甲狀腺乳頭狀癌患者BRAF V600E突變與術(shù)后TSH抑制治療達(dá)標(biāo)所需L-T4劑量的關(guān)系

張潔，任紅臻，郭艷英

1新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科新疆糖尿病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，烏魯木齊 830000；2新疆醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

在過去十幾年里，甲狀腺腫瘤發(fā)病率大幅度上升［1］。接受甲狀腺腺葉或全葉切除術(shù)的患者，術(shù)后需接受不同劑量的L-T4治療以恢復(fù)正常的TSH水平并預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。然而，L-T4治療窗窄，且L-T4劑量受殘存甲狀腺功能、體質(zhì)量、TSH目標(biāo)值、胃腸道疾病、食物與藥物等多因素的影響；另外，L-T4起始劑量需結(jié)合患者年齡和合并疾病情況進(jìn)行調(diào)整，年輕患者可給予足量，老年或合并心血管疾病等患者給予L-T4時(shí)要慎重選擇劑量。在臨床實(shí)踐中，TSH抑制不足或過度抑制現(xiàn)象經(jīng)常發(fā)生［2］，抑制過度會(huì)導(dǎo)致心血管及骨骼系統(tǒng)等多種不良反應(yīng)。所以，合適的L-T4治療劑量在甲狀腺腫瘤術(shù)后管理中起重要作用［3］。目前臨床上根據(jù)2015年美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南中甲狀腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層制訂術(shù)后TSH初始控制目標(biāo)，結(jié)合患者個(gè)體情況調(diào)整L-T4劑量［4］。BRAF V600E突變是甲狀腺腫瘤患者最常見的基因突變［5］。多項(xiàng)研究表明，BRAF V600E突變與甲狀腺乳頭狀癌的侵襲性密切相關(guān)，并且是甲狀腺乳頭狀癌復(fù)發(fā)和不良預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)［6-8］。對(duì)于BRAF V600E突變狀態(tài)是否影響甲狀腺乳頭狀癌患者術(shù)后TSH抑制治療達(dá)標(biāo)所需L-T4的劑量，目前尚不明確。為此，本研究分析了甲狀腺乳頭狀癌患者BRAF V600E突變與術(shù)后TSH抑制治療達(dá)標(biāo)所需L-T4劑量的關(guān)系，為L-T4個(gè)體化治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2018年1月—2019年8月收治的甲狀腺乳頭狀癌患者291例進(jìn)入研究。患者男75例、女216例；年齡22～82（46.26±9.49）歲；接受甲狀腺全切或腺葉切除術(shù)；術(shù)后遵醫(yī)囑，清晨空腹頓服L-T4；根據(jù)ATA指南，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層為低危76例、中危215例；術(shù)后隨訪6～36個(gè)月，隨訪期間無腫瘤復(fù)發(fā)病例。排除既往有甲狀腺疾病史、有甲狀腺癌家族史、有服用甲狀腺相關(guān)藥物史者，資料不全的患者。

1.2 BRAF V600E基因突變檢測及分組情況采用實(shí)時(shí)熒光PCR法檢測BRAF基因突變情況。根據(jù)是否合并BRAF V600E突變，將291例患者分為突變組240例、對(duì)照組51例。兩組患者一般資料比較見表1。＜55歲患者中，合并突變者比例低于無突變者；≥55歲患者中，合并突變者比例高于無突變者（P均＜0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較（例）

