甲狀腺功能異常與膽石病相關(guān)發(fā)病機(jī)制

李甜甜，陳莉莉，沙永紅

1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南吉首 416000；2.吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院湘西州人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南吉首 416000

膽石病是發(fā)達(dá)國(guó)家最常見(jiàn)的胃腸道疾病，約10%～15%的人口患有膽結(jié)石[1]。隨著我國(guó)人民生活水平不斷提高及飲食生活習(xí)慣的改變，膽石病發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢(shì)。膽石病可能導(dǎo)致急性感染、膽管梗阻、膽囊壞疽穿孔、膽囊癌、膽管癌等并發(fā)癥，無(wú)疑增加了患者的住院率和患者家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前已有一些研究表明甲狀腺功能異常與膽石病存在關(guān)聯(lián)。該文主要對(duì)甲狀腺功能異常與膽石病可能相關(guān)的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 概述

膽石病包括發(fā)生在膽囊和膽管的結(jié)石，是常見(jiàn)病和多發(fā)病,根據(jù)結(jié)石成分分為CGD、膽色素類結(jié)石和其他結(jié)石[1]。2010年首次提出CGD的發(fā)病機(jī)制:遺傳因素和LITH基因、膽汁膽固醇過(guò)飽和、膽囊運(yùn)動(dòng)障礙和腸道因素[2]。其中，膽汁膽固醇過(guò)飽和是膽石病最關(guān)鍵的決定因素[3]，遺傳因素在很大程度上參與了膽結(jié)石的形成過(guò)程。甲狀腺疾病為內(nèi)分泌系統(tǒng)常見(jiàn)疾病。人體絕大部分器官都分布有甲狀腺素受體（thyroxine receptor，TR），甲狀腺功能異常會(huì)造成多器官系統(tǒng)功能障礙。膽石病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，已有一些研究表明甲狀腺功能異常與膽石病存在關(guān)聯(lián)，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始關(guān)注甲狀腺功能異常與膽石病的相關(guān)性。

2 甲狀腺功能異常與膽石病相關(guān)的發(fā)病機(jī)制

2.1 甲狀腺功能異常與遺傳因素

遺傳因素約占膽石病總風(fēng)險(xiǎn)的25%[4]，膽石病家族史和特定民族的膽石病患病率較高。在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)LITH基因參與膽固醇和膽汁酸的合成、運(yùn)輸和代謝[5]。CGD由多個(gè)LITH基因決定[6]，復(fù)雜的遺傳基礎(chǔ)決定了環(huán)境因素對(duì)膽結(jié)石發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）影響部分結(jié)石基因的表達(dá)，但大多數(shù)結(jié)石基因與甲狀腺功能的相關(guān)性仍不明確。

2.1.1 甲狀腺與結(jié)石基因3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶為膽固醇合成的限速酶，TH會(huì)增加HMG-CoA還原酶的活性，使膽固醇合成增加。肝細(xì)胞以膽固醇為原料合成初級(jí)膽汁酸，這是膽固醇在體內(nèi)的主要代謝去路，膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)是膽汁酸合成的關(guān)鍵酶。CYP7A1基因變異導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterin，LDL-C）水平升高增加膽石病風(fēng)險(xiǎn)[7]。TH增加CYP7A1活性，促進(jìn)膽固醇分解為膽汁酸。肝臟低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）具有介導(dǎo)LDL-C的內(nèi)吞作用，從循環(huán)中清除LDL-C，降低血清LDL-C水平。由肝臟分泌的前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素（proprotein convertase subtilisin kexin 9，PCSK9）能夠與LDLR結(jié)合，阻止LDLR與LDL-C結(jié)合，促進(jìn)LDLR降解為溶酶體，從而使LDL-C濃度升高[8]。TH通過(guò)抑制PCSK9增強(qiáng)LDLR基因的表達(dá)來(lái)降低LDL-C水平[9]。

