斷、定期隨訪，可幫助患者改善預(yù)后，延長(zhǎng)生存期；此外根據(jù)患者疾病嚴(yán)重程度采取針對(duì)性治療，可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善患者生存質(zhì)量。目前，臨床已探討出多種治療的措施，如藥物治療(免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑)、血液透析、自體造血干細(xì)胞移植方案和嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。

3.1 免疫調(diào)節(jié)劑 (1)沙利度胺：沙利度胺為免疫調(diào)節(jié)藥物，其對(duì)血管生成有抑制作用，也可抑制整合素亞基合成，發(fā)揮抗腫瘤作用，同時(shí)，可在環(huán)氧化物酶2作用下降低腫瘤內(nèi)微血管密度，抑制腫瘤病變進(jìn)一步發(fā)展。對(duì)腎損傷患者進(jìn)行治療時(shí)，通過(guò)口服方式給藥，給藥劑量通常為25～50mg/次，4次/d，或遵照醫(yī)囑用藥。需要注意的是，該藥物可能會(huì)有嗜睡、疲勞、周圍神經(jīng)病變和便秘等不良反應(yīng)。(2)來(lái)那度胺：該藥物與沙利度胺類似，與后者比較療效更明顯，副作用更小，為免疫調(diào)節(jié)藥物，可聯(lián)合地塞米松對(duì)骨髓瘤患者進(jìn)行治療。該藥物具有多種作用機(jī)制，主要包括抗腫瘤、抑制血管生成和免疫調(diào)節(jié)，對(duì)骨髓基質(zhì)細(xì)胞支持有抑制作用，進(jìn)而抑制新生血管的出現(xiàn)，減少對(duì)骨髓組織的破壞，也可對(duì)機(jī)體免疫狀態(tài)予以調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。它能夠與泛素E3連接酶互相作用，并以該酶為靶向點(diǎn)降解轉(zhuǎn)錄因子水平，通過(guò)定位酶的活性來(lái)發(fā)揮作用，對(duì)疾病進(jìn)行治療。對(duì)伴隨腎損傷的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行治療時(shí)，最大耐受量被確定為25mg/d，連續(xù)用藥21d后停用7d,以28d為1個(gè)治療周期，用藥后可能會(huì)出現(xiàn)血小板減少、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，患者應(yīng)減少藥物劑量或是停止用藥，遵照醫(yī)囑使用血液制品或生長(zhǎng)因子，用藥期間加強(qiáng)隨訪，由血液科醫(yī)生指導(dǎo)，用藥前3個(gè)月重視血常規(guī)、腎功能檢查，存在不適時(shí)及時(shí)就診。(3)泊馬度胺：同為免疫調(diào)節(jié)劑，其作用包括免疫調(diào)節(jié)、抑制基質(zhì)支持和抗骨髓瘤，主要被用于經(jīng)過(guò)兩種藥物(來(lái)那度胺或一種蛋白酶體抑制劑)治療無(wú)效或最后1次治療60d內(nèi)病情仍進(jìn)展的患者。對(duì)多發(fā)性骨髓瘤伴腎損傷患者進(jìn)行治療時(shí)，藥物劑量為4mg/d，連續(xù)用藥3周后，停用1周；需警惕該藥物可導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。

3.2 蛋白酶體抑制劑 (1)硼替佐米為第一代蛋白酶體抑制劑，其作用機(jī)制體現(xiàn)為能夠緩解機(jī)體炎癥狀態(tài)，延長(zhǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)周期，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)，阻礙血管形成，能夠在此基礎(chǔ)上降低單克隆輕鏈水平，可對(duì)機(jī)體受損腎功能起到改善作用；同時(shí)，該藥對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和基因表達(dá)有調(diào)節(jié)作用，可對(duì)腎臟近端小管起到保護(hù)作用，使其免受核因子κB的抗凋亡作用。用法：每次1.3mg/m2,d1、d4、d8、d11給藥，21～28d為1個(gè)療程。需注意觀察該藥可能引起周圍神經(jīng)病變、帶狀皰疹和血細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。(2)卡非佐米為第二代蛋白酶體抑制劑，可用來(lái)治療既往至少用過(guò)2種藥物(硼替佐米和1種免疫調(diào)節(jié)劑)的多發(fā)性骨髓瘤患者，該藥物為靶向抑制劑，特異性強(qiáng)，不可逆，對(duì)20S蛋白酶體的糜蛋白酶有抑制作用，與硼替佐米比較，效力和耐藥性更好[11]。該藥治療，28d為1個(gè)療程，每個(gè)療程的d1、d2、d8、d9、d15和d16靜脈注射，劑量為20mg/m2。需密切關(guān)注有無(wú)心臟毒性、急性腎損害和肺動(dòng)脈高壓等并發(fā)癥。