1.3 術(shù)后治療情況及L-T4劑量統(tǒng)計(jì)術(shù)后根據(jù)患者手術(shù)方式及病情嚴(yán)重程度給予L-T4治療，定期監(jiān)測甲狀腺功能，根據(jù)病情變化調(diào)整治療劑量。依據(jù)ATA指南，對(duì)于復(fù)發(fā)低危患者，不論是否已行131I治療，TSH控制在0.5～2.0 mU/L；對(duì)于腺葉切除患者，TSH控制在0.5～2.0 mU/L；對(duì)于復(fù)發(fā)中?；颊?，TSH控制在0.1～0.5 mU/L。復(fù)發(fā)低?；颊逿SH＜2 mU/L即為達(dá)標(biāo)，復(fù)發(fā)中?；颊逿SH＜0.5 mU/L即為達(dá)標(biāo)。記錄L-T4治療劑量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)。L-T4劑量的影響因素采用多元線性逐步回歸分析法進(jìn)行分析，若納入影響因素中含有二分類變量，則在賦值后直接納入模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同BRAF V600E突變情況患者TSH抑制治療達(dá)標(biāo)時(shí)L-T4劑量比較突變組、對(duì)照組TSH抑制治療達(dá)標(biāo)時(shí)L-T4劑量分別為1.44±0.38、1.36±0.42μg/（kg·d），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。復(fù)發(fā)低?；颊咧?，合并突變者、無突變者治療達(dá)標(biāo)時(shí)L-T4劑量分別為（1.32±0.45）、（1.02±0.30）μg/（kg·d）；復(fù)發(fā)中?；颊咧?，合并突變者、無突變者治療達(dá)標(biāo)時(shí)L-T4劑量分別為（1.56±0.30）、（1.41±0.45）μg/（kg·d）。復(fù)發(fā)中?；颊咧?，合并突變者TSH抑制治療達(dá)標(biāo)時(shí)L-T4劑量高于無突變者（P＜0.05）。

2.2 BRAF V600E突變與術(shù)后TSH抑制治療達(dá)標(biāo)所需L-T4劑量的關(guān)系291例患者中，復(fù)發(fā)低危者有61例治療達(dá)標(biāo)，復(fù)發(fā)中危者有98例治療達(dá)標(biāo)。以L-T4劑量為因變量，BRAF V600E突變情況、性別、年齡、術(shù)前TSH水平、橋本甲狀腺炎、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層為自變量，進(jìn)行多元線性逐步回歸分析。自變量中二分類變量賦值：無BRAF V600E突變=0，BRAF V600E突變=1；性別女=0，男=1；橋本甲狀腺炎否=0，是=1；復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層中危=0，低危=1。P≤0.05為納入方程標(biāo)準(zhǔn)，P≥0.10為排除方程標(biāo)準(zhǔn)。最終BRAF V600E突變、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)入方程?；貧w分析結(jié)果顯示，BRAF V600E突變、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層是TSH抑制治療達(dá)標(biāo)時(shí)L-T4劑量的影響因素。BRAF V600E突變的影響程度高于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層。見表2。

表2 TSH抑制治療達(dá)標(biāo)時(shí)L-T4劑量的影響因素

3 討論

行甲狀腺乳頭狀癌全葉切除或腺葉切除術(shù)的患者術(shù)后需接受TSH抑制治療。TSH抑制過度即L-T4治療劑量過量，將會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、冠心病和缺血性卒中等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高［10-11］。然而，L-T4治療劑量不足將會(huì)增加甲狀腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并且降低患者生存率［12］。另外，L-T4劑量易受殘存甲狀腺功能、體質(zhì)量等多種因素的影響。BRAF V600E突變是甲狀腺乳頭狀癌患者最常見的突變［13］，本研究結(jié)果與之一致。多項(xiàng)研究報(bào)道，BRAF V600E突變與甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理參數(shù)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［14］。為平衡腫瘤抑制過度的不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，L-T4治療劑量是否要考慮到BRAF V600E突變狀態(tài)，這是本研究的主要目的。

TSH抑制治療是甲狀腺腫瘤術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的治療流程，甲狀腺腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與TSH抑制水平密切相 關(guān)［15］。2015年ATA指南評(píng)估復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分級(jí)和TSH抑制治療的不良反應(yīng)，制定了TSH的抑制目標(biāo)：建議復(fù)發(fā)低?；颊逿SH控制在0.5～2 mU/L，復(fù)發(fā)中?；颊逿SH控制在0.1～0.5 mU/L，復(fù)發(fā)高危患者TSH應(yīng)＜0.1 mU/L［16］。然而由于L-T4劑量治療窗窄，且易受多種因素的影響，所以精確的給藥劑量至關(guān)重要，要達(dá)到治療目標(biāo)需全方面、多角度衡量。本研究結(jié)果顯示，患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層、BRAF V600E突變狀態(tài)與L-T4劑量密切相關(guān)，且BRAF V600E突變的影響程度高于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，剩余的影響因素可能還有胃腸道疾病、食物與藥物、L-T4制劑質(zhì)量等［2，17-18］。然而是否還存在其他相關(guān)因素，還有待多中心、大樣本量的研究證實(shí)。