2.1.2 甲狀腺與三磷酸腺苷結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)體膽汁的主要脂類是膽固醇、磷脂和膽鹽，三者的分泌和相對(duì)濃度是由肝細(xì)胞小管膜上ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族成員決定的，其中ABCG5/G8負(fù)責(zé)膽固醇分泌，ABCB4是磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)體，ABCB11是膽鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP）[6]。ABCG5和ABCG8基因編碼ABCG5和ABCG8蛋白形成異源二聚體ABCG5/G8[10]，調(diào)節(jié)肝臟膽固醇的分泌。TH刺激ABCG5和ABCG8表達(dá)，增加膽汁膽固醇分泌[11]。ABCB4基因編碼MDR3蛋白[12],該基因突變導(dǎo)致MDR3功能障礙，使膽道磷脂酰膽堿濃度降低，膽固醇易于在膽道內(nèi)沉積形成肝內(nèi)膽管結(jié)石[13]。TH在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)ABCB4，促進(jìn)膽汁中磷脂酰膽堿的分泌[14]。20世紀(jì)90年代末，在肝臟分泌膽鹽過(guò)程中起關(guān)鍵作用的ABCB11[15]被發(fā)現(xiàn)。該基因突變導(dǎo)致BSEP表達(dá)及功能障礙，與膽汁淤積、藥物性肝損傷、膽結(jié)石等疾病相關(guān)[16]。TH是否影響ABCB11的表達(dá)尚未明確。

2.1.3 甲狀腺與核受體基因ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族受核受體肝臟X受體LXRs、膽汁酸核受體FXR和視黃醇X受體RXR基因調(diào)控。LXRs與RXR形成異二聚體，誘導(dǎo)ABCG5和ABCG8基因的表達(dá)[17]，在維持膽固醇穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。FXR與RXR形成專性異二聚體，F(xiàn)XR是維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)最重要的核受體[18]。TH是膽固醇代謝的重要調(diào)節(jié)因子，通過(guò)上調(diào)LXRs、RXR增加ABCG5和ABCG8基因的表達(dá)[11]，下調(diào)FXR的表達(dá)而促進(jìn)膽囊結(jié)石形成[19]。

2.2 甲狀腺功能異常與膽汁膽固醇過(guò)飽和

膽汁主要由肝細(xì)胞分泌，由膽固醇、膽汁酸與膽鹽、磷脂(包括磷脂酰膽堿)、膽紅素和水等混合物組成[1]，這些成分之間的平衡確保了膽汁和肝膽功能的穩(wěn)定。如果膽固醇濃度增加或膽鹽和/或磷脂酰膽堿濃度下降，就會(huì)發(fā)生膽固醇過(guò)飽和，從而出現(xiàn)膽固醇結(jié)晶和結(jié)石沉淀[20]。盡管CGD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，膽汁膽固醇過(guò)飽和仍然是最關(guān)鍵的決定因素[3]。

TH對(duì)肝臟膽固醇和脂肪酸的合成和代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用[21]，包括增加肝臟脂肪酶活性、誘導(dǎo)肝臟LDLR受體表達(dá)、促進(jìn)膽固醇分解為膽汁酸以及膽固醇排泄。TH能誘導(dǎo)HMG-CoA還原酶的合成，使膽固醇合成增加[22]。TH直接上調(diào)固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白-2(SREBP-2)的表達(dá)，進(jìn)而增加LDLR的表達(dá)，促進(jìn)膽固醇代謝為膽汁酸，導(dǎo)致血漿膽固醇水平降低[23]。TH促進(jìn)膽固醇逆向運(yùn)輸途徑[24]，使高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterin，HDLC）水平下降。Nakano S等[25]認(rèn)為T(mén)3能增加膽固醇的排泄和轉(zhuǎn)運(yùn)，而且此作用強(qiáng)于促膽固醇合成，故TH總的作用是導(dǎo)致總膽固醇、LDL-C和HDL-C水平降低。在小鼠試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)TH通過(guò)上調(diào)LXRα和RXR使ABCG5/8表達(dá)增加，刺激膽汁中膽固醇分泌增多[19]；通過(guò)下調(diào)FXR使ABCB11、ABCB4表達(dá)下降，抑制膽鹽和磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致膽汁膽固醇過(guò)飽和，刺激甲亢患者膽結(jié)石形成。

1930年首次發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退與高膽固醇血癥相關(guān)，甲狀腺功能減退時(shí)TH水平下降，膽汁酸流量減少，膽固醇分泌到膽汁中的速率顯著降低，盡管膽固醇合成減少，但肝內(nèi)膽固醇增加，肝臟從循環(huán)中攝取膽固醇減少，使血清膽固醇水平升高。同時(shí)，甲狀腺功能減退時(shí)，LDLR下調(diào)[26]，血清總膽固醇和LDL-C濃度升高，導(dǎo)致膽汁膽固醇過(guò)飽和。甲狀腺功能減退增加膽石病風(fēng)險(xiǎn)[27]。