3.3 血液凈化 血液凈化包括血液透析和血液濾過(guò)等，是將患者血液引出體外，并通過(guò)凈化裝置將致病物質(zhì)去除，以凈化血液，預(yù)防并治療疾病。(1)高截留量血液透析：血液透析是腎臟替代療法之一，引流體內(nèi)血液至體外，在透析器作用下，通過(guò)彌散、吸附和對(duì)流等原理交換血液和電解質(zhì)溶液，目的在于清除代謝廢物和多余水分，使得體內(nèi)水電解質(zhì)和酸堿度處于相對(duì)平衡的狀態(tài)，然而常規(guī)血液透析方案的應(yīng)用，對(duì)血清游離輕鏈的清除作用并不理想，因此對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行治療時(shí)，多使用高截留量血液透析方案。不同于常規(guī)血液透析，該模式使用的透析膜膜孔直徑為8～10mm，可提高對(duì)大中分子清除能力，是血液凈化領(lǐng)域的一項(xiàng)重大進(jìn)展[12]。多發(fā)性骨髓瘤患者可分泌游離輕鏈，為單克隆免疫球蛋白，于體內(nèi)大量集聚，可引發(fā)骨髓瘤腎病，二者無(wú)法為普通血液透析膜清除，因此，對(duì)骨髓瘤腎病患者腎功能進(jìn)行改善時(shí)，應(yīng)以清除游離輕鏈為重點(diǎn)，其分子量決定所用透析膜分子截留量應(yīng)在45 000以上。但由于透析膜孔徑較大，在具體應(yīng)用時(shí)，仍存在對(duì)低分子清除能力差、白蛋白丟失、致病因子(內(nèi)毒素、細(xì)菌)滲入， 多發(fā)性骨髓瘤合并腎損傷者免疫狀態(tài)較差，可增加感染風(fēng)險(xiǎn)，為解決上述問(wèn)題，應(yīng)用該透析模式時(shí)，應(yīng)與低通量血液透析器串聯(lián)，及時(shí)補(bǔ)充白蛋白，使用超純透析液(內(nèi)毒素<0.03IU/ml，細(xì)菌<0.1CFU/ml)。(2)超濾再生血液透析濾過(guò)：該方案以對(duì)流、擴(kuò)散和吸附分離為原理，在降低血清游離輕鏈水平的同時(shí)，無(wú)須額外補(bǔ)充白蛋白，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤合并腎損傷患者游離輕鏈清除作用明顯，可幫助患者逐漸恢復(fù)腎功能，但樣本數(shù)量較少，未能形成明確定論，需通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。(3)血液濾過(guò)液吸附后再回輸：血液濾過(guò)液吸附后再回輸為新型血液凈化技術(shù)，可獨(dú)立發(fā)揮擴(kuò)散、對(duì)流和吸附作用，將高低通量濾器串聯(lián)起來(lái)，將吸附器并聯(lián)于高通量濾器旁，組裝成閉合式體外循環(huán)系統(tǒng)，對(duì)超濾液進(jìn)行凈化。該技術(shù)在清除游離輕鏈的同時(shí)，對(duì)患者體內(nèi)白蛋白、水溶性維生素和氨基酸水平基本上無(wú)影響[13]。

3.4 自體造血干細(xì)胞移植(auto-HSCT) auto-HSCT為疾病治療手段，屬于造血干細(xì)胞移植，它取自患者自身造血干細(xì)胞，自骨髓分離造血干細(xì)胞，經(jīng)液態(tài)冷凍，通過(guò)化療預(yù)處理后快速?gòu)?fù)蘇，并輸注給患者，即為自體造血干細(xì)胞移植。自體干細(xì)胞可在局部損傷的微環(huán)境下分泌抗凋亡因子、抗炎因子，對(duì)細(xì)胞凋亡有抑制作用，可改善局部微環(huán)境，促進(jìn)受損腎組織修復(fù)與再生，骨髓、臍帶和脂肪等組織中均可提供干細(xì)胞[14]。將造血干細(xì)胞回輸至患者骨髓后可幫助患者恢復(fù)造血功能和外周血象，可延長(zhǎng)患者生存期[15]。auto-HSCT是年齡≤65歲新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者的首選治療方式[16]。腎功能損害是多發(fā)性骨髓瘤患者常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，誘導(dǎo)治療后部分患者腎功能可完全恢復(fù)正?；蛎黠@改善，不影響移植。即使不能完全恢復(fù)甚至仍需血液透析，也并非接受auto-HSCT的禁忌證。

3.5 嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(CAR-T) CAR-T治療是治療腫瘤病變的靶向療法，可快速、精準(zhǔn)治療疾病，是免疫療法的一種。T細(xì)胞是人體重要的免疫細(xì)胞，可抵御與消滅感染、腫瘤和外來(lái)異物等，技術(shù)人員通過(guò)技術(shù)將其改造為嵌合抗原受體T細(xì)胞，通過(guò)安裝的定位導(dǎo)航裝置腫瘤嵌合抗原受體(CAR)，準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤細(xì)胞，經(jīng)免疫作用釋放效應(yīng)因子，殺滅腫瘤細(xì)胞，繼而治療惡性腫瘤病變，可在多發(fā)性骨髓瘤的治療中取得理想效果，可為疾病的治療提供新選擇[17-18]。目前該方案尚處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，能否推廣應(yīng)用，需要進(jìn)行更為廣泛的研究。

4 小結(jié)與展望

腎損傷在多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生過(guò)程中普遍存在，應(yīng)在準(zhǔn)確分析患者發(fā)病原因的基礎(chǔ)上，針對(duì)性采用免疫抑制劑、蛋白酶體抑制劑、血液凈化和auto-HSCT方案，以控制病情發(fā)展，改善腎功能；同時(shí)要尋求更為科學(xué)規(guī)范的治療手段，如CAR-T等，以延長(zhǎng)生存期，提高生存質(zhì)量。