隨著患者年齡增長，所需要的L-T4劑量減少。中國甲狀腺疾病診治指南提出，老年患者達(dá)到TSH抑制目標(biāo)水平的L-T4劑量較年輕患者低20%～30%。這是因?yàn)槔夏昊颊呖诜章蚀笥谧陨砑谞钕偌に赝庵芙到馑俣?，同時(shí)考慮到TSH抑制過度的不良反應(yīng)，對(duì)于老年患者，L-T4治療劑量要酌情降低［4］。本研究中，多重線性回歸分析結(jié)果顯示，年齡并非TSH抑制治療達(dá)標(biāo)時(shí)L-T4劑量的影響因素，考慮與本研究納入人群平均年齡為（46.26±9.49）歲、年齡差別不大有關(guān)。但根據(jù)第8版AJCC癌癥分期手冊年齡風(fēng)險(xiǎn)分層，本研究中年齡≥55歲的患者合并BRAF V600E突變比例更高。在本研究多元逐步線性回歸分析中發(fā)現(xiàn)，BRAF V600E突變是TSH治療達(dá)標(biāo)所需L-T4劑量的影響因素之一，所以對(duì)于合并BRAF V600E突變的老年患者，既要考慮年齡這一影響因素，還要兼顧BRAF V600E突變情況，綜合考慮各方面因素，制定個(gè)體化治療方案。

對(duì)于BRAF V600E突變與L-T4治療劑量的相關(guān)性分析，既往少有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究選取甲狀腺腺葉或全葉切除手術(shù)后行L-T4治療的患者，分別比較復(fù)發(fā)低危、中?；颊逿SH抑制治療達(dá)標(biāo)時(shí)BRAF V600E突變組與對(duì)照組的L-T4治療劑量，結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)中?；颊咧?，BRAF V600E突變者比無突變者所需L-T4劑量增高。有研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺乳頭狀癌患者中，合并BRAF V600E突變者促甲狀腺激素受體（TSHR）表達(dá)水平明顯低于無突變者［19］。TSHR可識(shí)別垂體分泌的TSH，并與之特異性結(jié)合。BRAF V600E突變可導(dǎo)致TSH受體基因甲基化，使基因表達(dá)沉默，引起甲狀腺素生成不足，從而導(dǎo)致TSH水平升高［20］。TSH是甲狀腺生長因子，其具有促進(jìn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增殖的能力，當(dāng)TSH與甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞上的受體結(jié)合時(shí)，可刺激分化型甲狀腺癌患者腫瘤細(xì)胞惡性生長［21］。有研究顯示，術(shù)前TSH≥2.0 mU/L是TSH抑制不足的危險(xiǎn)因素［9］。最近國外一項(xiàng)研究也認(rèn)為，術(shù)前TSH水平較高者術(shù)后需要補(bǔ)充甲狀腺激素的可能性顯著增加［22］。甲狀腺癌術(shù)后患者TSH抑制不足，所需要的L-T4劑量就會(huì)更多，這在一定程度上解釋了本研究的結(jié)果。另外，還有研究顯示，BRAF V600E突變組患者血清TSH水平顯著高于對(duì)照組［23］。

綜上所述，對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為中危的甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后患者，合并BRAF V600E突變者較無BRAF V600E突變者在TSH抑制治療達(dá)標(biāo)時(shí)需要更高劑量的L-T4。影響L-T4治療劑量的因素是多方面的，因此，對(duì)于甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后TSH抑制治療，需要綜合衡量，制訂更為完善的L-T4個(gè)體化治療方案。然而，本研究樣本量較少，未納入復(fù)發(fā)高危的甲狀腺癌患者，以上結(jié)論仍需要大樣本量、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。