2.3 甲狀腺功能異常與膽囊運(yùn)動(dòng)障礙

與膽囊運(yùn)動(dòng)最明顯相關(guān)的激素是膽囊收縮素（cholecystokinin,CCK），是由小腸I細(xì)胞合成和分泌一種神經(jīng)內(nèi)分泌肽，通過(guò)激活CCK-1受體（cholecystokinin-1 receptor，CCK-1R）使膽囊平滑肌收縮和Oddi括約肌松弛[28]。在CCK作用下，膽囊結(jié)石患者餐后膽囊容積增加，膽囊排空受損，造成這種現(xiàn)象的原因可能是由于膽囊壁從過(guò)飽和膽汁中吸收膽固醇[29]，膽囊平滑肌細(xì)胞中過(guò)量的膽固醇使肌膜變硬，CCK與CCK-1R結(jié)合時(shí)通常伴隨G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)解耦，從而使膽囊收縮功能癱瘓[5]。Oddi括約肌表達(dá)TR，血清總甲狀腺素(total thyroxine,TT4)對(duì)Od di括約肌有直接松弛作用。甲狀腺功能減退時(shí)由于TT4對(duì)Oddi括約肌的松弛作用缺乏或減弱,導(dǎo)致膽道排空延遲，容易形成膽結(jié)石[11]。甲減患者的肝臟膽汁分泌有減少趨勢(shì)，膽汁從肝門(mén)膽管到十二指腸運(yùn)輸時(shí)間增加，可能和膽汁成分改變、膽囊功能和Oddi括約肌功能有關(guān)[30]。甲亢導(dǎo)致體質(zhì)量快速減輕，CCK的反應(yīng)降低，從肝臟到膽囊的膽汁酸分泌增加，從膽囊到十二指腸的膽汁酸排泄不良，可能會(huì)影響膽固醇過(guò)飽和膽汁的結(jié)晶，并在膽囊中形成碎屑。Nakazawa N等[31]發(fā)現(xiàn)TH并非通過(guò)調(diào)節(jié)腸道激素（包括CCK）影響胃腸道運(yùn)動(dòng)。

2.4 甲狀腺功能異常與腸道因素

人體腸道微生物群由大量復(fù)雜的定植細(xì)菌與少量病毒和真菌一起構(gòu)成，腸道細(xì)菌與宿主之間的共生關(guān)系維持著腸道微生態(tài)的平衡。這種平衡被破壞可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸炎、結(jié)腸癌、膽結(jié)石等慢性疾病[32]。腸道菌群失調(diào)通過(guò)增加膽固醇分泌[33]、改變膽囊運(yùn)動(dòng)、導(dǎo)致局部炎癥、增加黏蛋白基因表達(dá)和黏蛋白凝膠積聚[34]導(dǎo)致CGD的發(fā)生。腸道菌群影響TH的合成、代謝及儲(chǔ)存，對(duì)維持甲狀腺功能的平衡具有重要意義[35]。腸道微生物群與自身免疫性甲狀腺疾?。ㄗ畛Ｒ?jiàn)為橋本甲狀腺炎和Graves?。┫嚓P(guān)[36]。Ishaq H M等[37]研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，腸道菌群豐富度多樣性低于健康對(duì)照組。甲減患者可能發(fā)生小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)[38]。甲狀腺功能異常及腸道菌群失調(diào)均可導(dǎo)致膽石病，腸道細(xì)菌有潛力控制甲狀腺相關(guān)激素穩(wěn)態(tài)，而甲狀腺有能力調(diào)節(jié)腸道菌群的分布，二者互相影響和聯(lián)系，但腸道微生物是否通過(guò)影響甲狀腺功能進(jìn)而導(dǎo)致膽石病尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 結(jié)論

綜上所述，甲狀腺疾病與膽石病之間存在關(guān)聯(lián)。TH可能通過(guò)脂代謝、結(jié)石基因、膽囊運(yùn)動(dòng)、腸道微生物等影響膽石病的發(fā)生。但尚有一些問(wèn)題需要進(jìn)一步研究：膽石病是多因素多基因疾病，目前甲狀腺功能異常與多種結(jié)石基因的相關(guān)性仍不明確，同時(shí)與CCK的關(guān)系尚不清楚，需進(jìn)一步研究。腸道因素包括膽固醇吸收增加、腸道運(yùn)動(dòng)緩慢和生態(tài)失調(diào)，導(dǎo)致膽石病機(jī)制復(fù)雜；腸道因素與甲狀腺功能相關(guān)性仍未明確，需要進(jìn)行系統(tǒng)研究，以提供膽結(jié)石發(fā)病機(jī)制的新見(jiàn)解。